CN103841839B - 多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法 - Google Patents

多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103841839B
CN103841839B CN201280045255.9A CN201280045255A CN103841839B CN 103841839 B CN103841839 B CN 103841839B CN 201280045255 A CN201280045255 A CN 201280045255A CN 103841839 B CN103841839 B CN 103841839B
Authority
CN
China
Prior art keywords
carotenoid
microencapsulation
stomach
intestines
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280045255.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103841839A (zh
Inventor
K.W.格伦贝克
D.S.文宗
A.钱德拉
J.因特拉
K.A.格兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Access Business Group International LLC
Original Assignee
Access Business Group International LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Access Business Group International LLC filed Critical Access Business Group International LLC
Publication of CN103841839A publication Critical patent/CN103841839A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103841839B publication Critical patent/CN103841839B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A23L5/40—Colouring or decolouring of foods
    • A23L5/42—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners
    • A23L5/43—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L5/44—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives using carotenoids or xanthophylls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明公开一种在受试者胃肠道内随时间连续释放类胡萝卜素的控释微型胶囊，以及给予所述类胡萝卜素的方法。所述微型胶囊提供一种特定比例的类胡萝卜素，其在经胃肠道的通道期间以预选的时间从所述微型胶囊中释放出来。所述方法包括在胃肠道内以特定的时间间隔以预选的比例释放出所述类胡萝卜素，以缓和类胡萝卜素吸收之间的竞争，和/或可能最大化地吸收混合类胡萝卜素制剂之中的各种类胡萝卜素。

Description

多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法
发明背景
本公开涉及饮食补充剂(dietary supplements)和一种服用方法，更具体地讲，涉及具有特定比例的类胡萝卜素的微型胶囊，其在胃肠道内以连续、延时释放的方式释放。
类胡萝卜素是在植物的叶绿体和成色素细胞中天然存在的四萜类有机色素。已知不同类型的类胡萝卜素各自能促进皮肤健康、眼部健康和前列腺健康状况，并能预防自由基损害等。例如，过去30年的流行病学研究一贯地表明富含类胡萝卜素的水果和蔬菜的摄取与患慢性疾病(如心脏病、中风和某些类型的癌症)的风险之间的逆相关。Mayne ST. β-胡萝卜素、类胡萝卜素和在人体中的疾病预防(Beta-Carotene, carotenoids and diseaseprevention in humans). FASEB J. 10：690-701 (1996)。
然而，已反复发现人体水果和蔬菜的饮食摄入量对保持最佳健康是不够的。WHO/FAQ联合专家评议会报告；饮食、营养和慢性病的预防(Diet, Nutrition and thePrevention of Chronic Disease)。WHO技术报告系列，916. 日内瓦, Jan 28-Feb 1(2002)；Blanck HM, et al. 美国男性和女性中水果和蔬菜消费趋势(Trends in fruitand vegetable consumption among U.S. men and women), 1994-2005. Prev ChronicDis. 5:2 (2008)。
因此，目前市场上有各种的补充剂来提供类一定剂量的胡萝卜素。这些补充剂存在一些问题。例如，以往各种类胡萝卜素的超生理(supraphysiological)剂量使用已显示出意外的和令人担忧的结果，如β-胡萝卜素的情况中。另外，混合的类胡萝卜素补充剂的效力是由实际吸收并达到其靶标部位的摄入量的分数所决定的，也称为其“生物利用度”。很多证据表明，当一起服用时，各个类胡萝卜素彼此会竞争生物利用度，尤其是胶束(micelle)形成和胆汁盐，这有利于摄取以及随之而来的肠吸收，从而限制了当前的多类胡萝卜素补充剂的功效。van het Hof KH, et al. 影响类胡萝卜素生物利用度的饮食因素(Dietary factorsthat affect the bioavailability of carotenoids). J Nutr. 130:503-06 (2000)；Maiani G, et al. 类胡萝卜素：食物来源、摄入量、稳定性生物利用度及其在人体中保护作用的真实知识(Carotenoids: Actual knowledge of food sources, intakes,stability and bioavailability and their protective role in humans). Mol NutrFood Res. 53：S194-S218 (2009)。例如，由于β-胡萝卜素大量地消耗胆汁盐，它在胃肠道中更迅速地被吸收，并降低其它胡萝卜素的吸收，如叶黄素。其他类胡萝卜素遭受类似的竞争问题，这降低常规组合或混合的类胡萝卜素补充剂的有效性。
