CN103830260A - 一种广谱杀灭病毒药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种广谱杀灭病毒药剂，它是由以下原料按下述重量份数比组成：滨蒿内酯：虫草素：穿心莲内酯：甘草酸：橄榄苦苷：葫芦素Ⅰ：芦丁：去氧五味子素：鱼腥草素：芝麻素：柠檬醛：龙胆苦苷=20：100：32：5：2：15：3：40：2：10：2：5。本发明由于采用生物脂性发酵技术进行处理，药物的有药成分被油膜包覆，药物在服用的过程中能有效防止口腔唾液、食道分泌液、胃酸、硷性肠液、血液和淋巴液对其有效成份的分解。本发明药剂在服用的过程中与体内的液体发生乳化，使药物的有效成份直接作用到细胞核上；冲破细胞核上磷脂层及病毒本身所带有的磷脂保护层，分解磷脂层、杀灭病毒。

Description

一种广谱杀灭病毒药剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种广谱杀灭病毒药剂及其制备方法。

背景技术

病毒性疾病现在是世界性难题，现在医药市场上所用的抗病毒药品有：干扰素、阿糖腺苷，还有中药的方剂及丹、散、膏、丸、冲剂、口服液、片剂。如：治肝炎的药都是保肝、护肝、清热、解毒、去黄胆等药品。这些药的本质是使体内产生抵抗力，减轻症状，维持病情稳定方面的药物；国外一些进口西药说是抑制病毒复制也到不了60%，且时间长、易反复。由于病毒大多在细胞核上，人体细胞核上有一层磷脂，病毒本身也带有磷脂。一般的药物有效成份作用不到那里。目前还没有一种药能杀灭病毒——病原体。就是现在最好效果的病毒疫苗，也是只能防，不能杀灭病毒，不能有效的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种广谱杀灭病毒药剂，该药剂直接杀灭病毒病原体，速度快、时间短、不反复。

本发明的另外一个目的在于提供一种广谱杀灭病毒药剂的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

一种广谱杀灭病毒药剂，是由以下原料按下述重量份数比组成：

滨蒿内酯：虫草素：穿心莲内酯：甘草酸：橄榄苦苷：葫芦素Ⅰ：芦丁：去氧五味子素：鱼腥草素：芝麻素：柠檬醛：龙胆苦苷=20：100：32：5：2：15：3：40：2：10：2：5。

所述的滨蒿内酯是从茵陈中提取的；虫草素是从蛹虫草中提取的；穿心莲内酯是从穿心莲中提取的；甘草酸是从甘草中提取的；橄榄苦苷是从油橄榄果实中提取的；葫芦素Ⅰ是从喷瓜果实中提取的；芦丁是从芸香草中提取的；去氧五味子素是从五味子果实中提取的；鱼腥草素是从鱼腥草中提取的；芝麻素是从芝麻中提取的；柠檬醛是从辛夷或者姜的根茎或者大蒜中提取的；龙胆苦苷是从龙胆根中提取的。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂的剂型为混悬剂。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗带状疱疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗扁平疣的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗性病疱疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗湿疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗乙肝病毒的药中的应用。

一种广谱杀灭病毒药剂的制备方法，包括以下步骤：

①将固态中药有效成分：滨蒿内酯、穿心莲内酯、甘草酸、葫芦素Ⅰ、去氧五味子素和龙胆苦苷分别利用纳米技术进行粉碎，粉碎至颗粒尺寸为100-500nm，达到全部破壁；

②生物脂性发酵处理：

将纳米粉碎后的固态中药有效成分以及油态液态中药有效成分：虫草素、橄榄苦苷、芦丁、鱼腥草素、芝麻素和柠檬醛按照所述比例混合均匀后放入反应釜中，在一个大气压下25℃—28℃中，发酵溶脂120小时后灌装。

