CN103830778B - 一种含有聚电解质的药物涂层及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种含有聚电解质的药物涂层及其制备方法。本发明的药物涂层由至少一种带正电荷的材料和至少一种两性聚电解质交替涂覆而成，优选还包括位于该药物涂层之上的顶层。在球囊到达病变部位时，两种具有相同电荷的聚电解质由于电荷间排斥作用，迅速释放（速释作用）；带正电荷的聚电解质一端通过氢键连接药物微粒，另一端吸附在带负电荷的细胞膜上，从而又可以发挥长效作用。另外，药物涂层上的顶层既保证了手术过程的顺应性又避免了药物在到达病变部位之前释放。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种含有聚电解质的药物涂层及其制备方法。
背景技术
药物涂层球囊是近年来出现的用于腔内治疗的新兴手段，与药物支架相比它避免了药物持续接触所造成的内皮化障碍，药物涂层球囊或基于它的药物涂层球囊联合裸金属支架显示了良好的前景。但是，目前的药物球囊产品仍然没有很好地解决如下难题：
（1）可控的释放性能，维持药物对所述医疗器械的粘附至其到达靶位点，随后以所需要的释放和吸收动力学将所述药物递送到所述靶组织。如果药物非常容易从所述器械上释放，那么它可能会在被置入到靶位点之前就在器械递送过程中损失掉了，或者它可能会在与身体内腔壁的靶组织紧密接触之前就在最初的液充膨胀过程破裂脱落并被冲走；如果药物粘附过强，则所述器械表面的药物涂层可能会在靶组织吸收之前就已经被撤回；
（2）高效的组织吸收率，药物球囊扩张之后必须保证足够的有效成分能够粘附在血管内壁或者直接被吸收，并发挥长效作用。
聚电解质也称高分子电解质，是一类线型或支化的合成和天然水溶性高分子，其结构单元上含有能电离的基团。通常，聚电解质具有大量的带电基团，根据带电基团的不同，可以分为聚合物酸、聚合物碱和两性聚合物。溶解时，聚合物酸的质子离去形成聚合物阴离子，聚合物碱能接受质子形成聚合物阳离子，两性聚合物具有一个等电点，当溶液的pH为等电点时，该两性聚合物的静电荷为零，在pH高于等电点的溶液中，两性聚合物失去质子形成带有负电荷的聚合物，当pH低于等电点时，吸收质子形成正电荷的聚合物。两性聚合物显示聚合物酸或者聚合物碱的特性，并取决于周围溶液的pH。利用两性聚电解质的这种特性设计的涂层已有报道（JunZhang等，Biomacromolecules(2005)26:1564-1571）。
EP2002847A1公开了一种带有至少两种相反电荷的聚合物层，药物以共价键的形式结合于聚合物的某一层或者两层上。EP2016957A1公开了一种层层组装的涂层技术，其中药物涂层至少含有两层具有相反电荷的聚电解质，药物通过共价键与其结合。这些产品的缺点在于涂层过于牢固，需要经过数天的释放，不能满足手术的要求。
WO2011/151413A1公开了药物洗脱医疗器械的涂层，具体描述了使用两种具有相反电荷的聚电解质材料为载体，通过层层组装而成的药物涂层，其中至少包含一种两性聚电解质材料，两性聚电解质在涂覆状态下和生理状态下所带的电荷是完全相反的。该申请实现了速释的效果，却不能在病变部位定点释放，大部分药物在被置入到靶位点之前就在器械递送过程中损失掉了，并且不能在病变部位长时间滞留，影响药物的治疗作用。
WO2004069169A2公开了一种纳米粒形式的药物涂层，纳米粒包含药物内核和聚电解质外壳，聚电解质外壳经过了特殊的修饰，具有磁性，可对磁场敏感性地聚集于身体某一部位。该药物涂层的优点在于能够在一定程度上保证使用该医疗器械之后，药物吸附于特定部位，但是缺点是药物释慢且不可控。
发明内容
为了解决以上难题，本发明开发出一种用于药物球囊的涂层。所述涂层可以在治疗过程中或之后将治疗剂、药物或者生物活性材料快速直接地递送到局部组织区域。所述球囊可以在所需要的靶位置以高效的方式快速地释放所述治疗剂，此时所述治疗剂可以快速地渗入所述靶位置以治疗疾病，并且有相当量的药物被吸附在病变部位表面，以发挥长效作用。
本发明提供一种球囊表面的药物涂层，其特征在于：选用至少一种带正电荷的材料和一种两性聚电解质材料为载体的层层组装涂层，利用两性聚电解质在不同条件下（尤其是不同pH条件下）Zeta电位的不同，控制药物的释放以及与血管内壁的结合。另外，具有一个在折叠条件下涂覆的顶层，该顶层可以控制药物的定点释放，减少球囊扩张之前的药物损失量，并增强手术过程中的顺应性。