发明概述
一种提供天然类胡萝卜素的组合的类胡萝卜素制剂及其相关方法，所述天然类胡萝卜素以一种平衡和预定的比例存在，并且其在胃肠道内以连续、延时释放的方式释放，以通过抑制胶束和肠吸收的竞争使各种类胡萝卜素的生物利用度最大化。
在一实施方案中，所述类胡萝卜素制剂为一种连续、延时释放的多类胡萝卜素微型胶囊的形式。所述微型胶囊可包括β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和任选的虾青素。
在另一实施方案中，将所述类胡萝卜素制剂制成剂型，使得β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和任选的虾青素分别以12:6:4:2:1:1的比例存在。
在又一实施方案中，将得β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和任选的虾青素配制在一种给药介质内的制剂，使得这些类胡萝卜素分别在4-6小时、2-3小时、3-4小时、4-6小时、2-3小时和1-2小时从微型胶囊或其它给药介质内释放至人受试者的胃肠道中，例如肠道中。
甚至在另一个实施方案中，将所述β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和任选的虾青素配制成一种多层微型胶囊形式。所述微型胶囊包括核心和外部。从核心至外部，所述类胡萝卜素分层排列，或者以下列顺序分层物理排列：β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄素和任选的虾青素。进一步任选地，可将β-胡萝卜素和α-胡萝卜素混合在一单层内，而叶黄素和玉米黄素混合在一单层内。
在还一个实施方案中，提供一种补充人体饮食的方法，该方法包括：提供一种连续、延时释放多类胡萝卜素微型胶囊，其包含比例分别为12:6:4:2:1:1的β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和任选的虾青素；和给予人体所述微型胶囊，以补充人的膳食。任选地，人可能缺乏类胡萝卜素并需要这种类胡萝卜素的补充。
在另一实施方案中，所述方法可包括分别在给予人体所述多类胡萝卜素微型胶囊之后4-6小时、4-6小时、3-4小时、2-3小时、2-3小时和1-2小时，微型胶囊的β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄素和任选的虾青素释放至人受试者的血流中。
本发明计划提供一种平衡的类胡萝卜素组合或混合物，其在肠道内将各种类胡萝卜素分开，以使类胡萝卜素吸收的竞争最小化、改善生物利用度和使所述类胡萝卜素的功效最大化。现认为包含特定比例的类胡萝卜素组分的混合类胡萝卜素补充剂在平衡和提高类胡萝卜素吸收以满足对健康饮食所推荐那些要求上具有优势。另外，与匹配类胡萝卜素剂量的常规混合类胡萝卜素补充剂相比，这种连续、延时释放类胡萝卜素的制剂能有效地改善穿越小肠壁的吸收。
本发明这些和其它的目标、优点和特征通过参照本文的实施方案和附图的描述将更详细地得以了解和理解。
在详细解释各实施方案之前，应理解的是本发明并不局限于下列说明中提出的或附图中图解说明的操作细节或组建细节和所述组分的排列。本发明可以各种其它实施方案实现并且可以以本文未明确公开的备选方式实施或进行。还应理解的是本文所用的词语和术语供描述之用，并且不应被认为是限定。使用的“包括”和“包含”及其变体指囊括其后所列举的项目及其等价物以及附加的项目及其等价物。另外，列举可用于多种实施方案的描述中。除非另外明确表达，列举的使用不应构成对本发明的任何特定顺序或组分数量的限定。列举的用法不应解释为从本发明的范围排除任何附加的步骤或组分，它们可能与所列举的步骤或组分组合或者结合到所列举的步骤或组分中。
附图简述
图1是本发明实施方案的控释微型胶囊的第一个实施方案的横截面图。
图2是所述控释微型胶囊的第一个实施方案的典型色谱图。
图3是说明即释微型胶囊设计的溶出度曲线的图表。
图4是说明控释微型胶囊(原型I)的第二实施方案的溶出度曲线的图表。
图5是说明控释微型胶囊(原型II)的第三实施方案的溶出度曲线的图表。
本发明实施方案的描述
如上所述，由于类胡萝卜素相互竞争吸收，因此限制了多类胡萝卜素补充剂的功效。本发明实施方案提供一种组合的类胡萝卜素制剂，该制剂提供一种均衡和合适比例的天然类胡萝卜素的混合物；并包含了一种连续的、定时释放的制剂，以通过限制对胆汁盐，胶束和随之而来的肠道吸收的竞争而最大限度地发挥各个类胡萝卜素的生物利用度。
在所述类胡萝卜素制剂的本发明实施方案中，包括在人体血浆中发现的类胡萝卜素，其与各种水果和蔬菜的摄取量有关。具体地讲，β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、玉米黄素和任选的虾青素都包括在所述类胡萝卜素制剂中。这些类胡萝卜素各自以一个预先选定的比例包含在内，该比例通过结合各方面广为接受的膳食指南并考虑到普遍存在的饮食不足和不平衡来推导。具体来讲，来自Murphy, MM, et al, 美国成人与水果和蔬菜消费相关的植物营养素的吸收(Phytonutrient intake by adults in the UnitedStates in relation to fruit and vegetable consumption). J Acad Nutr Diet 112:222-9 (2012)的结果(其利用美国全国健康和营养调查(NHANES)收集到的一部分食品的消费记录)被用来系统地预测每日约五份水果和蔬菜的基础“节俭饮食(prudent diet)”中特定胡萝卜素的摄入量(以毫克为单位)。在包含每日至少5份水果和蔬菜的饮食中发现的类胡萝卜素平衡作为各种类胡萝卜素的目标量的剂量。β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、玉米黄素和任选的虾青素的目标量的剂量或预定每日摄入量(以毫克计)在下表1中给出。
利用上述数据作为基线和目标量，然后结合三个因素：最佳健康的膳食指南；不符合基本准则的人口百分比；和典型饮食中的显著不平衡，即为了较高的番茄红素摄取量而大量使用基于西红柿的调味酱，推断类胡萝卜素的预定比例以增加消费者从红、黄和绿色色素的水果和蔬菜中的类胡萝卜素的摄取量。在某些实施方案中，除了极少饮食由富含虾青素的食物来源组成这个事实外，选择虾青素对其健康是有益的。
