CN103845756A - 一种生物活性纳米粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物活性纳米粒子及其制备方法。所述生物活性纳米粒子为经钙离子表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子。本发明的生物活性纳米粒子粒径可控并具有良好的胶体稳定性；在模拟体液（SBF）中培养3天后就可以即可观察到羟基磷灰石的生成；并且所述生物活性纳米颗粒具有良好的生物相容性，并对细胞的增殖具有较好的促进作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物活性纳米粒子，特别涉及包括由胶体二氧化硅纳米粒子表面改性的一种生物活性纳米粒子及其制备方法。
背景技术
硅基生物活性玻璃陶瓷由于具有良好的生物活性而在骨组织移植和修复材料中具有很高的应用价值，如其在生物体内能够诱导新生骨的生长。在实际应用中，作为硅基生物活性玻璃陶瓷的一种存在形式，硅基生物活性粒子，因其尺寸小，可以更容易地填充进入骨受损部位而备受外科手术大夫的青睐。另外，硅基生物活性粒子还可以作为一种填充材料加入聚合物基体中，从而增强其力学性能和生物活性。近几年研究发现，纳米尺寸的生物活性粒子在聚合物力学性能以及生物活性增强方面都较传统的微米或更大尺寸的生物活性粒子具有更为显著的效果。而且，生物活性纳米粒子和动物体中的无机组分——羟基磷灰石（直径小于100纳米）尺寸更为接近。
溶胶-凝胶法是目前制备硅基生物活性纳米粒子最为普遍的一种方法，但是如何使钙较为容易地进入到体系中是这种方法目前还难以跨越的一个壁垒。硝酸钙是制备生物活性玻璃陶瓷最常用的钙的前驱体，但是由于硝酸根离子的毒性，必须将材料在500度或者更高的高温下烧结。虽然目前甲氧乙醇钙可以代替硝酸钙作为钙的前驱体使用，但是由于体系中存在水解后的有机成分仍然需要200度以上的高温处理，而高温会使得纳米粒子的分散性变差，从而影响其生物和力学性能的表达。另外，通过此种溶胶-凝胶法制备生物活性纳米粒子时，由于钙的加入往往会影响所得粒子的形貌和粒径分布，较难获得单分散的形貌可控的纳米粒子。
前人研究中发现，无论是在生物体内还是在模拟体液中，生物活性玻璃陶瓷能够形成羟基磷灰石最重要的步骤是硅羟基（Si-OH）的形成和钙离子（Ca2+）的释放。生物活性玻璃陶瓷释放Ca2+使得体系中Ca2+处于过饱和状态，过饱和的Ca2+会在Si-OH处成核，促进羟基磷灰石的生成，从而表现出良好的生物活性。通过溶胶-凝胶法可以制备表面带有大量Si-OH的胶体二氧化硅纳米粒子，但是由于缺少钙元素，胶体二氧化硅纳米粒子并无生物活性。所以，本发明通过将钙引入到这种胶体二氧化硅纳米粒子中，从而寻找到一种可以在常温下制备硅基生物活性纳米粒子的方法。
发明内容
本发明提供了一种生物活性纳米粒子以及制备方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种生物活性纳米粒子，其特征在于，所述生物活性纳米粒子为经钙离子（例如含钙离子的化合物）表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子。
在一个实施方案中，所述生物活性纳米粒子为经含钙离子的化合物表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子。
优选地，所述含钙离子的化合物可以为碱类、盐类化合物或配合物。例如，所述含钙离子的化合物中的阴离子可以为OH-、Cl-、Br-、I-、CO3 2-、HCO3 -、SO4 2-、HSO4 -、SO3 2-、HSO3 -、NO3 -、CH3COO-、CH3O-、C2H5O-等或其混合物。
在一个实施方案中，所述生物活性纳米粒子的大小可以通过改变原料胶体二氧化硅纳米粒子的大小进行调节。
所述生物活性纳米粒子可以为任何形状的，例如无规粒子或球形粒子。
对于本发明的生物活性纳米粒子的粒径没有特别限定，例如可以为1纳米至900纳米，或10纳米至800纳米，例如12、25、40、50、100、300或600纳米。优选地，所述生物活性纳米粒子的粒径是均匀的，优选地，其粒径多分散指数（polydispersity index,PDI）小于0.2。
本发明还提供一种生物活性纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括使用钙离子（例如含钙离子的化合物）将胶体二氧化硅纳米粒子表面改性。