具体而言，本发明提供一种含有聚电解质的药物涂层，其由至少一种带正电荷的材料和至少一种两性聚电解质交替涂覆而成。交替涂覆的次数视涂层厚度、治疗靶位和病患程度而定，可在1-50次之间，例如1-10次，5-15次等。
根据本发明，该药物涂层进一步包括位于该药物涂层之上的顶层，其中顶层材料不带电荷而且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己内酯等。
根据本发明，所述带正电荷的材料可以是阳离子表面活性剂或者聚阳离子化合物。其中，所述阳离子表面活性剂可以是季铵盐类（R4N+X’），例如，双十二烷基溴化铵（DDDAB），十六烷基三甲基溴化铵（HDTAB），十二烷基三甲基溴化铵（DTMAB），十四烷基三甲基溴化铵（MTMAB），十六烷基三甲基溴化铵等烷基三甲基溴化铵类化合物，或者N-烷基吡啶盐类化合物，或者叔铵盐（R3NH+X’），3β-(N,N-二甲基胺乙基)胺基甲酰基胆固醇(DC-Chol)。此处的X’是指具有相反电荷的离子，例如卤离子等。其中，所述的聚阳离子化合物包含但不限于硫酸鱼精蛋白，聚丙烯胺，聚乙烯亚胺，聚二烯丙基二甲基氯化铵，壳聚糖，明胶，亚精胺等。
根据本发明，所述的两性聚电解质材料在涂覆状态下携带有负电荷而在生理状态下具有正电荷，优选为等电点大于7.4的两性化合物，包括碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸，或者碱性蛋白质，例如鲑精蛋白、鲱精蛋白、鲟精蛋白、胸腺组蛋白、珠蛋白（人）、尿促性腺激素、肌红蛋白等，又或其他物质，例如A型明胶。
根据本发明，所述的药物为具有抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、具有细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或者抗血栓形成的物质，例如，阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱，银杏酚，雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇，多西紫杉醇，抗生素（特别是放线菌素-D）、激素、抗体治癌药物等。其中，所述的药物以微粒的形式存在，粒子直径在0.01-20.0μm范围内有利于药物的吸收。尤其是，在上述范围内，两种以上具有不同粒径的微粒更有利于组织吸收，例如，直径为1000nm的药物微粒占50%，直径为300nm的药物微粒占50%。
本发明还提供一种在医疗器械表面制备含有聚电解质的药物涂层的方法，包括下列步骤：首先将聚电解质材料溶于一定pH的无机酸或者无机碱，例如NaOH水溶液或者盐酸水溶液，然后通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将聚电解质材料涂布到所述器械表面，最后用双蒸水洗去无机酸或碱的小分子，将上述涂层浸入一定浓度的药物溶液中，通过扩散作用，使得药物均匀分散于聚电解质间隙，形成0.01-20.0μm药物微粒。该涂层可应用于球囊，心血管有创腔内手术用内窥镜，上消化道、支气管、大肠、结肠、胰腺等电子内窥镜，引流管等非长期植入性医疗器械表面，通过药物涂层发挥抗炎、抗感染、抗血栓或者治疗疾病的目的。
根据本发明，药物以浓度范围为30-100mg/ml溶于有机溶剂中，所述有机溶剂可以是乙醇，甲醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃等。
根据本发明，聚电解质涂层在药物溶液中的浸泡时间为5min-30min。
根据本发明，本发明方法还包括构建顶层的步骤，其中所述的构建顶层包括：首先将涂有药物的医疗器械（例如球囊）折叠，然后通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将顶层材料涂布药物涂层表面。其中，所述的顶层材料不带电荷，并且是表面光滑的材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己内酯等。
根据本发明，所述的顶层材料溶解于甲醇，乙醇，丙酮，二甲氨基甲酰胺，异丙醇等有机溶剂中。