现认为类胡萝卜素的上述推算的预定比例，结合到所述多类胡萝卜素制剂中，当使用时，能将“典型的”饮食的不平衡和不充足的胡萝卜素摄取量转换成更加均衡和理想量的节俭饮食。因此，该补充剂的一般使用者可以接受据估计在每日包含至少五份红、黄和绿色色素的水果和蔬菜的推荐饮食中发现类胡萝卜素的比例，有效满足类胡萝卜素的“目标”比例，这将示于下面表1中。
表1：类胡萝卜素制剂每日摄入量、速率和释放特性
同步补充类胡萝卜素会在肠道系统内呈现对摄取量的相互竞争的挑战。在胶束形成期间或可能在受体介导的摄取量造成一种对另一种的摄取抑制作用期间，各种单独的类胡萝卜素之间存在许多相互作用。van het Hof KH, et al. 影响类胡萝卜素生物利用度的饮食因素(Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids). JNutr. 130:503-06 (2000)；Maiani G, et al. 类胡萝卜素：食物来源、摄取量、稳定性和生物利用度及其在人体中的保护作用的真实知识(Carotenoids: Actual knowledge offood sources, intakes, stability and bioavailability and their protectiverole in humans). Mol Nutr Food Res. 53:S194-S218 (2009)。为缓解这种竞争并可能最大化吸收多类胡萝卜素制剂中的各种类胡萝卜素，所述组合类胡萝卜素制剂的本实施方案在一个层化的多类胡萝卜素微型胶囊中实现，该微型胶囊在大约6小时的传送时间内将各个类胡萝卜素连续释放至人体肠道的上部肠道系统内。设计各种类胡萝卜素的释放次序，使其与各种类胡萝卜素在口服给予后首先出现在血浆的富含甘油三酯的部分中的次序相匹配。
顺便说一下，该序列设计还通常与其它尝试类胡萝卜素制剂者的教义相反或相抵触。例如，某些生产商基于类胡萝卜素对胆汁盐的亲和力已经设计释放类胡萝卜素的多类胡萝卜素制剂。2007年1月11日提交的题目为新型的定时释放多类胡萝卜素组合物及其制备方法的印度专利申请公布号2181/MUM/2007 (其结合到本发明中作为参考)公开对胆汁盐具有较大亲和力的类胡萝卜素，例如β-胡萝卜素，在给予过程中被立即释放，而对胆汁盐具有较低亲和力的类胡萝卜素，如叶黄素，在给予后完全释放，减少对胆汁盐的竞争并促进这些单独的类胡萝卜素的吸收。
可任选地将本发明实施方案的多类胡萝卜素微型胶囊给予被确定为类胡萝卜素缺乏的人或其它受试者。例如，受试者可以经历常规测试来评估是否该受试者正在消费满足上述某些目标量的水平的类胡萝卜素。如果没有，则给予所述多类胡萝卜素微型胶囊以修正该不足。
返回到给药介质这一问题，图1说明一种连续、定时释放或控制释放本实施方案的多类胡萝卜素微型胶囊的设计。所选择摄取量的值和该微型胶囊中所包含的类胡萝卜素的剂量比例的值在上表1中提供；但是，对于一或多种类胡萝卜素，这些值可以从所列举的值至最多约+/- 5%、+/- 10%或+/- 20%变化。另外，如上所示，虾青素是任选的。因此，在某些实施方案中，可不包括虾青素。另外，上表1提供一种连续释放本实施方案的多类胡萝卜素微型胶囊的时间表；但是，在定时释放一或多种所述多类胡萝卜素中可有某些变化，这取决于应用、微型胶囊设计和剂量。
图1中的微型胶囊被制备为分层的形式。各层从核心C至外表面E依序排列，使得当微型胶囊通过胃肠道，例如上消化道时，各层被胃肠道液体慢慢侵蚀并吸收微型胶囊的侵蚀部分，从外表面E至内核心C依次进行。随着这种类型的侵蚀和随后吸收的进行，各层中的类胡萝卜素在所要求时间内按所要求的次序依次暴露并可在消化道中吸收。
如下表2中所示，图1中微型胶囊的从外表E至核心C的1-8层按有序的物理位置定位或安排，例如在单独和不同的层内，使得类胡萝卜素以虾青素、叶黄素、玉米黄素、番茄红素、β-胡萝卜素和α-胡萝卜素的次序释放(从开始至最后释放)。
表2：控释微型胶囊层和释放特性
任选地，不同层1-8可包括混合的类胡萝卜素，使得当包括两或多种混合类胡萝卜素的相应的成暴露于胃肠道内降解时，那些类胡萝卜素几乎同时释放。例如，层2可包括β-胡萝卜素和α-胡萝卜素，而层5可包括叶黄素和玉米黄素。可将这些不同亚类的类胡萝卜素基于其在胃肠道内其共同要求的释放曲线和/或相容性合并，如上表2中所呈现的那样。
进一步任选地，可选择微型胶囊内与外表面E和/或核心C有关的特定类胡萝卜素的物理位置，使得特定类胡萝卜素暴露于胃肠道并开始在胃肠道中释放。例如，可将叶黄素和玉米黄素放置在比β-胡萝卜素和/或α-胡萝卜素更接近外表面E的位置处，使得胃肠道内的胃肠道流体溶解并一般移除部分微型胶囊，以暴露出叶黄素和玉米黄素组分和/或物质，之后β-胡萝卜素和/或α-胡萝卜素才能暴露于那些流体并开始释放进入胃肠道。由于首先释放，即意味着通过微型胶囊各层的降解、侵蚀和/或分解，使特定的类胡萝卜素被满意地暴露，使得所述类胡萝卜素以一种方式释放进入胃肠道，该方式能够使类胡萝卜素在其中被吸收并最终使得其进入受试者血流中。
在图1所示的实施方案中，例如，叶黄素和/或玉米黄素可在β-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放进入胃肠道之前，从微型胶囊中暴露并开始释放于胃肠道内。这些组分，叶黄素和/或玉米黄素还可在α-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放于胃肠道内之前被暴露并释放进入胃肠道。同样地，番茄红素可在β-胡萝卜素和/或α-胡萝卜素之前，暴露并开始释放进入胃肠道。此外，番茄红素可在叶黄素和/或玉米黄素从微型胶囊中暴露并开始从中释放之后，暴露并开始释放进入胃肠道。另外，任选的虾青素可在叶黄素、玉米黄素、番茄红素、β-胡萝卜素和/或α-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放之前，暴露并开始释放进入胃肠道。
所述微型胶囊结构中的特定类胡萝卜素可源自多种来源。例如β-胡萝卜素可源于杜氏藻以及多种水果和蔬菜提取物和/或粉末，如芒果、胡萝卜、南瓜、木瓜、桃子、西梅(prunes)、甘薯、杏子、菜豆、绿豆、花椰菜(broccoli)、抱子甘蓝、羽衣甘蓝、猕猴桃、生菜、豌豆、菠菜、番茄、粉葡萄柚(pink grapefruit)、蜜瓜、橙子和某些酵母。α-胡萝卜素可得自棕榈树以及多种水果和蔬菜提取物和/或粉末，如甘薯、杏子、南瓜、绿豆、菜豆、花椰菜、抱子甘蓝、羽衣甘蓝、猕猴桃、生菜、豌豆、菠菜、西梅、桃子、芒果、木瓜和胡萝卜。番茄红素可得自番茄以及多种水果和蔬菜提取物和/或粉末，如西瓜、粉葡萄柚、杏子、番石榴和某些酵母。玉米黄素可得自金盏花以及多种水果和蔬菜提取物和/或粉末，如桃子、菠菜、羽衣甘蓝、橙子、木瓜、西梅、南瓜、芒果、甘蓝菜(kale)、猕猴桃、生菜、蜜瓜和黄玉米。叶黄素可得自金盏花以及多种水果和蔬菜提取物和/或粉末，如芒果、木瓜、橙子、猕猴桃、桃子、青豆(lima beans)、绿豆、花椰菜、抱子甘蓝、甘蓝菜、生菜、西梅、南瓜、甘薯和蜜瓜。虾青素可得自红球藻以及各种其它来源，如磷虾、浮游生物、大马哈鱼和某些酵母。
