KR101840086B1 - 다중카로티노이드 비들렛 및 관련 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상체의 위장관로 내에서 시간 경과에 따라 순차적으로 카로티노이드를 방출하는 조절 방출 비들렛, 및 카로티노이드의 투여 방법에 관한 것이다. 비들렛은 위장관로의 통과 동안 사전선택된 시간에 비들렛으로부터 방출되는 특정 비의 카로티노이드들을 제공한다. 상기 방법은 위장관로에서 특정 시간 간격으로 사전선택된 비의 카로티노이드들을 방출함으로써, 그의 흡수에 대한 카로티노이드들 사이의 경쟁을 완화하거나, 및/또는 혼합 카로티노이드 제제 내에서의 개별 카로티노이드의 흡수를 가능한 최대화하는 것을 포함한다.

Description

다중카로티노이드 비들렛 및 관련 방법 {MULTICAROTENOID BEADLETS AND RELATED METHOD}
본 개시는 식이 보충제 및 투여 방법, 더 구체적으로는 특정 카로티노이드 비를 가지며, 순차적 시한 방출(sequential timed release) 방식으로 위장관로에서 방출되는 비들렛에 관한 것이다.
카로티노이드는 식물의 엽록체 및 색소체에서 자연적으로 발생하는 테트라테르페노이드 유기 색소이다. 여러 유형의 카로티노이드가 개별적으로 피부 건강, 눈 건강 및 전립샘 건강을 촉진하며, 특히 자유 라디칼 손상을 방지하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 지난 30년에 걸친 역학적 연구는 카로티노이드-풍부 과일 및 채소 소비와 만성 질환, 예컨대 심장 질환, 뇌졸중 및 일부 유형 암의 위험성 사이의 반비례 관계를 일관되게 입증하고 있다(문헌 [Mayne ST. Beta-Carotene, carotenoids and disease prevention in humans. FASEB J. 10:690-701 (1996)]).
그러나, 인간의 과일 및 채소 식이 섭취는 여러 차례 최적의 건강에는 부적당한 것으로 밝혀진 바 있다(문헌 [Report of a Joint WHO/FAQ Expert Consultation; Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Disease. WHO Technical Report Series , 916. Geneva, Jan 28-Feb 1 (2002)]; [Blanck HM, et al . Trends in fruit and vegetable consumption among U.S. men and women, 1994-2005. Prev Chronic Dis . 5:2 (2008)]).
따라서, 시장에는, 카로티노이드의 투여를 제공하는 다양한 보충제들이 존재한다. 이러한 보충제들은 몇몇 문제점들을 가지고 있다. 예를 들면, β-카로티노이드의 경우에서와 같이, 개별 카로티노이드의 초생리적(supraphysiological) 투여는 과거에 예상치 못한 우려되는 결과를 나타낸 바 있다. 또한, 혼합 카로티노이드 보충제의 효과성은 "생체이용률"로도 알려져 있는 실제로 흡수되어 그의 표적 부위에 도달하는 섭취량의 분율에 의해 좌우된다. 많은 증거들이 개별 카로티노이드들이 함께 투여될 경우 생체이용률, 특히 섭취 및 그에 따른 장 흡수를 돕는 미포 형성 및 담즙산염에 대하여 서로 경쟁함으로써, 현행 다중카로티노이드 보충제의 효능을 제한하고 있음을 암시하고 있다(문헌 [van het Hof KH, et al . Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids. J Nutr . 130:503-06 (2000)]; [Maiani G, et al . Carotenoids: Actual knowledge of food sources, intakes, stability and bioavailability and their protective role in humans. Mol Nutr Food Res . 53:S194-S218 (2009)]). 예를 들어, β-카로티노이드는 담즙산염을 공격적으로 소모시키기 때문에, 위장관로에서 더 빠르게 흡수됨으로써, 루테인과 같은 다른 카로틴들의 흡수를 감소시킨다. 다른 카로티노이드들도 통상적인 조합 또는 혼합 카로티노이드 보충제의 효과성을 훼손하는 유사한 경쟁 문제를 가지고 있다.
균형잡힌 소정 비로 존재하는 자연 카로티노이드들의 조합을 제공하며, 순차적 시한 방출 방식으로 위장관로에서 방출되어 미포 및 장 흡수에 대한 경쟁을 억제함으로써 개별 카로티노이드의 생체이용률을 최대화하는 카로티노이드 제제 및 관련 방법.
일 실시양태에서, 카로티노이드 제제는 순차적 시한 방출 다중카로티노이드 비들렛의 형태이다. 비들렛은 β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 카로티노이드 제제는 β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴이 각각 12:6:4:2:1:1의 비로 존재하도록 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴은 이들 카로티노이드가 각각 4-6시간, 2-3시간, 3-4시간, 4-6시간, 2-3시간 및 1-2시간에 비들렛 또는 다른 투여 비히클로부터 인간 대상체의 위장관로, 예컨대 장으로 방출되도록 투여 비히클 내에 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴은 다중층 비들렛 형태로 제제화된다. 비들렛은 중심부(center) 및 외부(exterior)를 포함한다. 중심부로부터 외부까지, 카로티노이드는 하기 순서의 층으로 층상화되거나, 또는 다르게는 물리적으로 배열된다: β-카로틴, α-카로틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴. 또한, 임의로, β-카로틴과 α-카로틴은 단일 층으로 조합될 수 있으며, 루테인과 제아크산틴이 단일 층으로 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, 하기를 포함하는 인간 식이 보충 방법이 제공된다: 각각 12:6:4:2:1:1의 비로 β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴을 포함하는 순차적 시한 방출 다중카로티노이드 비들렛을 제공하는 것; 및 인간의 식이를 보충하도록, 비들렛을 인간에게 투여하는 것. 임의로, 인간은 카로티노이드 결핍일 수 있으며, 그와 같은 카로티노이드 보충을 필요로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 인간에 대한 다중카로티노이드 비들렛의 투여 후 각각 4-6시간, 4-6시간, 3-4시간, 2-3시간, 2-3시간 및 1-2시간에 비들렛의 β-카로틴, α-카로틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴이 인간 대상체의 혈류로 방출되는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 장관로 내에서 개별 카로티노이드들을 분리함으로써, 카로티노이드 흡수 경쟁을 최소화하며, 생체이용률을 향상시키고, 카로티노이드의 효과성을 최대화하는, 균형잡힌 카로티노이드 조합 또는 혼합물을 제공하고자 하는 것이다. 특정 비로 카로티노이드 성분들을 함유하는 혼합 카로티노이드 보충제는 건강한 식이에 권장되는 것에 부합하도록 카로티노이드 섭취의 균형을 맞추고 그것을 상승시킴에 있어서 뛰어날 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 그와 같은 순차적 시한 방출 카로티노이드 제제는 유사한 카로티노이드 투약량을 가지는 통상적인 혼합 카로티노이드 보충제의 것에 비해 장 벽을 통한 흡수를 잠재적으로 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시양태 및 도면에 대한 기술을 참조하면, 본 발명의 이러한 목적 및 기타 목적들, 장점 및 특징들이 더 상세하게 이해 및 평가될 것이다.