本发明可能的机理是，药物涂层由两种聚电解质交替涂覆而成，涂覆条件下，两种涂层带有异种电荷相互吸引，因而能够牢固地涂覆于医疗器械表面，然而在生理条件下，两种涂层带有相同电荷互相排斥而迅速释放。此外，又由于带正电荷的聚电解质与带负电荷的病变组织细胞膜之间的结合，导致部分药物在手术之后能长时间滞留于病变组织部位，起到长效作用。附加的顶层不带电荷且表面光滑，递送过程中保护药物涂层免与体液接触，至病变部位时，顶层受外力（例如球囊扩张）破坏而露出药物涂层，不仅解决了手术过程中的顺应性问题，同时能精确控制药物的定点释放。
附图说明
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。
图1为本发明实施例提供的一种药物涂层局部剖视的结构示意图，其中1：球囊表面；2：带正电的药物涂层；3：带负电的两性聚电解质药物涂层；4：两层具有相反电荷的聚合物涂层；5：药物涂层；6药物微粒。
图2为本发明实施例提供的一种药物洗脱球囊在折叠状态下装载顶层的局部剖视图，其中7：球囊表面及药物涂层；8：顶层。
图3为本发明实施例提供的一种药物涂层与血管内壁结合时的示意图，其中9：药物微粒；10：带正电荷的聚电解质；11：带负电荷的血管内壁细胞膜。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明药物涂层的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例1
分别配置浓度为0.2g/ml的聚乙烯亚胺水溶液（溶液A），0.2g/ml的A型明胶NaOH水溶液（pH=9，溶液B），浓度为50mg/ml的紫杉醇二氯甲烷溶液（溶液C），30%PVP（分子量1万）的异丙醇IPA溶液（溶液D）。球囊浸入A溶液中1min，烘干后浸入C溶液中10min，并干燥，之后浸入溶液B中1min，并用双蒸水冲洗3次，烘干后用浸入C溶液中10min，重复上述涂层操作5次，将涂布完成的球囊折叠之后蘸入30%PVP（分子量1万）的异丙醇IPA溶液，然后干燥，环氧乙烷灭菌，即可得药物球囊。
实施例2
分别配置浓度为0.2g/ml的壳聚糖溶液（溶液A），0.2g/ml的A型明胶NaOH水溶液（pH=9，溶液B），浓度为50mg/ml的紫杉醇乙醇溶液（溶液C），30%PVP（分子量1万）的异丙醇IPA溶液（溶液D）。球囊浸入A溶液中1min，烘干后浸入C溶液中10min，并干燥，之后浸入溶液B中1min，并用双蒸水冲洗3次，烘干后用浸入C溶液中10min，重复上述涂层操作5次，将涂布完成的球囊折叠之后蘸入30%PVP（分子量1万）的异丙醇IPA溶液，然后干燥，环氧乙烷灭菌，即可得药物球囊。
实施例3
体外释放测试
取一段6F导管浸入pH7.4的磷酸盐缓冲液中，保持37℃恒温，药物球囊在折叠状态下通过该导管并保持1min，取出药物球囊，HPLC测药物残留量，计算递送过程中的药物损失率。
另取一枚球囊，重复上述操作之后将球囊扩张，保持扩张状态2min，取出药物球囊，通过HPLC测药物残留量，计算扩张过程中的药物释放量。
组织吸收测试
取大于球囊直径20%左右的离体猪动脉血管段，立即浸入添加抗凝剂的猪血中，保持37℃恒温，药物球囊在折叠状态下通过6F导管并保持1min，然后球囊进入血管内腔并扩张2min，取出球囊，该离体血管段继续在恒温猪血中放置1h，然后通过HPLC测组织药物吸收量。
有益效果
本申请选用带正电荷的聚电解质与涂覆状态下带负电荷、生理条件下带正电荷的两性聚电解质的组合。在球囊到达病变部位时，两种具有相同电荷的聚电解质由于电荷间排斥作用，迅速释放（速释作用）；带正电荷的聚电解质一端通过氢键连接药物微粒，另一端吸附在带负电荷的细胞膜上，从而又可以发挥长效作用。另外，药物涂层上的顶层既保证了手术过程的顺应性又避免了药物在到达病变部位之前释放。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明球囊的药物涂层及其制备方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
Claims (23)
1.一种含有聚电解质的药物涂层，其由至少一种带正电荷的材料和至少一种两性聚电解质交替涂覆而成，其中所述的两性聚电解质在涂覆状态下携带有负电荷而在生理状态下具有正电荷，以及所述的药物涂层进一步包括在折叠条件下涂覆的位于该药物涂层之上的顶层，其中顶层材料不带电荷并且是表面光滑的材料。