如图1进一步所示，所述微型胶囊可包括许多附加的任选层，并且组分一般都包括在所述多类胡萝卜素制剂之中。例如，邻近或形成表面E的层8可以是一种功能性涂层。一个实例是羟丙甲纤维素(HPMC)涂层。层6可以是一种功能性涂层，其可促进各种类胡萝卜素的吸收，例如一种肠溶包衣层，其包括自德国Evonik Industries AG市售提供的Eudragit®L30D55的。层3可以是另一个功能性涂层，例如一种包含夹在乙基纤维素各层之间的Eudragit® E100的层。通常形成所述微型胶囊的一种任选的固体中心的层1可以是一种糖或其它肠可吸收的物质。
虽然未显示，但微型胶囊各层和/或整个微型胶囊根据其应用可包括各种稳定剂、涂层聚合物、填充剂、粘合剂、赋形剂、生物增强剂、吸收辅助剂、矫味剂和/或防腐剂。
本实施方案的多类胡萝卜素制剂在不大鼠限定的下列实施例中加以说明。
实施例1
制备与以上与图1所述相关的具有多层结构和表1中所示的结构或者以下所述的其它结构的多类胡萝卜素微型胶囊，然后测定溶出度。图2图解说明这种连续、定时释放微型胶囊的典型色谱图。得到该数据的方案在表3描述并在下文进一步描述。
表3：溶出参数和程序
将表3中的微型胶囊样品的以上等分试样经历高效液相色谱(HPLC)分析。HPLC分析的标准品为ß-胡萝卜素，II型合成型，Sigma Aldrich, Cat # C4582-25MG, Lot #120M5165V，纯度：99.840%，由密苏里州(Missouri)圣路易斯(St. Louis)的Sigma Aldrich提供。报告的所有值都是相对于ß-胡萝卜素标准品的值，但是虾青素分析采用不同的方法。
为制备样品，对各20 mL溶出液取等分试样，将10 mL提取液和2 g氯化钠加入到样本中。然后将样品置于振动器上15分钟，然后以3000 rpm离心5分钟。随后将约1.5 mL的最上层液转移至HPLC进样瓶中，以供分析。
本实施例中所用的HPLC条件如下。柱为YMC Carotenoid (类胡萝卜素) (C-30)，5.0 μm，4.6 x 250 mm，P/N CT99S052546WT，S/N 13363114313006，从日本东京YMC Co.Ltd.获得。流动相为通道C：80/20甲醇/氯仿，通道D：50/50甲醇/氯仿。流速1.5 mL / min，注射体积：10 μL，运行时间50 min.，30℃。分析波长为474和454 nm。梯度为下表4中所示的梯度。
表4：HPLC梯度
时间 %C %D
0.0 100 0
20.0 100 0
32.0 100 0
32.1 0 100
40.0 0 100
40.1 100 0
50.0 100 0
图2是所述连续、定时释放微型胶囊的典型色谱图，所述微型胶囊包含从以上HPLC分析得到的β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素和玉米黄素。
实施例2
在本实施例中，将速释(IR)多类胡萝卜素制剂(即其中各类胡萝卜素不分层且不连续释放，而是所有的都同时释放)的类胡萝卜素组分，与连续、定时释放(也称为控释(CR))的多类胡萝卜素微型胶囊的两个实施方案作比较。在下表5中，以毫克/克(mg/g)表示各制剂中的各自的类胡萝卜素的精确量。图3-5图解速释(IR)微型胶囊(图3)和两个实施方案的控释(CR)微型胶囊(称之为原型I (图4)和原型II (图5))的溶出度曲线。如图所示，原型I和II之间，在ß-胡萝卜素和α-胡萝卜素的释放方面存在差异。
表5: 速释(IR)和控释(CR)微型胶囊的组成(mg/g)
IR原型 CR原型1 CR原型2
ß-胡萝卜素 34.30 16.34 18.83
叶黄素 20.73 8.80 10.52
番茄红素 10.49 5.83 5.34
α-胡萝卜素 4.79 3.10 3.35
玉米黄素 5.13 2.52 2.28
虾青素 1.57 1.50 1.53
基于以上信息，推断在连续、延时释放原型I和II以及各种其它多类胡萝卜素制剂之间调整配方并改变释放方式是可能的。进一步的修饰还应完全释放控释制剂中所有的类胡萝卜素。这些体外溶出试验表明能有效地暂时分离释放类胡萝卜素，例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄素和任选的虾青素按上述以所述时间间隔连续地释放。所述数据还支持在人群中临床比较速释和控释制剂，以确认对体内类胡萝卜素生物利用度的作用。
实施例3
进行比较速释多类胡萝卜素制剂和控释类胡萝卜素制剂的临床研究。基于以下设计该临床研究。在肠道内，类胡萝卜素形成多层脂囊泡，即由胆汁盐、游离脂肪酸、甘油单酯和磷脂组成的那些混合的脂质胶束。一经形成胶束，通常认为类胡萝卜素通过被动扩散被吸收进入十二指肠粘膜内。扩散速率通过胶束和肠上皮细胞之间的浓度梯度确定。类胡萝卜素专一性通过乳糜微粒被从肠粘膜转运至血流中。这提供了一种方便分隔类型模型，用此来评估服用后类胡萝卜素的吸收。
因此，在研究中，将评估餐后血浆的乳糜微粒部分以确定从两种不同的混合类胡萝卜素胶囊制剂的介质中释放后的吸收。另外，数据表明随时间推移测定的个体以非常特异、个性化的方式吸收类胡萝卜素，因此，该研究将以随机次序实施重复测定设计，其中各受试者服用两种不同类型的产品，即速释多类胡萝卜素制剂和控释多类胡萝卜素制剂，努力降低受试者之间的误差。
现认为在相同受试者中检测时，与类似匹配剂量、常规释放的多类胡萝卜素产品摄取之后所观察到的吸收相比，肠道中连续释放类胡萝卜素将降低竞争并导致上述6种单一类胡萝卜素吸收的增加。
具体地讲，本研究的主要目标将是比较连续定时释放混合类胡萝卜素胶囊和匹配剂量的常规混合类胡萝卜素胶囊的生物利用度。作为一个实施标准，还评估所述混合类胡萝卜素产品的一般安全性。研究中所包括的类胡萝卜素的所有剂量都完全处于补充剂的正常、健康范围之内。
通过餐后系列血浆样本，分析从血液的富含乳糜微粒和三酰基甘油的部分中提取的各个单一类胡萝卜素来评估功效。类胡萝卜素浓度以将空腹基线值设定为零时增加的响应来表示。各类胡萝卜素的曲线下的面积(AUC)将采用梯形法则计算。将两受试者实验组(SRC和CRC)得到的类胡萝卜素AUC's采用方差重复测定分析(ANOVA)比较。
还通过测定下列各参数相对基线的变化来评估整个研究中的安全性和耐受性：血清化学、血清血液学、尿分析、生命体征、体重和报道的受试者的不良反应事件。
所设计的研究是一种4名人受试者的先导试验(pilot trial)，以检测该研究设计和实验室分析的灵敏度。以随机、交叉、相隔14日方式，对这4名受试者分别提供单剂量的连续释放的胶囊(SRC剂量A)或匹配剂量、常规释放的胶囊(CRC剂量A)。研究完成时。对各受试者的血浆样本进行餐后类胡萝卜素状态的分析。