실시양태를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명이 하기의 상세한 설명에 제시되어 있거나 도면에 도시되어 있는 작용 세부사항 또는 구성 세부사항, 및 구성요소의 배열로 제한되는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 다양한 다른 실시양태로 실행될 수 있으며, 본원에서 명시적으로 개시되지 않는 대안적인 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 어법 및 용어는 설명을 위한 것으로서, 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다는 것이 이해되어야 한다. "포함하는(including 및 comprising)", 그리고 이들의 변이의 사용은 그 이후에 열거되는 항목들 및 그의 등가물은 물론, 추가적인 항목들 및 그의 등가물들을 포괄하여 의미한다. 또한, 다양한 실시양태의 설명에서, 목록이 사용될 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 목록의 사용이 소정의 특정 순서 또는 구성요소의 수로 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다. 목록의 사용은 열거된 단계 또는 구성요소와, 또는 그에 조합될 수 있는 소정의 추가적인 단계 또는 구성요소를 본 발명의 영역으로부터 배제하는 것으로 간주되어서도 아니 된다.
도 1은 본 발명의 조절 방출 비들렛의 제1 실시양태의 단면도이다.
도 2는 조절 방출 비들렛 제1 실시양태의 대표적인 크로마토그램이다.
도 3은 즉시 방출 비들렛 설계의 용해 프로파일을 도시하는 도표이다.
도 4는 조절 방출 비들렛 제2 실시양태의 용해 프로파일을 도시하는 도표이다(원형 I).
도 5는 조절 방출 비들렛 제3 실시양태의 용해 프로파일을 도시하는 도표이다(원형 II).
상기한 바와 같이, 카로티노이드들은 흡수에 대하여 서로 경쟁함으로써 다중카로티노이드 보충제의 효능을 제한한다. 본 발명 실시양태는 균형잡힌 바람직한 비로 자연 카로티노이드들의 혼합물을 제공하며; 담즙산염, 미포 및 결과적인 장 흡수에 대한 경쟁을 억제함으로써 개별 카로티노이드의 생체이용률을 최대화하기 위하여 순차적 시한 방출 제제를 도입한 조합 카로티노이드 제제를 제공한다.
본 발명의 카로티노이드 제제의 실시양태에는, 인간 혈장에서 발견되며 다양한 과일 및 채소 섭취와 관련되어 있는 카로티노이드들이 포함된다. 특히, β-카로틴, α-카로틴, 루테인, 리코펜, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴이 카로티노이드 제제에 포함된다. 이들 카로티노이드 각각은 널리 허용되는 식이 지침의 측면을 도입하고 광범위하게 퍼져있는 식이 부적절성 및 불균형을 고려하여 도출되는 사전선택된 비로 포함된다. 구체적으로, 미국 국립 건강 및 영양 조사 평가(National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES))의 일부로 수집된 식품 소비 기록을 활용한 문헌 [Murphy, MM, et al , Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet 112:222-9 (2012)]의 결과를 사용하여, 일 당 과일 및 채소 대략 5회분인(five servings) 기본 "검식(prudent diet)"에서의 밀리그램으로 나타낸 구체적인 카로티노이드 섭취량을 체계적으로 사전결정하였다. 일 당 과일 및 채소 5회분 이상을 포함하는 식이에서 발견되는 카로티노이드의 균형을 각 카로티노이드의 목표 투약량으로 사용하였다. β-카로틴, α-카로틴, 루테인, 리코펜, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴의 밀리그램으로 나타낸 목표 투약량 또는 사전결정 하루 섭취량을 하기 표 1에 나타내었다.
상기 데이터를 기준 및 목표량으로 사용하고, 이어서 최적의 건강을 위한 식이 지침; 기본 지침에 부합하지 않는 사람들의 백분율; 및 통상적인 식이에서의 알려져 있는 불균형, 즉 더 많은 리코펜 섭취를 위한 토마토-기재 소스의 과다 사용의 세 가지 인자를 도입하여, 적색, 황색 및 녹색 색소의 과일 및 채소로부터의 일반적인 소비자의 카로티노이드 섭취량을 늘리도록 사전결정된 카로티노이드 비를 외삽하였다. 일부 실시양태에서는, 아스타크산틴-풍부 식품 공급원으로 구성되는 식이가 매우 적다는 사실에 더하여 건강상의 이익을 이유로, 아스타크산틴이 선택되었다.
다중카로티노이드 제제에 도입된 카로티노이드의 상기 외삽된 사전결정 비는 소비시 "통상적인" 식이의 불균형하고 부적적한 카로티노이드 섭취량을 더 균형잡힌 이상적 검식량으로 전환시킬 것으로 여겨진다. 따라서, 이와 같은 보충제의 통상적인 사용자는, 하기 표 1에 나타낸 "목표" 카로티노이드 비에 부합하는 효과로써, 일 당 5회분 이상의 적색, 황색 및 녹색-색소의 과일 및 채소를 함유하는 권장 식이에서 발견되는 것으로 추정되는 비의 카로티노이드들을 투여받을 수 있다.