优选地，所述含钙离子的化合物可以为碱类、盐类化合物或配合物。例如，所述含钙离子的化合物中的阴离子可以为OH-、Cl-、Br-、I-、CO3 2-、HCO3 -、SO4 2-、HSO4 -、SO3 2-、HSO3 -、NO3 -、CH3COO-、CH3O-、C2H5O-等或其混合物。
在一个实施方案中，所述表面改性的步骤优选在溶剂的存在下进行。其中，所述溶剂优选为惰性溶剂，例如水。
优选地，在所述表面改性的步骤中，将胶体二氧化硅纳米粒子和钙离子（例如含钙离子的化合物）混合。优选地，通过搅拌（例如磁力搅拌或机械搅拌）而进行混合。
对于表面改性的温度没有特别限定。在一个实施方案中，所述表面改性的步骤在温度为约10℃～约40℃，优选约20℃～约30℃，更优选约23℃～约27℃下进行，例如约25℃。更高或更低的温度也是可能的。
在一个实施方案中，所述搅拌反应时间优选为约5～约24小时，更优选约8～约12小时。更短或更长的反应时间也是可能的。
优选地，在混合后进行离心洗涤，更优选用水洗涤。
在一个优选的实施方案中，胶体二氧化硅纳米粒子（以二氧化硅计）和钙离子的摩尔比可以为10:1～1000:1，优选20:1～500:1，更优选30:1～100:1，例如35:1、50:1、60:1、75:1或80:1。
在另一个优选的实施方案中，溶剂与胶体二氧化硅纳米粒子的质量比为约10:1～约100:1，优选约25:1～约75:1，更优选约40:1～约60:1。
在一个实施方案中，所述方法还包括改变原料胶体二氧化硅纳米粒子的大小。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法包括如下步骤：
（1）将胶体二氧化硅纳米粒子在水中分散，形成均匀的分散体系；
（2）将钙离子（例如含钙离子的化合物的水溶液）加入步骤（1）所得的均匀的分散体系中，于一定温度下磁力或机械搅拌进行混合，离心，洗去未反应的钙离子（例如含钙离子的化合物），干燥后可获得粒径均匀的球形生物活性纳米粒子。优选地，所述粒子的粒径多分散指数小于0.2。
本发明进一步提供通过上述方法制备得到的生物活性纳米粒子。
本发明制备的生物活性纳米粒子具有以下优点：
1.本发明生物活性纳米粒子的原料简单，廉价易得，制备方法较传统方法简便，可大规模生产。
2.本发明的生物活性纳米粒子由于在室温下制备，而且不需要后续高温处理，所以具有良好的分散性。
3.该生物活性纳米粒子粒径和形貌可控，具有良好的胶体稳定性，并且可以通过调节胶体二氧化硅纳米粒子的尺寸来调节生物活性纳米粒子的大小。
4.该生物活性纳米粒子具有良好的生物活性和生物相容性，并且能够促进细胞增殖，在模拟体液中培养3天即可生成羟基磷灰石。
5.该生物活性纳米粒子生物相容性好，无细胞毒性，并能够促进细胞增殖，在骨移植和骨修复材料等领域应用前景广阔。
附图说明
图1为实施例1中所得生物活性纳米粒子与未表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子在模拟体液中培养后的X射线衍射结果。
图2为成骨细胞MC3T3-E1与实施例1中所得生物活性纳米粒子在培养基中培养后的细胞增殖图。
图3为实施例2中所得生物活性纳米粒子与未表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子在模拟体液中培养后的X射线衍射结果。
图4为实施例1(a)、2(b)、3(c)中所得生物活性纳米粒子的透射电镜图片。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
本发明的保护范围不仅限于以下实施例。根据本发明公开的内容，本领域技术人员将认识到在不脱离本发明技术方案所给出的技术特征和范围的情况下，对以上所述实施例作出各种变化和修改都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例中以采用溶胶-凝胶法制备的粒径为40纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。首先，将胶体二氧化硅纳米粒子在水中搅拌分散，形成均匀的分散体系。然后，将氢氧化钙的饱和水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，其中二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为50:1，体系中的水与二氧化硅的质量比为50:1。将该体系于25℃下磁力搅拌8小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为40纳米的生物活性纳米粒子。