预期类胡萝卜素将在这些血浆样本中检出，在这种情况下I期研究将继续II-A期；但是，如果类胡萝卜素未在这些血浆样本中检出，I期研究将继续II-B期。两种结果在以下更详细地描述。
II-A期：如果从I期的血浆样本中检测出类胡萝卜素，表明有充足的试验灵敏度，那么继续进行II-A期研究。在这是一种确定的研究方向情况下，再招募另外8名受试者，然后进行与I期相同的研究程序。以随机、交叉、相隔14日方式，对这8名受试者将分别提供SRC剂量A或CRC剂量A。
II-B期：如果从I期的血浆样本中未检测出类胡萝卜素， 可能表明剂量A可能太低而不能在血液的富含三酰甘油的部分中检测到，那么继续进行II-B期研究。在这是一种确定的研究方向情况下，再招募另外12名受试者，然后进行与I期相同研究程序，但采用稍高的补充剂剂量以增加血浆分析的灵敏度。以随机、交叉、相隔14日方式，对这12名受试者分别提供SRC剂量B或CRC剂量B。剂量A和剂量B的具体的特别剂量在下表6中给出。
各受试者同意进行该项研究后，对其生命体征、脂质板(lipid panel)、血清化学、血液学和尿分析的异常进行筛选，接着在开始研究(第1次访问)之前的大约3天，提取最多25 ml血样和最少7 ml尿样。指示受试者在整个研究期间保持其正常饮食和锻炼习惯，但要求在各次访问之前的3日内避免摄取任何高类胡萝卜素水果和蔬菜。给受试者口头指示并提供一份在该时间范围内避免食用的食物清单。指示受试者在各预约日之前12小时禁食。
在试验日(第2次访问)，给予各合格的受试者一份简单的饮食回忆调查表以评价摄取含类胡萝卜素食物的历史。评价12小时禁食要求下的依从性，抽取基线空腹血液，接着给定20分钟消费一份标准的、不含类胡萝卜素的研究餐食和指定可吞咽的剂量A或剂量B(取决于研究的期，见下文)的混合类胡萝卜素胶囊。在基线和产品摄取后1、2、4、6和8小时抽取系列血样。
14天后(第3次访问)，受试者以重复测定交叉设计方式重复所述程序，这样各受试者如先前试验一样接受相反匹配剂量制剂。最后一次餐后抽血以后，在研究结束时，为安全措施，再一次对各受试者进行血清化学、血液学和尿分析的异常筛选。
所有活性组分均来源于天然来源，并将其与赋形剂和填充剂混合以形成所述类胡萝卜素微型胶囊，可使用标准赋形剂制备CRC和SRC胶囊，其在重量、颜色和体积上均匹配以保持盲法要求。CRC和SRC胶囊中所用的活性组分如下：ß-胡萝卜素(杜氏藻和棕榈果实)、α-胡萝卜素(棕榈果实)、叶黄素(金盏花)、玉米黄素(金盏花)、番茄红素(番茄)和虾青素(红球藻)。惰性组分应如下：羟丙甲纤维素、乙基纤维素、蔗糖、甲基丙烯酸、滑石粉(纯化的)、混合的天然维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素。
表6：提供给受试者的混合类胡萝卜素的剂量
如上表6中所示，在I/II期中：剂量A，匹配的非连续释放安慰剂胶囊(CRC)由1310mg连续释放的多类胡萝卜素微型胶囊 + 84.4 mg虾青素微型胶囊组成，总量为1394.4mg，单剂量3个胶囊。在II期中：剂量B，SR多类胡萝卜素胶囊(SRC)由1965 mg多类胡萝卜素微型胶囊+ 126.6 mg虾青素微型胶囊组成，4个胶囊的总量为2091.6 mg。各剂量A和剂量B中的各自类胡萝卜素剂量也在上表6中给出。
在I/II期中：剂量A，连续释放的多类胡萝卜素(SRC)，由923 mg多类胡萝卜素微型胶囊 + 84.4 mg虾青素微型胶囊组成，总量为1007.4 mg。为保持盲法操作，向配方中加入240mg微晶纤维素、补充剂中使用的标准粘合剂以达到匹配三个胶囊剂量。
在II期中：匹配的非连续释放对照胶囊(CRC)的剂量B由1385 mg多类胡萝卜素微型胶囊 + 126.6 mg虾青素微型胶囊组成，总量为1511.6 mg。为保持盲法操作，匹配的四个胶囊剂量通过加入240 mg微晶纤维素、补充剂中使用的标准粘合剂来实现。
本实施例中的研究将是一种重复测定的交叉试验。各受试者以随机顺序接受试验性连续释放(SRC)和匹配剂量常规(对照-CRC)胶囊。产品顺序对于受试者和研究者是双盲的。
在试验期间，受试者摄入正常的饮食，但避免在每次访问前3日避免高类胡萝卜素食物并且在试验当日到达实验中心时禁食过夜。每次访问开始时，将试验胶囊或对照胶囊分配给各受试者与标准化的无类胡萝卜素研究膳食一起消费。研究I期用剂量A(低)研究类胡萝卜素特性。II期给予受试者剂量A (II-A期)或剂量B (II-B期)，其取决于I期中血浆乳糜微粒的敏感度评估的结果。
通过餐后系列血浆样本，对血液的富含乳糜微粒和三酰基甘油的部分中提取的各个单一类胡萝卜素进行分析来评估吸收。使用几个不同的统计方法分析这些数据。类胡萝卜素浓度以将禁食基线值设定为零时增加的响应来表示。计算各种类胡萝卜素的最大δ分值，并将各类胡萝卜素δ分值的和(δ的Z-分数)在两种制剂之间比较。各类胡萝卜素的曲线下的面积(AUC)采用梯形法则计算。将两实验组(SRC和CRC)得到的类胡萝卜素AUCs采用配对t检验比较。利用ANOVA方法评估时间和制剂类型对血浆类胡萝卜素水平的结果变量的相互作用效应。
现认为以上研究将支持数个结论。首先，连续释放多类胡萝卜素的摄取之后(餐后8小时期间计算出的)的曲线下的总面积将大于常规同时释放多类胡萝卜素产品(六种单个类胡萝卜素中至少三个)的类似匹配剂量之后的曲线下的总面积。另外，连续释放多类胡萝卜素的摄取之后的基于基线的最大变化(δ分值)将大于常规同时释放多类胡萝卜素产品(六种单个类胡萝卜素中的至少三个)的类似匹配剂量之后的基于基线的最大变化。另外，所述连续释放多类胡萝卜素的摄取之后的所有δ分值的和(δ的Z-分数)将大于常规同时释放多类胡萝卜素产品的类似匹配剂量之后的所有δ分值的和。还应该是一种统计评估之后时间和剂型之间对各特定类胡萝卜素的血浆乳糜微粒测定的结果变量的显著的相互作用效应。现认为以上项目将进一步支持连续释放多类胡萝卜素产品超过同时释放多类胡萝卜素产品的相似匹配剂量的改善的生物利用度。
定向术语，如“垂直”、“水平”、“顶端”、“底部”、“上部”、“下部”、“内部”、“内心”、“外部”和“表面”，基于图解中所示的实施方案的定位，用于帮助描述本发明。定向术语的使用并不应解释为将本发明限定为对任何特定方向的包装。
本说明书中引用的所有专利、专利申请和文献参考均全文结合到本发明中作为参考。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