Figure 112014013586192-pct00001
동시 카로티노이드 보충은 장 시스템 내에서의 흡수에 대한 서로 간의 경쟁 문제를 나타낸다. 다양한 개별 카로티노이드들 간에는 미포 형성시 및 아마도 수용체 매개 흡수시 다른 것에 비해 어느 것의 흡수 억제를 초래하는 많은 상호작용이 존재한다(문헌 [van het Hof KH, et al . Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids. J Nutr . 130:503-06 (2000)]; [Maiani G, et al . Carotenoids: Actual knowledge of food sources, intakes, stability and bioavailability and their protective role in humans. Mol Nutr Food Res . 53:S194-S218 (2009)]). 그와 같은 경쟁을 완화함으로써 잠재적으로 다중카로티노이드 제제로부터의 개별 카로티노이드들의 흡수를 최대화하기 위하여, 본 발명 실시양태의 조합 카로티노이드 제제는 인간 창자의 상부 장 시스템 내에서의 대략 6시간의 통과 시간에 걸쳐 개별 카로티노이드들을 순차적으로 방출하는 층상화된 다중카로티노이드 비들렛으로 실행된다. 개별 카로티노이드의 방출 순서는 각 카로티노이드가 경구 투여 후 혈장의 트리아실글리세롤 풍부 분획에서 먼저 나타나는 순서에 부합하도록 설계하였다.
한편, 순서 설계는 또한 카로티노이드 제제를 시도한 바 있는 다른 것들의 교시에 대체적으로 반대되며 그것을 부정한다. 예를 들면, 어떤 제조자들은 담즙산염에 대한 그의 친화성을 기준으로 카로티노이드들을 방출하도록 다중카로티노이드 제제를 설계하였다. 발명의 명칭이 'Novel Timed-Release Multicarotenoid Composition and a Process for Its Preparation'인 2007년 1월 11일자 인도 특허 출원 공개 2181/MUM/2007호(참조로써 본원에 포함됨)는 담즙산염에 대한 경쟁을 감소시키고 해당 개별 카로티노이드들의 흡수를 촉진하기 위하여, 담즙산염에 대하여 더 큰 친화성을 가지는 카로티노이드, 예를 들면 β-카로틴은 투여 즉시 방출되는 반면, 루테인과 같이 담즙산염에 대하여 더 작은 친화성을 가지는 카로티노이드는 투여의 충분한 시간에 방출되는 것에 대해 개시하고 있다.
임의로, 본 발명 실시양태의 다중카로티노이드 비들렛은 카로티노이드가 결핍되어 있는 것으로 확인되는 인간 또는 다른 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체는 대상체가 상기한 바와 같은 소정의 목표 투약량을 충족하는 수준의 카로티노이드를 소비하고 있는지를 평가하는 통상적인 시험에 적용될 수 있다. 아닐 경우라면, 결핍을 보정하기 위하여, 다중카로티노이드 비들렛이 투여될 수 있다.
투여용 비히클로 돌아가자면, 도 1은 본 발명 실시양태의 순차적 시한 방출 또는 조절 방출 다중카로티노이드 비들렛 설계를 도시한다. 이와 같은 비들렛에 함유되는 카로티노이드들의 선택된 섭취량 및 투약량 비의 값이 상기 표 1에 제공되어 있는바; 그러나, 이들 값은 1종 이상의 카로티노이드에 있어서 언급된 값으로부터 약 +/- 5%, +/- 10% 또는 +/- 20%까지 달라질 수 있다. 또한, 상기한 바와 같이, 아스타크산틴은 임의의 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서는, 아스타크산틴이 포함되지 않을 수도 있다. 또한, 상기 표 1은 본 발명 실시양태 다중카로티노이드 비들렛의 순차적 방출 일정을 제공하는바; 그러나, 적용분야, 비들렛 설계 및 투약량에 따라서는 1종 이상 카로티노이드의 시한 방출에 있어서 약간의 변화가 있을 수 있다.
도 1의 비들렛은 층상화된 형태로 제조된다. 층들은 코어(C)로부터 외부 표면(E)까지 순서대로 배열되는데, 그에 따라 비들렛이 위장관로, 예를 들면 상부 소화관을 통과할 때, 위장관액에 의해 층들이 천천히 침식되며, 외부 표면(E)으로부터 내부 코어(C)로 비들렛의 침식에 따른 흡수가 진행된다. 이와 같은 유형의 침식 및 이후의 흡수에 의해, 층 내의 카로티노이드들은 원하는 시간에 원하는 순서대로 위장관로에 노출되고 위장관로에 흡수될 수 있다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 도 1 비들렛의 층 1-8은 외부(E)로부터 코어(C)까지 예를 들면 분리된 별도의 층 내에 하기의 순서(최초부터 최종 방출까지)로 카로티노이드들이 방출되도록 순서대로의 물리적 위치에 위치 또는 배치된다: 아스타크산틴, 루테인, 제아크산틴, 리코펜, β-카로틴 및 α-카로틴.
Figure 112014013586192-pct00002
임의로, 상이한 층들 1-8은 2종 이상의 혼합된 카로티노이드들을 포함하는 각 층이 위장관로 내에서의 분해에 노출될 때 해당 카로티노이드들이 거의 동시에 방출되도록, 혼합된 카로티노이드들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 층 2는 β-카로틴 및 α-카로틴을 포함할 수 있으며, 층 5는 루테인 및 제아크산틴을 포함할 수 있다. 카로티노이드들의 이러한 상이한 하위조는 위장관로 내에서의 그들의 공통적인 원하는 방출 프로파일, 및/또는 상기 표 2에 나타낸 바와 같은 상용성을 기준으로 조합될 수 있다.
또한, 임의로, 외부 표면(E) 및/또는 코어(C)와 관련한 비들렛 내에서의 특정 카로티노이드의 물리적 위치는 특정 카로티노이드가 위장관로에서 노출되어 처음으로 방출되도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 위장관로 내 위장관액이 비들렛의 일부를 용해시켜 대체적으로 제거함으로써 β-카로틴 및/또는 α-카로틴이 해당 액에 노출되어 처음으로 위장관로로 방출될 수 있기 훨씬 전에 루테인 및 제아크산틴 성분 및/또는 물질이 노출되도록, 루테인 및 제아크산틴이 β-카로틴 및/또는 α-카로틴보다 외부 표면(E)에 더 가깝게 위치될 수 있다. 처음으로 방출된다는 것은 위장관로에 흡수되어 결국 대상체의 혈류로 가는 길을 찾을 수 있게 하는 방식으로 카로티노이드가 위장관로로 방출되도록, 특정 카로티노이드가 비들렛의 여러 층들의 분해, 침식 및/또는 용해에 만족스럽게 노출되는 것을 의미한다.
