CN103845741B - 基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂及制备 - Google Patents
基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂及制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂及其制备方法。将CTAB溶解，加入NaOH；滴加TEOS；搅拌，陈化，洗涤，干燥，煅烧；取产物分散于甲苯溶液中，加入APTES，回流，洗涤，用水分散后得溶液a，在DMSO中加入螯合剂，溶解后分别加入NHS和EDC，搅拌，加入溶液a，加入钆盐，过滤，洗涤，用水分散后得溶液b；另取DMSO，加入含羧基的荧光分子，分别加入NHS和EDC，搅拌，加入溶液b，搅拌，过滤，洗涤，抽干，即获得基于介孔二氧化硅荧光/磁共振双模式造影剂。该双功能造影剂具有粒径小、性能稳定、生物相容性好、荧光和磁共振信号均较强的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种荧光/磁共振双模式造影剂的制备方法，具体涉及一种以介孔二氧化硅为介质，同时连接荧光分子和钆螯合物的双模式造影剂的制备技术。本发明属于纳米生物医药材料领域。
背景技术
肿瘤早期诊断迫切需要一种具备多重模式结合、高效特异性主动靶向的生物探针。目前磁共振成像和光学成像是最具潜力的诊断方式。磁共振成像在影像的采集过程中可以自由选择，具有提供空间三维分辨影像的优势。它对于人体的任何部位几乎都可以扫描，甚至可以做到只针对某些组织区域显像，这个优势对于癌细胞的早期发现和诊疗是有益的。光学分子成像是指在基因组学、蛋白质组学和现代光学成像的基础上发展起来的新兴研究领域。其突出特点是非侵入性地对活体内参与生理和病理过程的分子事件进行可视化观察，是目前国际上公认的开展活体内分子事件研究的主流手段之一，在生命科学研究领域具有重大应用前景。磁共振-光学双模式成像由于兼具了磁共振成像分辨率高和光学成像灵敏度高的优点，目前已受到生物医学研究的广泛关注。
传统的双模式造影剂研究中，光学成像物质主要包括：有机荧光分子、半导体量子点、稀土上转换材料等，其中有机荧光分子的应用最为广泛。磁共振成像物质主要为超顺磁性氧化铁和少量报道的钆螯合物。虽然许多研究已证明这些物质中大部分具有较小的细胞毒性和较高的体外安全性，但是在体内的安全性仍然需要进一步的验证。因此，开发体内安全、高效的双模式造影剂仍是研究的热点。
无机介孔二氧化硅因具有较高的生物安全性，已在药物靶向输送、组织工程、基因传输治疗、分子影像、无创手术增效治疗等医学领域具有广阔的应用前景，对于诸如癌症等重大疾病的早期诊断与高效治疗具有重要的意义。其已在荧光成像、双模式成像中得到应用。但是这些功能物质常嵌入在孔道中，影响了成像效果。因此，制备以介孔二氧化硅为介质，成像效果高的双模式造影剂具有较高的研究意义和应用价值。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂及制备方法。
一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：
（1）将十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）溶解于180毫升水中，搅拌15分钟后，加入6mmol氢氧化钠；在剧烈搅拌下，逐滴滴加正硅酸乙酯（TEOS）；十六烷基三甲基溴化铵与正硅酸乙酯的摩尔比为0.01:1～0.2:1；反应物在25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时；取1克产物分散于100毫升甲苯溶液中，加入5～30毫升3-氨基丙基三甲氧基硅烷（APTES），于60℃下回流24小时；产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a，
（2）在50毫升二甲基亚砜（DMSO）中加入螯合剂，其摩尔量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分别加入与螯合剂等摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺（EDC），室温下搅拌24小时；加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入与螯合剂等摩尔的钆盐，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b；
另取50毫升二甲基亚砜（DMSO），加入含羧基的荧光分子，其摩尔量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分别加入与荧光分子等摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺，室温下搅拌24小时；加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅荧光/磁共振双模式造影剂。
所述的螯合剂为二乙基三胺五乙酸（DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷、N,N’,N’’,N’’’四乙酸（DOTA）、5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸（DTPA-BMA）中的一种。
所述的钆盐为硝酸钆（Gd(NO3)3·6H2O）、氯化钆（GdCl3·6H2O）、硫酸钆（Gd2(SO4)3·8H2O）、乙酸钆（Gd(OOCCH3)3·xH2O）中的一种。
所述的含羧基的荧光分子为6-羧基荧光素、5-羧基荧光素、荧光素cy3、荧光素cy5.5、6-羧基四甲基罗丹明中的一种。
一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。
在本发明的技术方案中，以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模板剂，通过正硅酸乙酯（TEOS）和3-氨基丙基三甲氧基硅烷（APTES）共同作用制备表面氨基化介孔二氧化硅。进一步地，以1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）为偶联剂，将不同荧光分子和螯合剂与表面氨基化介孔二氧化硅连接，最后与钆盐反应，形成钆螯合物，即可得到具备荧光/磁共振成像的双模式介孔二氧化硅造影剂
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供以介孔二氧化硅为介质，同时连接荧光分子和钆螯合物的双模式造影剂的制备方法。该方法控制反应条件制备不同尺寸的介孔二氧化硅，并在其表面选择性连接不同荧光分子以及嫁接不同数量的钆螯合物，从而得到荧光/磁共振双模式造影剂。该双功能造影剂具有粒径小、性能稳定、生物相容性好、荧光和磁共振信号均较强的特点。所得的产物能满足临床应用的需求。
本发明的优点在于：
（1）本发明以介孔二氧化硅为介质，通过偶联的方法将荧光分子和钆螯合物连接到其表面，即可得到双模式造影剂。所用原料生物安全性高，部分已是商业化产品。
（2）本发明制备的双模式造影剂具有良好的物理化学稳定性、发光性能和磁共振成像性能。
（3）本发明中的制备方法工艺简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用。
附图说明
图1为各实施例所制备的双模式造影剂的磁共振成像图。
图2为实施例1所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。
图3为实施例2所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。
图4为实施例3所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。
图5为实施例4所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1：