以上描述均为本发明通用的实施方案。在不背离所附权利要求书中限定的本发明的精神和困乏方面下，可进行各种变更和改变，权利要求书将根据专利法原则(包括等同物的理论)来解释。本公开的提出只供说明之目的，并不应被解释为是本发明所有实施方案的详尽说明，或者是对与这些实施方案相关所说明或所描述的各特定要素的权利要求的范围的限定。例如，但不限定，所述本发明的任何单个要素都可被能提供基本相似功能或者另外能提供适当操作的备选要素替换。这包括，例如，目前已知的可供选择的要素，诸如本领域技术人员目前可能已知的那些，和可能未来研发出的可供选择的要素，诸如本领域技术人员在研发时可能鉴定的作为可供选择的要素的那些。另外，所公开的实施方案包括合作中描述的和可能合作提供一组权益的多个特征。本发明并不限于仅仅那些包括所有这些特征或者提供所有所述权益的实施方案，除在发行的权利要求书中明确提出的其它范围之外。任何单数形式的有关权项要素，例如使用冠词“一种”、“一个”或“所述”，都不应解释为将所述要素限定为单数。任何有关如“X、Y和Z中的至少一个”的权项要素均意欲包括各X、Y或Z中的任何一个，以及X、Y和Z的任何组合，例如X，Y，Z；X，Y；X，Z；和Y，Z。

Claims (17)

1.连续、定时释放的多类胡萝卜素，其包括：
可口服给予的包含类胡萝卜素的微型胶囊，类胡萝卜素中β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素和玉米黄素存在的比例分别为12:6:4:2:1，其中所述微型胶囊包括核心和外部，其中所述β-胡萝卜素排列在比包括叶黄素和玉米黄素的至少一种的另一层更接近所述核心的一层内，这样使得所述β-胡萝卜素配置为在叶黄素和玉米黄素的至少一种被释放至人体胃肠道内之后才被释放至人体胃肠道；
其中所述微型胶囊配置为将β-胡萝卜素在口服给予人体后4小时-6小时释放至人体的胃肠道内，
其中所述微型胶囊配置为将叶黄素在口服给予人体后2小时-3小时释放至人体的胃肠道内，
其中所述微型胶囊配置为将番茄红素在口服给予人体后3小时-4小时释放至人体的胃肠道内，
其中所述微型胶囊配置为将α-胡萝卜素在口服给予人体后4小时-6小时释放至人体的胃肠道内，
其中所述微型胶囊配置为将玉米黄素在口服给予人体后2小时-3小时释放至人体的胃肠道内，
其中所述类胡萝卜素补充人体饮食，由于所述类胡萝卜素从微型胶囊中连续释放，所述类胡萝卜素对于在胃肠道内的吸收彼此基本上没有竞争。
2.权利要求1的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中所述类胡萝卜素包含虾青素。
3.权利要求2的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中所述β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和虾青素分别以12:6:4:2:1:1的比例存在。
4.权利要求1的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中所述类胡萝卜素从核心至外部分成层次并配置，使得叶黄素和玉米黄素在β-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内之前从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内。
5.权利要求4的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中配置所述微型胶囊使得所述叶黄素和玉米黄素在α-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内之前从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内。
6.权利要求5的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中配置所述微型胶囊使得所述番茄红素在β-胡萝卜素从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内之前从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内，并且其中配置所述微型胶囊使得所述番茄红素在叶黄素和玉米黄素从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内之后从微型胶囊中暴露并开始释放至胃肠道内。
7.权利要求1的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中配置所述微型胶囊使得所述类胡萝卜素包含虾青素，其中所述虾青素在口服给予人体后1小时-2小时释放至人体的胃肠道内。
8.权利要求1的连续、定时释放的多类胡萝卜素，其中所述人体缺乏类胡萝卜素。
9.连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其包括：
可口服给予的包含以下类胡萝卜素的制剂：β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素和玉米黄素，
其中所述制剂包括在一个微型胶囊或多个微型胶囊中，或者所述制剂由在胶囊中的多个微型胶囊组成，并且设计为在人体胃肠道内连续释放所述类胡萝卜素，使得β-胡萝卜素和α-胡萝卜素在叶黄素和玉米黄素释放至人体胃肠道内之后，才被释放至人体胃肠道，以及使得番茄红素在叶黄素释放至人体胃肠道内之后，才被释放至人体胃肠道，并且使得番茄红素在玉米黄素释放至人体胃肠道内之后，才被释放至人体胃肠道。
10.权利要求9的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述制剂是微型胶囊形式，并包括核心和外部，其中α-胡萝卜素排列在比包括叶黄素和玉米黄素的至少一种的另一单独和不同的层更接近所述核心的一层内。
11.权利要求9的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素和玉米黄素分别以12:6:4:2:1的比例存在。
12.权利要求9的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述类胡萝卜素包含虾青素。
13.权利要求12的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、玉米黄素和虾青素分别以12:6:4:2:1:1的比例存在。
14.权利要求9的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述类胡萝卜素包含虾青素，其中所述虾青素配置为在口服给予所述制剂后1小时-2小时从所述制剂中释放至人体的胃肠道内。
15.权利要求9的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述β-胡萝卜素和α-胡萝卜素配置为在口服给予所述制剂后4小时-6小时从所述制剂中释放至人体的胃肠道内。