예를 들어, 도 1에 도시되어 있는 실시양태에서는, 비들렛으로부터 β-카로틴이 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출되기 전에, 루테인 및/또는 제아크산틴이 비들렛으로부터 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출될 수 있다. 이들 성분 루테인 및/또는 제아크산틴은 또한 비들렛으로부터 α-카로틴이 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출되기 전에, 위장관로에 노출되어 위장관로에 방출될 수 있다. 마찬가지로, 리코펜은 β-카로틴 및/또는 α-카로틴 이전에 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출될 수 있다. 또한, 리코펜은 비들렛으로부터 루테인 및/또는 제아크산틴이 노출되어 처음으로 위장관로에 방출된 후에, 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출될 수 있다. 또한, 임의의 아스타크산틴이 비들렛으로부터 루테인, 제아크산틴, 리코펜, β-카로틴 및/또는 α-카로틴이 노출되어 처음으로 방출되기 전에, 위장관로에 노출되어 처음으로 위장관로에 방출될 수 있다.
비들렛 구성에 사용되는 구체적인 카로티노이드는 다양한 공급원으로부터 입수될 수 있다. 예를 들면, β-카로틴은 두날리엘라 ( Dunaliella ) 조류는 물론, 다양한 과일 및 채소 수출물 및/또는 분말, 예컨대 망고, 당근, 호박, 파파야, 복숭아, 프룬, 고구마, 살구, 리마콩, 그린 빈, 브로콜리, 싹양배추, 케일, 키위, 상추, 완두콩, 시금치, 토마토, 핑크 그레이프프룻, 감로 멜론, 오렌지 및 소정의 효모로부터 수득될 수 있다. α-카로틴은 야자는 물론, 다양한 과일 및 채소 수출물 및/또는 분말, 예컨대 고구마, 살구, 호박, 그린 빈, 리마콩, 브로콜리, 싹양배추, 케일, 키위, 상추, 완두콩, 시금치, 프룬, 복숭아, 망고, 파파야 및 당근으로부터 수득될 수 있다. 리코펜은 토마토는 물론, 다양한 과일 및 채소 수출물 및/또는 분말, 예컨대 수박, 핑크 그레이프프룻, 살구, 구아바 및 소정의 효모로부터 수득될 수 있다. 제아크산틴은 금잔화는 물론, 다양한 과일 및 채소 수출물 및/또는 분말, 예컨대 복숭아, 시금치, 콜라드, 오렌지, 파파야, 프룬, 호박, 망고, 케일, 키위, 상추, 감로 멜론 및 황색 옥수수로부터 수득될 수 있다. 루테인은 금잔화는 물론, 다양한 과일 및 채소 수출물 및/또는 분말, 예컨대 망고, 파파야, 오렌지, 키위, 복숭아, 완두콩, 리마콩, 그린 빈, 브로콜리, 싹양배추, 케일, 상추, 프룬, 호박, 고구마 및 감로 멜론으로부터 수득될 수 있다. 아스타크산틴은 해마토코쿠스( Haematococcus ) 조류는 물론, 다양한 다른 공급원, 예컨대 크릴, 플랑크톤, 연어류 및 소정의 효모로부터 수득될 수 있다.
역시 도 1에 나타낸 바와 같이, 비들렛은 다중카로티노이드 제제에 일반적으로 포함되는 다수의 추가적인 임의 층 및 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 외부(E)에 인접하거나 그것을 형성하는 층 8은 기능성 코팅일 수 있다. 일 예는 히드록시프로파일메틸셀룰로오스(HPMC) 코팅이다. 층 6은 각 카로티노이드의 흡수를 촉진할 수 있는 기능성 코팅, 예를 들면 독일 소재 에보니크 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG) 사로부터 시중에서 구입가능한 유드라지트(Eudragit)® L30D55를 포함하는 장 코팅일 수 있다. 층 3은 또 다른 기능성 코팅, 예를 들면 에틸셀룰로오스 층들 사이에 개재된 유드라지트® E100을 함유하는 층일 수 있다. 일반적으로 비들렛의 임의의 고체 중심부를 형성하는 층 1은 당 또는 기타 장 흡수가능 물질일 수 있다.
나타내지는 않았지만, 비들렛의 각 층 및/또는 전체로서의 비들렛은 적용분야에 따라 다양한 안정화제, 코팅 중합체, 충전제, 바인더, 부형제, 생물강화제 흡수 조제, 향미게 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
하기의 실시예로써 본 발명 실시양태의 다중카로티노이드 제제를 예시하는 바이나, 이에 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
도 1과 관련하여 상기한 다중 층 구성 및 표 1에 나타낸 구성, 또는 하기하는 바와 같은 기타 구성을 가지는 다중카로티노이드 비들렛들을 제조한 다음, 용해에 대하여 시험하였다. 도 2는 그와 같은 순차적 시한 방출 비들렛의 대표적인 크로마토그램을 도시한다. 이와 같은 데이터를 수득하기 위한 프로토콜을 표 3 및 하기에서 추가적으로 기술한다.
Figure 112014013586192-pct00003
표 3에서의 비들렛 샘플의 상기 분취량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 적용하였다. HPLC 분석을 위한 표준은 미주리 세인트루이스 소재 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 사로부터 구입가능한 β-카로틴(유형 II 합성, 시그마 알드리치 사, Cat # C4582-25MG, Lot # 120M5165V, 순도: 99.840%)이었다. 기록된 모든 값은 β-카로틴 표준에 대비한 것이나, 아스타크산틴 분석은 다른 방법을 사용하였다.