将上述制备的生物活性纳米粒子和未改性的胶体二氧化硅纳米粒子于模拟人体液(模拟人体液的配制方法参考Kokubo T,et al,Biomaterials,May,2006,Vol27,Issue15,2907-2915,“How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity?”)中培养，分别于3d（d表示天）、7d、14d后取出并洗涤干燥后进行X射线衍射测试，分别表示为B-3d、B-7d、B-14d（改性的）、S-3d、S-7d、S-14d（未改性的）。结果表明，生物活性纳米粒子在模拟体液中培养3d后（B-3d）即有羟基磷灰石生成，并随着培养时间的延长，羟基磷灰石的生成量逐渐增多。但是，未改性的胶体二氧化硅纳米粒子在培养14d后（S-14d）仍然没有生物活性。
为了检测上述制备的生物活性纳米粒子和细胞的相容性以及细胞毒性，通过MTT实验对其进行检测。将成骨细胞MC3T3-E1于DMEM中进行培养，培养基中另外加入10%胎牛血清（FBS）、0.1mg/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素。细胞密度为5×103/孔。为了模拟天然骨组织中的细胞生长环境，培养基中另外加入3mg/mL的明胶。将上述生物活性纳米粒子（3mg/mL）加入培养有细胞的培养基中，未加入明胶和生物活性纳米粒子的一组细胞作为对照组，所有三组细胞均在标准的培养条件下培养。图2中发现，上述制备的生物活性纳米粒子对细胞并未表现出毒性，并且和其他两组相对比发现，生物活性纳米粒子的加入在一定程度上能够促进细胞的增殖，说明了上述方法制备的纳米粒子具有良好的生物活性和生物相容性。
实施例2
本实施例中采用溶胶-凝胶法制备的粒径为100纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。首先，将胶体二氧化硅纳米粒子在水中分散，形成均匀的分散体系。然后，将1mmol/L的氢氧化钙水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为60:1，体系中水与二氧化硅的质量比为30:1。将该体系于15℃下磁力搅拌10小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为100纳米的生物活性纳米粒子。
将上述制备的生物活性纳米粒子和未改性的胶体二氧化硅纳米粒子于模拟人体液中培养，分别于3d、7d、14d后取出并洗涤干燥后进行X射线衍射测试,分别表示为B-3d、B-7d、B-14d、S-3d、S-7d、S-14d。结果表明，生物活性纳米粒子在模拟体液中培养3d后即有羟基磷灰石生成，并随着培养时间的延长，羟基磷灰石的生成量逐渐增多。但是，未改性的胶体二氧化硅纳米粒子在培养14d后仍然没有生物活性。
实施例3
本实施例中采用溶胶-凝胶法制备的粒径为300纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。首先，将胶体二氧化硅纳米粒子在水中分散，形成均匀的分散体系。然后，将1mmol/L的氢氧化钙水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为30:1，体系中水与二氧化硅的质量比为100:1。将该体系于40℃下磁力搅拌24小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为300纳米的生物活性纳米粒子。
实施例4
本实施例中采用溶胶-凝胶法制备的粒径为600纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。首先，将胶体二氧化硅纳米粒子在水中分散，形成均匀的分散体系。然后，将氢氧化钙的饱和水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为100:1，体系中水与二氧化硅的质量比为10:1。将该体系于10℃下磁力搅拌5小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为600纳米的生物活性纳米粒子。
实施例5