本发明所具有的优点与效果是：

本发明由于采用生物脂性发酵技术进行处理，药物的有药成分被油膜包覆，药物在服用的过程中能有效防止口腔唾液、食道分泌液、胃酸、硷性肠液、血液和淋巴液对其有效成份的分解。本发明药剂在服用的过程中与体内的液体发生乳化，使药物的有效成份直接作用到细胞核上；冲破细胞核上磷脂层及病毒本身所带有的磷脂保护层，分解磷脂层、杀灭病毒。本发明由于采用纳米技术进行破壁，因此能够缓释性存在继续杀灭病毒、防止病毒复制，使病情不再复发。本发明药物富含硒，1500微克/kg左右。

本发明药物由于采用生物脂性发酵技术进行处理，药物的有药成分被油膜包覆，在服用体内的过程中与体内的液体发生乳化，使杀灭病毒剂形成靶向定性。本发明药物采用纳米技术进行破壁，微乳、毫微胶粒与脂质体作为药物的载体，可以延长药物作用时间，增加药物在体内的稳定性，降低药物的毒性，微乳作为药物的载体，可以增加难溶性药物的溶解度，提高水溶性药物的稳定性。

本发明以中药的有效成分为原料，再加上合理的组方，采用生物脂性处理和纳米技术，使本药增效4-10倍左右；加快治疗速度2-3倍。

（一）口服本发明药物治疗乙肝病毒临床治疗效果：

临床治疗病例共28人，其中男性13人，女性15人。其中：

1、每毫升血液内病毒数100万以内的有22人。用药方法：口服一次5毫升，一日三次，用药一个疗程30天，PCR检查病毒数达到正常值〈1.0E+03copies/ml的20人，占病毒数100万以内病毒数病例91%，另外两人用药两个疗程60天PCR检查病毒数达到正常值，占病毒数100万以内病毒数病例9%，治疗效果达100%。一年后复查病毒数量均在正常值内，保持正常值率100%。

2、PCR检查每毫升血液中病毒数量在100-2000万的病例4人。用药方法：口服一次5毫升，一日三次，用药两个疗程60天，四人的病毒PCR检查均达到正常值，治疗效果达100%。一年后复查PCR检查四人病毒数量均在正常值内，保持正常值率100%。

3、PCR检查血液内每毫升病毒数6000万-9000万以内患者2人。用药方法：口服一次5毫升，一日三次，一个疗程30天，其中一人服用三个疗程后血液内病毒降至正常值。一年后复查病毒数量保持正常值的50%。另一人服用一个疗程后PCR检查每毫升血液内病毒降低7000万（从8220万降至1220万）。此人服用第二个疗程时因饮酒违反用药规定，每天饮酒一市斤。至第三次PCR检查病毒数仍在1220万，因此给其停药。

总治疗病例28人，服药后PCR检查总有效率100%，治疗后PCR检查恢复正常值率96.5%，未恢复正常值率3.5%。

（二）外用本发明药物临床治疗效果：

1.治疗带状疱疹：

总计治疗病例48人，其中男性31人，女性17人，20-40岁间39人，40-60岁9人。发病部位在颈胸部位的32人，腹部2人，腰部（火蛇腰）9人，发病部位在四肢的5人。病情中轻型，病灶在真皮表层没有或轻度小水泡者38人，病情很重，病变达整个真皮层红肿很严重，丘疹，多处有大水泡，小水泡甚至溃烂情况者10人。用药方法：将患处用注射用水清洗干净，把药均匀涂在患处，用塑料膜盖住患处保湿，纱布包扎固定。一天涂两次，不用口服药及其它药品。3-5天治愈13人，6-8天治愈25人，10-16天治愈10人。总有效率100%，总治愈率100%。采用本药治疗后，没有发现带状疱疹治疗后遗症。

2.治疗扁平疣：

总计治疗病人33人，其中男性17人，女性16人，20-40岁25人，41-63岁8人。患病时间长，疣体硬度高，颜色黑者且数量多者9人，患病时间稍短，疣体稍软，颜色稍深24人。用药方法：患者在电针治疗后涂用本药，一个疗程为一日，一日两次，两次后结痂。待痂自行脱落而愈。一个疗程治愈无残留26人，两个疗程治愈7人。两个月后复查没有复发病例，控制疣体治疗后不再复发率达100%。