2.权利要求1所述的药物涂层，其中顶层材料选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己内酯。
3.权利要求1或2所述的药物涂层，其中所述带正电荷的材料是阳离子表面活性剂或者聚阳离子化合物。
4.权利要求3所述的药物涂层，其中所述阳离子表面活性剂选自季铵盐类(R4N+X’)，或者叔铵盐(R3NH+X’)，3β-(N,N-二甲基胺乙基)胺基甲酰基胆固醇(DC-Chol)，其中X’是指阴离子。
5.权利要求4所述的药物涂层，其中X’为卤离子。
6.权利要求4所述的药物涂层，其中季铵盐类(R4N+X’)阳离子表面活性剂选自烷基三甲基溴化铵类化合物或者N-烷基吡啶盐类化合物。
7.权利要求6所述的药物涂层，其中烷基三甲基溴化铵类化合物选自双十二烷基溴化铵(DDDAB)、十六烷基三甲基溴化铵(HDTAB)、十二烷基三甲基溴化铵(DTMAB)、十四烷基三甲基溴化铵(MTMAB)。
8.权利要求3所述的药物涂层，其中所述的聚阳离子化合物选自硫酸鱼精蛋白、聚丙烯胺、聚乙烯亚胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、壳聚糖、明胶、亚精胺。
9.权利要求1所述的药物涂层，其中所述的两性聚电解质为等电点大于7.4的两性化合物。
10.权利要求9所述的药物涂层，其中所述的两性化合物选自碱性氨基酸，碱性蛋白质，或A型明胶。
11.权利要求10所述的药物涂层，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸，碱性蛋白质选自鲑精蛋白、鲱精蛋白、鲟精蛋白、胸腺组蛋白、珠蛋白、尿促性腺激素、肌红蛋白。
12.权利要求1所述的药物涂层，其中所述的药物为具有抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、具有细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或者抗血栓形成的物质。
13.权利要求12所述的药物涂层，其中所述的药物选自阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素、激素、抗体治癌药物。
14.权利要求13所述的药物涂层，其中抗生素是放线菌素-D。
15.权利要求1所述的药物涂层，其中所述的药物以微粒的形式存在，粒子直径在0.01-20.0μm范围内。
16.权利要求1所述的药物涂层，其中所述药物包含两种以上具有不同粒径的微粒。
17.权利要求16所述的药物涂层，直径为1000nm的药物微粒占50％，直径为300nm的药物微粒占50％。
18.一种在医疗器械表面制备权利要求1-17任一项所述的药物涂层的方法，包括下列步骤：首先将两性聚电解质材料溶于一定pH的无机酸或者无机碱，然后通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将聚电解质材料涂布到所述器械表面，最后用双蒸水洗去无机酸或碱的小分子，将上述涂层浸入一定浓度的药物溶液中，通过扩散作用，使得药物均匀分散于聚电解质间隙，形成0.01-20.0μm药物微粒，以及所述方法还包括在药物涂层之上构建顶层，其中所述的构建顶层包括下列步骤：首先将涂有药物的器械折叠，然后通过浸渍、涂布、喷雾或者借助溶剂测量设备将顶层材料涂布药物涂层表面，其中所述的顶层材料不带电荷并且是表面光滑的材料。
19.权利要求18所述的方法，其中无机酸为盐酸水溶液，而无机碱为NaOH水溶液。
20.权利要求18所述的方法，其中制备一定浓度的药物溶液是将药物以浓度范围为30-100mg/ml溶于有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。
21.权利要求18所述的方法，其中聚电解质涂层在药物溶液中的浸泡时间为5min-30min。
22.权利要求18所述的方法，其中所述的顶层材料选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚己内酯。
23.权利要求18所述的方法，其中所述的顶层材料溶解于选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲氨基甲酰胺、异丙醇的有机溶剂中。
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