本实施例中采用商品化的粒径为12纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。由于本实施例中胶体二氧化硅纳米粒子以在水中的均匀分散体系存在，所以使用时直接将将1mmol/L的氢氧化钙水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为80:1，体系中水与二氧化硅的质量比为20:1。将该体系于20℃下磁力搅拌12小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为12纳米的生物活性纳米粒子。
实施例6
本实施例中采用商品化的粒径为25纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。由于本实施例中胶体二氧化硅纳米粒子以在水中的均匀分散体系存在，所以使用时直接将将氢氧化钙的饱和水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为35:1，体系中水与二氧化硅的质量比为45:1。将该体系于18℃下磁力搅拌15小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为25纳米的生物活性纳米粒子。
实施例7
本实施例中采用商品化的粒径为50纳米的胶体二氧化硅纳米粒子为原料。由于本实施例中胶体二氧化硅纳米粒子以在水中的均匀分散体系存在，所以使用时直接将将氢氧化钙的饱和水溶液加入到上述胶体二氧化硅纳米粒子的水分散体系中，保持二氧化硅和氢氧化钙的摩尔比为75:1，体系中水与二氧化硅的质量比为30:1。将该体系于23℃下磁力搅拌9小时后，离心，并用水洗涤以除去未反应的氢氧化钙，干燥后即可得到粒径约为50纳米的生物活性纳米粒子。
Claims (10)
1.一种生物活性纳米粒子，其特征在于，所述生物活性纳米粒子为经钙离子（例如含钙离子的化合物）表面改性的胶体二氧化硅纳米粒子。
2.权利要求1的生物活性纳米粒子，其特征在于，所述含钙离子的化合物可以为碱类、盐类化合物或配合物，例如，所述含钙离子的化合物中的反离子可以为OH-、Cl-、Br-、I-、CO3 2-、HCO3 -、SO4 2-、HSO4 -、SO3 2-、HSO3 -、NO3 -、CH3COO-、CH3O-、C2H5O-或其混合物。
3.权利要求2的生物活性纳米粒子，其特征在于胶体二氧化硅纳米粒子以二氧化硅计和钙离子的摩尔比可以为10:1～1000:1，优选20:1～500:1，更优选30:1～100:1，例如35:1、50:1、60:1、75:1或80:1。
4.权利要求1-3任一项的生物活性纳米粒子，其特征在于，所述生物活性纳米粒子的大小可以通过改变原料胶体二氧化硅纳米粒子的大小进行调节，所述胶体二氧化硅纳米粒子的粒径优选是均匀的，其粒径多分散指数优选小于0.2。
5.一种生物活性纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括将胶体二氧化硅纳米粒子表面改性的步骤，优选使用钙离子（例如含钙离子的化合物）将胶体二氧化硅纳米粒子表面改性的步骤。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述表面改性的步骤在溶剂的存在下进行；其中，所述溶剂优选为惰性溶剂，例如水；优选地，所述表面改性的步骤在温度为10℃～40℃，优选20℃～30℃，更优选23℃～27℃，例如25℃下进行。
7.权利要求5或6的制备方法，其特征在于，在所述表面改性的步骤中，将胶体二氧化硅纳米粒子和含钙离子的化合物混合；优选地，通过搅拌而进行混合，更优选地，在混合后例如用水进行离心洗涤。
8.权利要求5-7任一项的制备方法，其特征在于，胶体二氧化硅纳米粒子以二氧化硅计和钙离子的摩尔比可以为10:1～1000:1，优选20:1～500:1，更优选30:1～100:1，例如35:1、50:1、60:1、75:1或80:1；和/或，所述溶剂与胶体二氧化硅纳米粒子的质量比为10:1～100:1，优选25:1～75:1，更优选40:1～60:1。
9.权利要求5-8任一项的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将胶体二氧化硅纳米粒子在水中分散，形成均匀的分散体系；
（2）将钙离子（例如含钙离子的化合物的水溶液）加入步骤（1）所得的均匀的分散体系中，于一定温度下磁力或机械搅拌进行混合，离心，洗去未反应的钙离子（例如含钙离子的化合物），干燥后获得粒径均匀的生物活性纳米粒子。
10.通过权利要求5-9任一项的方法制备的生物活性纳米粒子，所述粒子的粒径多分散指数优选小于0.2。
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