3.性病疱疹：

总治疗人数45人，男性6人，女性39人，20-35岁36人，36-50岁9人。用药方法：患者在电针治疗后涂用本药，一个疗程为一日，一日两次，两次后结痂。待痂自行脱落而愈。一个疗程一次性治愈45人，一次性治愈率100%，两个月后复查均无复发，复发率0%。在其它没有发病，没有治疗，没有涂过部位，有6例因再次感染病毒而发病，这说明用过本药的部位再度碰上性病疱疹病毒也不会发病。药品的缓释性功效，预防作用最少在2个月内是有效的。

4.面部过敏、湿疹：

总治疗人数48人，其中男性9人，女性39人。20-30岁27人，31-40岁9人，41-50岁2人。用药方法：将脸清洗干净，把药均匀涂在患处，一天涂一至两次，不用口服药及其它药品。24小时内治愈的40人，占总治疗人数的83.3%。48小时内治愈的8人，占总治疗人数的16.7%，48小时内治愈率达到100%，在所有这些病例的治疗中病人无其他不良反应。对脸部过敏性红肿、痒、疼痛也同样有很好的治疗效果。

5本发明药物水剂急性皮肤刺激试验：

5.1试验目的：求出本发明药物水剂对大耳白兔的急性经皮刺激情况。本实验以《中华人民共和国药品管理法》药品登记毒理学试验方法为准则，在本中心GLP（Good laboratory practice standard）实验条件下进行。

5.2试验单位：沈阳市疾病预防控制中心。

5.3材料与方法：

5.3.1实验动物：大耳白兔4只，由沈阳市于洪区前民动物实验饲料厂提供，动物合格证号：辽实动字第032号。雌雄各两只。体重范围1.8-2.2kg。动物健康，符合实验动物质量要求。

5.3.2品系选择理由：白兔为这类眼刺激试验的公认的首选动物，对被试样品敏感。

5.3.3动物饲养：动物单独标号，饲养于笼具内，自由进食饮水；饲料为全价颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物实验饲料厂提供，合格证号：辽实动字第032号；动物室温度20±2℃，湿度55±10%，自然光照，条件始终保持恒定，以保证试验结果的可靠性。

5.3.4剂量设计：按“药物非临床研究质量管理规范”毒理急性试验方法，每只兔子药品用药量为5克。

5.3.5样品配制：量取原药，直接熬药。

5.3.6染药方法：动物背部两侧各以电推剪去动物背毛，制造两个脱毛区，面积3×4cm²，观察24小时，先用无损伤部位进行实验。将受试动物人工固定，将5g样品调成糊状，均匀涂于2×3cm²纱布上，将此纱布贴于左侧脱毛区皮肤上，外面再覆盖1层聚乙烯薄膜，用胶布固定。右侧脱毛区作为自身对照。4小时后，去掉所有覆盖物，以温水洗净药物。动物放回笼内，自由进食饮水。

5.3.7症状观察：于染药后4小时、1、2、3、4、7天和14天进行观察，进行刺激反应评分。

5.3.8统计分析方法：按我国“药物非临床研究质量管理规定”“皮肤刺激分级标准”，分别以红斑、水肿进行定时计分，求出总积分和平均分，以积分作为刺激强度分级标准。

5.3.9动物处理：观察结束后，存活动物以乙醚麻醉致死，然后焚烧处理。

5.4结果与讨论：

5.4.1刺激反应评分：动物给药后观察，所有动物均无明显刺激反应；结果详见附表1，动物平均积分如下：

动物皮肤刺激平均积分简表

观察时间	4h	1d	2d	3d	4d	7d	14d
								动物数	4	4	4	4	4	4	4
总积分	0	0	0	0	0	0	0
								平均积分	0	0	0	0	0	0	0

5.4.2结论：根据中华人民共和国国家标准《中华人民共和国药品管理法》“药物非临床研究质量管理规定”急性毒性评价标准及以上试验结果，该药对皮肤刺激强度为“无刺激性”。