샘플을 제조하기 위하여, 각각 20 ml의 용해 분취량, 10 mL의 추출 용액 및 2 g의 염화나트륨을 샘플에 첨가하였다. 다음에, 샘플을 15분 동안 진탕기에 위치시킨 다음, 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 다음에, 대략 1.5 mL의 최상부 층을 분석용 HPLC 바이알로 옮겼다.
본 실시예에서 사용된 HPLC의 조건은 하기와 같았다. 컬럼은 일본 교토 소재 YMC Co. Ltd. 사에서 구입가능한 YMC 카로티노이드 (C-30), 5.0 ㎛, 4.6×250 mm, P/N CT99S052546WT, S/N 13363114313006이었다. 이동상은 채널(Channel) C:80/20 메탄올/클로로포름 채널 D: 50/50 메탄올/클로로포름이었다. 유량은 1.5 mL/분, 주사: 10 μL, 전개 시간 50분, 30℃이었다. 분석용 파장은 474 및 454 nm이었다. 구배는 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 것이었다.
Figure 112014013586192-pct00004
도 2는 상기 HPLC 분석으로부터의 β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴 및 제아크산틴을 포함하는 순차적 시한 방출 비들렛의 대표적인 크로마토그램을 나타낸다.
실시예 2
본 실시예에서는, 즉시 방출 (IR) 다중카로티노이드 제제의 카로티노이드 조성물, 즉 개별 카로티노이드들이 층상화되어 있지 않으며 순차적으로 방출되지 않고, 그 대신 모두가 동시에 방출되는 것을 조절 방출 (CR)로도 지칭되는 순차적 시한 방출 다중카로티노이드 비들렛의 두 가지 실시양태와 비교하였다. 각 제제에서의 각 카로티노이드의 정확한 양은 하기 표 5에 그램 당 밀리그램(mg/g)으로 나타내었다. 도 3-5는 즉시 방출 (IR) 비들렛(도 3), 그리고 원형 I(도 4) 및 원형 II(도 5)로 지칭되는 조절 방출 (CR) 비들렛 실시양태 2종의 용해 프로파일을 도시한다. 도시되어 있는 바와 같이, 원형 I과 II 사이에는 β-카로틴 및 α-카로틴 방출에 있어서 차이가 존재한다.
Figure 112014013586192-pct00005
상기 정보를 바탕으로, 제제를 조정하여 순차적 시한 방출 원형 I 및 II, 그리고 다양한 다른 다중카로티노이드 제제들 사이와 같이 방출 패턴을 변형시키는 것이 가능하다는 결론이 내려졌다. 추가적인 변형 역시 조절 방출 제제 내 모든 카로티노이드들을 완전히 방출해야 한다. 이러한 시험관 내 용해 실험은 카로티노이드 방출의 상당한 시간적 분리를 입증하였는데, 예를 들면 β-카로틴, α-카로틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴 및 임의로 아스타크산틴이 상기에 언급된 바와 같은 간격으로 순차적으로 방출되었다. 상기 데이터는 또한 생체 내에서의 카로티노이드 생체이용률에 대한 효과를 확인해주는 인간 군집에서의 즉시 및 조절 방출 제제의 임상 비교를 뒷받침한다.
실시예 3
즉시 방출 다중카로티노이드 제제와 조절 방출 다중카로티노이드 제제를 비교하는 임상 연구가 수행될 것이다. 이와 같은 임상 연구는 하기를 바탕으로 설계될 것이다. 장관로 내에서, 카로티노이드는 담즙산염, 유리 지방산, 모노글리세리드 및 인지질로 구성되는 혼합 지질 미포인 다중층판성 지질 소포로 형성 유입된다. 일단 미포로 형성 유입되고 나면, 카로티노이드는 일반적으로 수동적 확산에 의해 십이지장 점막 세포로 흡수되는 것으로 생각된다. 확산 속도는 미포와 장세포 사이의 농도 구배에 의해 결정된다. 카로티노이드는 전적으로 킬로미크론(chylomicron)에 의해 장 점막으로부터 혈류로 수송된다. 이는 소비 후 카로티노이드 흡수를 평가하는 편리한 구획 유형의 모델을 제공한다.
따라서, 연구에서는, 식사-후 혈장의 킬로미크론 분획을 평가하여, 혼합 카로티노이드 캡슐의 2종의 상이한 제제의 비히클로부터의 방출 후 흡수를 측정할 것이다. 또한, 데이터는 장기간 동안 측정하였을 때 개인들이 매우 특이적이며 개별적인 방식으로 카로티노이드를 흡수한다는 것을 암시하고 있으므로, 각 대상체가 2종의 상이한 유형의 생성물, 즉 즉시 방출 다중카로티노이드 제제 및 조절 방출 다중카로티노이드 제제를 대상체-간 오차를 감소시키기 위한 노력으로써 무작위화된 순서로 섭취하는 반복 측정 설계로 연구가 실행될 것이다.
동일한 대상체에서 시험하였을 때, 장관로에서 카로티노이드를 순차적으로 방출하는 것은 경쟁을 감소시킴으로써, 유사하게 맞추어진 투여량의 통상적으로 방출되는 다중카로티노이드 생성물의 섭취 후 관찰되는 흡수에 비해 상기-언급된 6종의 개별 카로티노이드들의 흡수를 증가시키는 결과를 가져오게 되는 것으로 여겨진다.
구체적으로, 본 연구의 일차적인 목적은 순차적 시한 방출 혼합 카로티노이드 캡슐의 생체이용률을 유사한 투여량의 통상적인 혼합 카로티노이드 캡슐과 비교하는 것이 될 것이다. 실시 표준으로서, 혼합 카로티노이드 생성물의 일반적인 안전성도 평가될 것이다. 연구에 포함되는 카로티노이드들의 모든 투여량은 전적으로 정상적이고 건강한 보충 범위 이내일 것이다.
효능은 혈액의 킬로미크론 및 트리아실글리세롤-풍부 분획으로부터 추출된 각 개별 카로티노이드에 대하여 분석되는 식사-후 연속 혈장 샘플을 통하여 평가될 것이다. 카로티노이드 농도는 0으로 설정되는 공복 기준값을 사용한 증분 반응으로 표현될 것이다. 사다리꼴 규칙을 사용하여, 각 카로티노이드의 곡선하 면적(AUC)이 계산될 것이다. 2종의 대상체 군(SRC 및 CRC)에서 수득되는 카로티노이드 AUC는 분산의 반복 측정 분석(ANOVA)을 사용하여 비교될 것이다.