16.权利要求15的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述叶黄素和玉米黄素配置为在口服给予所述制剂后2小时-3小时从所述制剂中释放至人体的胃肠道内。
17.权利要求16的连续、定时释放的多类胡萝卜素饮食补充剂，其中所述番茄红素配置为在口服给予所述制剂后3小时-4小时从所述制剂中释放至人体的胃肠道内。
CN201280045255.9A 2011-07-15 2012-07-13 多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法 Active CN103841839B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161508116P 2011-07-15 2011-07-15
US61/508116 2011-07-15
PCT/US2012/046658 WO2013012716A2 (en) 2011-07-15 2012-07-13 Multicarotenoid beadlets and related method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103841839A CN103841839A (zh) 2014-06-04
CN103841839B true CN103841839B (zh) 2017-10-10

Family

ID=46924509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280045255.9A Active CN103841839B (zh) 2011-07-15 2012-07-13 多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9265277B2 (zh)
EP (1) EP2731461B1 (zh)
JP (1) JP6215821B2 (zh)
KR (1) KR101840086B1 (zh)
CN (1) CN103841839B (zh)
HK (1) HK1197004A1 (zh)
TR (1) TR201807481T4 (zh)
WO (1) WO2013012716A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9056049B2 (en) * 2013-05-30 2015-06-16 Chin Yuan Huang Micro-particle comprising a protein extract from sweet potato for extending satiety and controlling blood glucose and lipid levels
CN104839688A (zh) * 2015-04-20 2015-08-19 华北制药秦皇岛有限公司 一种眼保健制剂及其制备方法
CN105748171B (zh) * 2016-02-21 2017-09-15 新乡医学院 生物型神经导管
CN109806249B (zh) * 2019-03-05 2021-08-24 河北工业大学 类胡萝卜素在制备激活tmem16a离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205690A (zh) 1995-10-27 1999-01-20 莫提夫有限公司 来自植物材料的天然类胡萝卜素浓缩物及其制备方法
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6663900B2 (en) 2002-02-01 2003-12-16 Kemin Foods, Lc Microcapsules having high carotenoid content
US6737535B2 (en) 2002-06-05 2004-05-18 Kancor Flavours And Extracts Limited Trans-lutein enriched xanthophyll ester concentrate and a process for its preparation
US7267830B2 (en) 2003-12-19 2007-09-11 Alcon, Inc. Composition and methods for inhibiting the progression macular degeneration and promoting healthy vision
US9247765B2 (en) 2004-01-14 2016-02-02 Omniactive Health Technologies Limited Stable beadlets of lipophilic nutrients
TW200738227A (en) 2006-04-03 2007-10-16 Panatoz Corp One kind of multi-carotenoids and its administration
CN101292965B (zh) * 2007-04-24 2011-12-07 沈阳皓天万嘉医药科技有限公司 一种类β-胡萝卜素微囊及其制备方法
CN201719567U (zh) * 2010-01-25 2011-01-26 中国人民解放军第四军医大学 一种抗结核药物梯度缓释结构

Also Published As

Publication number Publication date
JP6215821B2 (ja) 2017-10-18
WO2013012716A3 (en) 2013-03-21
JP2014520556A (ja) 2014-08-25
KR20140057267A (ko) 2014-05-12
US9265277B2 (en) 2016-02-23
WO2013012716A2 (en) 2013-01-24
TR201807481T4 (tr) 2018-06-21
CN103841839A (zh) 2014-06-04
US20130017292A1 (en) 2013-01-17
HK1197004A1 (zh) 2015-01-02
EP2731461B1 (en) 2018-05-16
EP2731461A2 (en) 2014-05-21
KR101840086B1 (ko) 2018-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yeum et al. Human plasma carotenoid response to the ingestion of controlled diets high in fruits and vegetables