将0.001molCTAB溶解于180mL水中，搅拌15分钟后，加入6mmolNaOH。在剧烈搅拌下，逐滴滴加0.01molTEOS，25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时。取1g产物分散于100mL甲苯溶液中，加入10mLAPTES，于60°C下回流24小时。产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a。
在50mLDMSO中加入0.005molDTPA，完全溶解后分别加入0.005mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入0.005molGd(NO3)3·6H2O，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b。
另取50mLDMSO，加入0.003mol荧光素cy3，完全溶解后分别加入0.003mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅的荧光/磁共振双模式造影剂。
图2为所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。由图可见，介孔二氧化硅的尺寸为80纳米，孔道清晰。另外，磁共振成像中信号强度为1315。
实施例2：
将0.001molCTAB溶解于180mL水中，搅拌15分钟后，加入6mmolNaOH。在剧烈搅拌下，逐滴滴加0.02molTEOS，25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时。取1g产物分散于100mL甲苯溶液中，加入30mLAPTES，于60℃下回流24小时。产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a。
在50mLDMSO中加入0.005molDTPA，完全溶解后分别加入0.005mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入0.005molGdCl3·6H2O，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b。
另取50mLDMSO，加入0.01mol6-羧基荧光素，完全溶解后分别加入0.01mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅的荧光/磁共振双模式造影剂。
图3为所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。由图可见，介孔二氧化硅的尺寸为100纳米，孔道模糊。另外，磁共振成像中信号强度为1279。
实施例3：
将0.002molCTAB溶解于180mL水中，搅拌15分钟后，加入6mmolNaOH。在剧烈搅拌下，逐滴滴加0.01molTEOS，25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时。取1g产物分散于100mL甲苯溶液中，加入10mLAPTES，于60°C下回流24小时。产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a。
在50mLDMSO中加入0.004molDOTA，完全溶解后分别加入0.004mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入0.004molGd(NO3)3·6H2O，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b。
另取50mLDMSO，加入0.004mol荧光素cy5.5，完全溶解后分别加入0.004mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅的荧光/磁共振双模式造影剂。
图4为所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。由图可见，介孔二氧化硅的尺寸为150纳米，孔道清晰。另外，磁共振成像中信号强度为1041。
实施例4：
将0.002molCTAB溶解于180mL水中，搅拌15分钟后，加入6mmolNaOH。在剧烈搅拌下，逐滴滴加0.02molTEOS，25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时。取1g产物分散于100mL甲苯溶液中，加入30mLAPTES，于60℃下回流24小时。产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a。
在50mLDMSO中加入0.006molDOTA，完全溶解后分别加入0.006mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入0.006molGd(OOCCH3)3·xH2O，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b。
另取50mLDMSO，加入0.006mol6-羧基四甲基罗丹明，完全溶解后分别加入0.006mol的NHS和EDC，室温下搅拌24小时。加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅的荧光/磁共振双模式造影剂。
图5为所制备的双模式造影剂的透射电子显微镜图。由图可见，介孔二氧化硅的尺寸为150纳米，孔道模糊。另外，磁共振成像中信号强度为1485。
Claims (2)
1.一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于：
（1）将十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）溶解于180毫升水中，搅拌15分钟后，加入6mmol氢氧化钠；在剧烈搅拌下，逐滴滴加正硅酸乙酯（TEOS）；十六烷基三甲基溴化铵与正硅酸乙酯的摩尔比为0.01:1～0.2:1；反应物在25℃温度下，缓慢搅拌10小时，得到的反应产物经室温陈化12小时后，用二次蒸馏水洗涤，并于80℃下真空干燥12小时，最终在550℃空气氛中煅烧6小时；取1克产物分散于100毫升甲苯溶液中，加入5～30毫升3-氨基丙基三甲氧基硅烷（APTES），于60℃下回流24小时；产物分别用甲苯，甲醇和水各洗涤三次，用水分散后得溶液a，
（2）在50毫升二甲基亚砜（DMSO）中加入螯合剂，其摩尔量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分别加入与螯合剂等摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺（EDC），室温下搅拌24小时；加入溶液a，再次搅拌24小时后，加入与螯合剂等摩尔的钆盐，搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，用水分散后得溶液b；
另取50毫升二甲基亚砜（DMSO），加入含羧基的荧光分子，其摩尔量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分别加入与荧光分子等摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺，室温下搅拌24小时；加入溶液b，再次搅拌24小时后，将产物过滤，用无水乙醇、水洗涤三次，真空抽干，即获得基于介孔二氧化硅荧光/磁共振双模式造影剂；
所述的螯合剂为二乙基三胺五乙酸（DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷N,N’,N’’,N’’’四乙酸（DOTA）、5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸（DTPA-BMA）中的一种；
所述的钆盐为硝酸钆、氯化钆、硫酸钆、乙酸钆中的一种；
所述的含羧基的荧光分子为6-羧基荧光素、5-羧基荧光素、荧光素cy3、荧光素cy5.5、6-羧基四甲基罗丹明中的一种。
2.一种基于介孔二氧化硅双模式荧光/磁共振成像造影剂，其特征在于，根据权利要求1所述方法制备得到。
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