하기 각각에 있어서의 기준선으로부터의 변화를 측정함으로써, 연구 내내 안전성 및 허용성 역시 평가될 것이다: 혈청 화학, 혈청 혈액학, 소변분석, 바이탈 사인, 체중 및 대상체-보고 유해 사례.
설계된 연구는 연구 설계 및 실험실 분석의 감도를 시험하는 4명 인간 대상체의 파일롯 시험이다. 이들 4명의 대상체에게는 14일 이격되어 무작위 교차(cross-over) 패턴으로 단일 투여량의 순차적-방출 캡슐(SRC 투여량 A) 또는 동일-투여량의 통상적으로 방출되는 캡슐(CRC 투여량 A)이 제공될 것이다. 연구가 완료되면, 각 대상체의 혈장 샘플이 식사-후 카로티노이드 상태에 대하여 분석될 것이다.
이러한 혈장 샘플에서는 카로티노이드가 검출될 것으로 예상되는데, 이 경우 단계 II-A를 사용하여 연구 단계 I이 계속될 것이나; 이들 혈장 샘플 내에서 카로티노이드가 검출되지 않을 경우에는, 단계 II-B를 사용하여 연구 단계 I이 계속될 것이다. 양 결과는 하기에서 매우 상세하게 기술된다.
단계 II-A: 단계 I로부터의 혈장 샘플에서 카로티노이드가 검출되어 적당한 시험 감도를 표시하는 경우, 연구는 단계 II-A를 사용하여 계속될 것이다. 이렇게 연구 방향이 결정되는 경우, 8명의 추가적인 대상체가 모집되어 단계 I과 동일한 연구 절차를 따르게 될 것이다. 이들 8명의 대상체에게는 14일 이격되어 무작위 교차 패턴으로 SRC 투여량 A 또는 CRC 투여량 A가 제공될 것이다.
단계 II-B: 단계 I로부터의 혈장 샘플에서 카로티노이드가 검출되지 않음으로써 어쩌면 투여량 A가 혈액의 트리아실글리세롤 풍부 분획 내에서 측정되기에는 너무 낮을 수 있음을 표시하는 경우, 연구는 단계 II-B를 사용하여 계속될 것이다. 이렇게 연구 방향이 결정되는 경우, 12명의 추가적인 대상체가 모집되어 단계 I과 동일한 연구 절차를 따르게 될 것이나, 혈장 분석의 감도를 증가시키기 위하여 약간 더 큰 보충제 투여량을 사용하게 될 것이다. 이들 12명의 대상체에게는 14일 이격되어 무작위 교차 패턴으로 SRC 투여량 B 또는 CRC 투여량 B가 제공될 것이다. 투여량 A 및 투여량 B 고유의 구체적인 투여량은 하기 표 6에 나타내었다.
연구 참여에 동의한 후, 각 대상체는 연구 개시 대략 3일 전의 (방문 1) 최대 25 ml의 혈액 추출 및 최소 7 ml의 소변 샘플 제출 후, 바이탈 사인, 지질 패널, 혈청 화학, 혈액학 및 소변분석에서 이상에 대하여 스크리닝된다. 대상체에게는 각 방문 전 3일 이내에는 어떠한 고-카로티노이드 과일 및 채소도 소비하지 말 것이 주문되는 것 이외에는, 연구 기간 내내 그의 정상 식이를 유지할 것 및 습성대로 할 것이 지시될 것이다. 대상체는 구두로 지시를 받을 것이며, 해당 시간 기간 동안 피해야 할 식품의 목록에 제공될 것이다. 대상체에게는 각 예약일 전 12시간 동안은 공복일 것이 지시될 것이다.
시험일에는 (방문 2), 각 적격 대상체에게 카로티노이드 함유 식품의 소비 이력을 평가하기 위한 간단한 식이 회상 설문이 제공될 것이다. 12시간 공복 요건에서의 순응도 평가 후, 기준선 공복 혈액 샘플이 채취되고, 이어서 표준화된 무-카로티노이드의 연구용 식사의 소비에 20분이 할당되며, 투여량 A 또는 투여량 B(연구 단계에 따라 다름, 하기 참조)의 삼킬 수 있는 혼합 카로티노이드 캡슐이 할당될 것이다. 기준선은 물론, 생성물 소비시 이후 1, 2, 4, 6 및 8시간에, 연속적인 혈액 추출이 수행될 것이다.
14일 후 (방문 3), 대상체는 반복-측정 교차 설계로 절차를 반복함으로써, 각 대상체가 이전 실험과 반대로 설정된 투여량 제제를 투여받게 된다. 최종 식사후 혈액 추출에 이어, 연구 종단부에 각 대상체는 다시 안전성 측정을 위한 혈청 화학, 혈액학 및 소변분석에서 이상에 대하여 스크리닝될 것이다.
모든 활성 성분들은 자연 공급원에서 유래되어 카로티노이드 비들렛을 형성시키기 위한 부형제 및 충전제와 조합될 것인 바, 맹검을 유지하기 위하여 중량, 색상 및 크기가 유사한 CRC 및 SRC 캡슐을 제조하는 데에는 표준 부형제가 사용될 것이다. CRC 및 SRC 캡슐 모두에서 사용되는 활성 성분은 하기와 같게 된다; β-카로틴(두날리엘라 조류 및 야자 과일), α-카로틴(야자 과일), 루테인(금잔화), 제아크산틴(금잔화), 리코펜(토마토) 및 아스타크산틴(해마토코쿠스 조류). 불활성 성분은 하기와 같게 된다: 히드록시프로파일 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 수크로스, 메타크릴산, 활석(정제된 것), 혼합 자연 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 실리카, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스.