Umigai et al. The pharmacokinetic profile of crocetin in healthy adult human volunteers after a single oral administration
CN103841839B (zh) 多类胡萝卜素微型胶囊及其相关方法
Chen et al. Effect of lycopene supplementation on oxidative stress: an exploratory systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Wang et al. Effect of dietary lutein and zeaxanthin on plasma carotenoids and their transport in lipoproteins in age-related macular degeneration
Tyssandier et al. Processing of vegetable-borne carotenoids in the human stomach and duodenum
van het Hof et al. Influence of feeding different vegetables on plasma levels of carotenoids, folate and vitamin C. Effect of disruption of the vegetable matrix
Faulks et al. Challenges to understanding and measuring carotenoid bioavailability
Failla et al. In vitro bioaccessibility of β-carotene in orange fleshed sweet potato (Ipomoea batatas, Lam.)
García-Casal Carotenoids increase iron absorption from cereal-based food in the human
Abdel-Aal et al. Composition of lutein ester regioisomers in marigold flower, dietary supplement, and herbal tea
Traber et al. Vitamin E absorption and kinetics in healthy women, as modulated by food and by fat, studied using 2 deuterium-labeled α-tocopherols in a 3-phase crossover design
Rosales et al. Effect of traditional and extrusion nixtamalization on carotenoid retention in tortillas made from provitamin A biofortified maize (Zea mays L.)
JP2008273979A (ja) 植物栄養素栄養サプリメント
Maurya et al. Factors affecting the fate of β-carotene in the human gastrointestinal tract: A narrative review
Read et al. In vitro bioaccessibility and monolayer uptake of lutein from wholegrain baked foods
Phan et al. Effects on intestinal cellular bioaccessibility of carotenoids and cellular biological activity as a consequence of co-ingestion of anthocyanin-and carotenoid-rich vegetables
Sanahuja et al. A question of balance: achieving appropriate nutrient levels in biofortified staple crops
Salter‐Venzon et al. Evidence for decreased interaction and improved carotenoid bioavailability by sequential delivery of a supplement
Arscott et al. Anthocyanins in Purple− Orange Carrots (Daucus carota L.) Do Not Influence the Bioavailability of β-Carotene in Young Women
Madhavi et al. A study on the bioavailability of a proprietary, sustained-release formulation of astaxanthin
Jung et al. Bioavailability of carotenoids from chlorella powder in healthy subjects: A comparison with marigold petal extract
Tanumihardjo et al. Lutein absorption is facilitated with cosupplementation of ascorbic acid in young adults
Gellenbeck et al. A multicarotenoid beadlet for human nutrition-proof of concept of in vitro timed release.
Burri et al. Compartmental models of vitamin A and β-carotene metabolism in women

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1197004

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1197004

Country of ref document: HK