Figure 112014013586192-pct00006
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 단계 I/II: 투여량 A에서, 유사한 비-순차적 방출 위약 캡슐(CRC)은 3 캡슐의 단일 투여량 중 1394.4 mg의 총 중량에서 1310 mg의 순차적-방출 다중카로티노이드 비들렛 + 84.4 mg의 아스타크산틴 비들렛으로 구성될 것이다. 단계 II: 투여량 B에서, SR 다중카로티노이드 캡슐(SRC)은 4 캡슐 중 2091.6 mg의 총 중량에서 1965 mg의 다중카로티노이드 비들렛 + 126.6 mg의 아스타크산틴 비들렛으로 구성될 것이다. 투여량 A 및 투여량 B 각각에서의 각 카로티노이드 투여량 역시 상기 표 6에 나타내었다.
단계 I/II: 투여량 A에서, 순차적 방출 다중카로티노이드(SRC)는 1007.4 mg의 총 중량에서 923 mg의 다중카로티노이드 비들렛 + 84.4 mg의 아스타크산틴 비들렛으로 구성될 것이다. 맹검을 유지하기 위하여, 보충제에서 사용되는 표준 바인더인 미세결정질 셀룰로오스 240 mg이 배합물에 첨가됨으로써 유사한 3개의 캡슐 투여량이 달성될 것이다.
단계 II: 투여량 B에서, 유사한 비-순차적 방출 대조 캡슐(CRC)은 1511.6 mg의 총 중량에서 1385 mg의 다중카로티노이드 비들렛 + 126.6 mg의 아스타크산틴 비들렛으로 구성될 것이다. 맹검을 유지하기 위하여, 보충제에서 사용되는 표준 바인더인 미세결정질 셀룰로오스 240 mg을 첨가함으로써, 유사한 4개의 캡슐 투여량이 달성될 것이다.
본 실시예에서의 연구는 반복-측정 교차 시험이 될 것이다. 각 대상체는 무작위 순서로 실험적 순차 방출(SRC) 및 동일-투여량의 통상적인 (대조-CRC) 캡슐 모두를 투여받게 된다. 생성물 순서는 대상체에 대하여 맹검이 될 것이며, 조사자에 대하여 맹검이 될 것이다.
시험 동안, 대상체는 각 방문 전 3일 동안의 고카로티노이드 식품의 회피, 및 밤샘 공복 후 실험일에 시험 센터에 도착하는 것 이외에는, 그들의 일상적인 식이에 따르게 된다. 각 방문 개시시에는, 표준화된 무-카로티노이드 연구용 식사와 함께 소비하도록, 실험 또는 대조 캡슐이 각 대상체에게 할당될 것이다. 연구의 단계 I은 투여량 A(하기)에서의 카로티노이드 프로파일을 수반하게 된다. 단계 II는 단계 I에서의 혈장 킬로미크론의 감도 평가 결과에 따라, 대상체가 투여량 A(단계 II-A) 또는 투여량 B(단계 II-B) 중 어느 하나를 제공받도록 하게 된다.
흡수는 혈액의 킬로미크론 및 트리아실글리세롤-풍부 분획으로부터 추출되는 각 개별 카로티노이드에 대하여 분석되는 식사-후 연속 혈장 샘플을 통하여 평가될 것이다. 데이터를 분석하는 데에는, 몇 가지 상이한 통계적 방법들이 사용될 것이다. 카로티노이드 농도는 0으로 설정되는 공복 기준선 값을 사용한 증분 반응으로 표현될 것이다. 각 카로티노이드에 대한 최대 델타 점수가 계산된 후, 2종의 제제 사이에 각 카로티노이드 델타 점수의 합계(델타의 Z-점수)가 비교될 것이다. 사다리꼴 규칙을 사용하여, 각 카로티노이드의 곡선하 면적(AUC)이 계산될 것이다. 2종의 실험 군(SRC 및 CRC)에서 수득되는 카로티노이드 AUC는 쌍을 이룬 T-검정(paired T-test)을 사용하여 비교될 것이다. 혈장 카로티노이드 농도의 결과 변수에 대한 시간 및 제제 유형의 상호작용 효과에 대하여 평가하는 데에는 ANOVA법이 이용될 것이다.
상기 연구는 몇 가지 결론을 뒷받침하게 될 것으로 여겨진다. 먼저, 8시간의 식사-후 기간 동안 계산되는 총 곡선하 면적은 6종의 개별 카로티노이드들 중 3종 이상에서 통상적인 동시 방출 다중카로티노이드 생성물의 유사하게-맞추어진 투여 후에 비해 순차적-방출 다중카로티노이드의 소비 후에 더 클 것이다. 또한, 기준선으로부터의 최대 변화(델타 점수)는 6종의 개별 카로티노이드들 중 3종 이상에서 통상적인 동시 방출 다중카로티노이드 생성물의 유사하게-맞추어진 투여 후에 비해 순차적-방출 다중카로티노이드의 소비 후에 더 클 것이다. 또한, 모든 델타 점수의 합계(델타의 Z-점수)는 통상적인 동시 방출 생성물의 유사하게-맞추어진 투여 후에 비해 순차적-방출 다중카로티노이드의 소비 후 더 클 것이다. 또한, 통계 평가 후, 특정 카로티노이드의 혈장 킬로미크론 측정의 결과 변수에 대하여, 시간과 제제 사이에는 상당한 상호작용 효과가 존재해야 한다. 상기 항목은 다중카로티노이드 생성물을 동시에 방출하는 유사하게 맞추어진 투여량 대비 순차적-방출 다중카로티노이드 생성물의 향상된 생체이용률을 추가적으로 뒷받침하게 될 것으로 여겨진다.
도면에 나타낸 실시양태의 방향을 기준으로 본 발명을 기술하는 것을 돕기 위하여, "수직", "수평", "상부", "저부", "상위", "하위", "내부", "내향", "외부" 및 "외향"과 같은 방향 관련 용어들이 사용된다. 방향 관련 용어들의 사용이 소정의 특정 방향(들)인 패키지로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌 참조들은 그 전체가 본원에 의거 참조로써 개재된다. 충돌되는 경우, 정의를 포함한 본 발명의 상세한 설명이 우선할 것이다.
상기 상세한 설명은 본 발명의 현재 실시양태의 것이다. 첨부된 청구범위에 규정되어 있는 바와 같은 본 발명의 기술사상 및 광의의 측면에서 벗어나지 않고도 다양한 변경 및 변화들이 이루어질 수 있는 바, 균등론(doctrine of equivalent)을 포함한 특허법의 원리에 따라 해석되어야 한다. 본 개시는 예시 목적으로 제공되는 것으로써, 본 발명의 모든 실시양태의 완전한 기술로, 또는 청구범위의 영역을 해당 실시양태와 관련하여 예시되거나 기술된 특정 요소로 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 예를 들면, 비제한적으로, 기술된 발명의 소정의 개별 요소(들)는 실질적으로 유사한 기능성을 제공하거나 아니면 적당한 작용을 제공하는 대안적인 요소에 의해 대체될 수 있다. 여기에는 예를 들면 현재 알려져 있는 대안적인 요소, 예컨대 현재 업계 숙련자에게 알려져 있을 수 있는 것들, 및 미래에 개발될 수 있는 대안적인 요소, 예컨대 개발시 업계 숙련자가 대안으로 인식할 수 있는 것들이 포함된다. 또한, 개시되는 실시양태들은 동시에 기술되며 협력하여 합쳐진 이익을 제공할 수 있는 다수의 특징들을 포함하고 있다. 공개되어 있는 청구범위에 아니라고 명시적으로 제시되어 있는 경우 이외에는, 본 발명이 이러한 특징들 모두를 포함하거나 언급된 이익 모두를 제공하는 실시양태로만 제한되는 것은 아니다. 예를 들면 관사 "a", "an", "the" 또는 "said"를 사용하여 단수로 요소를 제기하는 소정의 언급이 그 요소를 단수로 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다. "X, Y 및 Z 중 하나 이상"과 같이 요소를 제기하는 소정의 언급은 X, Y 또는 Z 중 어느 하나를 개별적으로, 그리고 X, Y 및 Z의 임의 조합, 예를 들면 X, Y, Z; X, Y; X, Z; 및 Y, Z를 포함하는 것을 의미한다.
고유의 특성 또는 권리가 청구되는 본 발명의 실시양태들을 하기 청구범위와 같이 규정한다.

Claims (20)

  1. 인간 식이 보충용 제제로서,
    카로티노이드인 β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴 및 제아크산틴을 포함하고,
    상기 제제는 인간에게 투여되는 것이고,
    상기 제제는 루테인 및 제아크산틴 다음으로 리코펜이 인간의 위장관로에 방출된 후에 β-카로틴 및 α-카로틴이 인간의 위장관로에 방출되도록, 카로티노이드를 인간의 위장관로 내에서 순차적으로 방출시키는,
    인간 식이 보충용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 코어 및 외부를 포함하는 다층 비들렛(multilayered beadlet) 형태이고, β-카로틴 및 α-카로틴이 루테인 및 제아크산틴을 포함하는 다른 분리된 별도의 층보다 코어에 더 가까운 층에 배치되는 제제.
  3. 제1항에 있어서, β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴 및 제아크산틴이 각각 12:6:4:2:1의 중량비로 존재하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 카로티노이드는 아스타크산틴을 더 포함하고, 아스타크산틴은 루테인 및 제아크산틴에 앞서 인간의 위장관로에 방출되는 제제.
  5. 제4항에 있어서, β-카로틴, 루테인, 리코펜, α-카로틴, 제아크산틴 및 아스타크산틴이 각각 12:6:4:2:1:1의 중량비로 존재하는 제제.
  6. 제1항에 있어서, 카로티노이드는 아스타크산틴을 더 포함하고, 아스타크산틴은 투여 단계 후 1시간 내지 2시간에 제제로부터 인간의 위장관로에 방출되는 제제.
  7. 제1항에 있어서, β-카로틴 및 α-카로틴은 투여 단계 후 4시간 내지 6시간에 제제로부터 인간의 위장관로에 방출되는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 루테인 및 제아크산틴은 투여 단계 후 2시간 내지 3시간에 제제로부터 인간의 위장관로에 방출되는 제제.
  9. 제8항에 있어서, 리코펜은 투여 단계 후 3시간 내지 4시간에 제제로부터 인간의 위장관로에 방출되는 제제.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9056049B2 (en) * 2013-05-30 2015-06-16 Chin Yuan Huang Micro-particle comprising a protein extract from sweet potato for extending satiety and controlling blood glucose and lipid levels
CN104839688A (zh) * 2015-04-20 2015-08-19 华北制药秦皇岛有限公司 一种眼保健制剂及其制备方法
CN105748171B (zh) * 2016-02-21 2017-09-15 新乡医学院 生物型神经导管
CN109806249B (zh) * 2019-03-05 2021-08-24 河北工业大学 类胡萝卜素在制备激活tmem16a离子通道的产品中的应用、激活剂、试剂盒和药物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090239825A1 (en) 2006-04-03 2009-09-24 Dominic Natural Biotech Inc. Multi-carotenoids compositions and uses therefor
EP1480736B1 (en) 2002-02-01 2009-11-04 Kemin Foods, L.C. Microcapsules having high carotenoid content

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205690A (zh) * 1995-10-27 1999-01-20 莫提夫有限公司 来自植物材料的天然类胡萝卜素浓缩物及其制备方法
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737535B2 (en) 2002-06-05 2004-05-18 Kancor Flavours And Extracts Limited Trans-lutein enriched xanthophyll ester concentrate and a process for its preparation
US7267830B2 (en) * 2003-12-19 2007-09-11 Alcon, Inc. Composition and methods for inhibiting the progression macular degeneration and promoting healthy vision
US9247765B2 (en) 2004-01-14 2016-02-02 Omniactive Health Technologies Limited Stable beadlets of lipophilic nutrients
CN101292965B (zh) * 2007-04-24 2011-12-07 沈阳皓天万嘉医药科技有限公司 一种类β-胡萝卜素微囊及其制备方法
CN201719567U (zh) * 2010-01-25 2011-01-26 中国人民解放军第四军医大学 一种抗结核药物梯度缓释结构

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1480736B1 (en) 2002-02-01 2009-11-04 Kemin Foods, L.C. Microcapsules having high carotenoid content
US20090239825A1 (en) 2006-04-03 2009-09-24 Dominic Natural Biotech Inc. Multi-carotenoids compositions and uses therefor

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