附表1：动物皮肤刺激积分记录表

6、本发明药物水剂急性经口毒性试验：

试验目的：求出本发明药物水剂对大鼠的急性经口半数致死量（LD₅₀）。本试验以中华人民共和国国家标准《中华人民共和国药品管理法》毒理学试验方法为准则，在本中心GLP（Good laboratory practice standard）实验条件下进行。

试验单位：沈阳市疾病预防控制中心。

6.1材料与方法：

6.1.1实验动物：Wistar大鼠，由中国医科大学实验动物部提供，动物合格证号：辽实动质字第[2000（015）]号。体重范围：雄鼠180-220g,雌鼠180-220g。动物健康，符合实验动物质量要求。

6.1.2品系选择理由：大鼠为这类急性试验的公认的首选动物，该品系遗传性稳定，对被试样品敏感。

6.1.3动物饲养：动物单独标号，饲养于笼具内，自由进食饮水；饲料为全价颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物实验饲料厂提供，合格证号：辽实动字第032号；动物室温度20±2℃，湿度55±10%，自然光照，条件始终保持恒定，以保证试验结果的可靠性。

6.1.4剂量分组：按Horn方法，雌雄动物各4个剂量组，见下表：

动物剂量分组表：

组别	剂量（mg/kg）	性别	动物数	动物编号
					1	15050	雄性	5	1101-1105

2	30100	雄性	5	1201-1205
					3	37625	雄性	5	1301-1305
4	45150	雄性	5	1401-1405
					5	15050	雌性	5	2101-2105
6	30100	雌性	5	2201-2205
					7	37625	雌性	5	2301-2305
8	45150	雌性	5	2401-2405

6.1.5样品配制：用电子天平按设计剂量称取样品，用蒸馏水配置成不同剂量的液体供试。

6.1.6给药方法：采取灌胃方式。给药前动物绝食16小时，一次灌胃给足设计剂量，灌胃体积为5ml/100g体重。给药2小时后动物恢复进食。

6.1.7症状观察：给药后，连续观察30分钟，而后1、2、3、4、6小时进行观察，第二天以后每天上下午各观察一次至14天试验结束，记录中毒症状和动物死亡数。

6.1.8统计分析方法：采用Horm氏查表方法。

6.1.9动物处理：观察结束后，存活动物以乙醚麻醉致死，然后焚烧处理。

6.2结果与讨论：

6.2.1中毒症状：各剂量组动物染药后无明显中毒症状，亦无死亡出现。

6.2.2结果见附表2，根据结果求得该药对雌雄大鼠的LD₅₀分别如下：雄性大鼠LD₅₀：>15000mg/kg；雌性大鼠LD₅₀：>15000mg/kg。

6.2.3结论：根据中华人民共和国国家标准《中华人民共和国药品管理法》毒理学试验方法中急性毒性评价标准及以上试验结果，该药的急性经口毒性属于“无毒”级。

附表2：动物死亡记录

7、本发明药物水剂急性经皮毒性试验：

7.1试验目的：求出本发明药物水剂对大鼠的急性经皮半数致死量（LD₅₀）。本试验以中华人民共和国国家标准《中华人民共和国药品管理法》毒理学试验方法为准则，在本中心GLP（Good laboratory practice standard）实验条件下进行。

7.2试验单位：沈阳市疾病预防控制中心。

7.3材料与方法

7.3.1实验动物：Wistar大鼠，由中国医科大学实验动物部提供，动物合格证号：辽实动质字第[2000（015）]号。体重范围：雄鼠180-220g，雌鼠180-220g。动物健康，符合实验动物质量要求。

7.3.2品系选择理由：大鼠为这类急性试验的公认的首选动物，该品系遗传性状稳定，对被试样品敏感。

7.3.3动物饲养：动物单独标号，饲养于笼具内，自由进食饮水；饲料为全价颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物实验饲料厂提供，合格证号：辽实动字第032号；动物室温度20±2℃，湿度55±10%，自然光照，条件始终保持恒定，以保证试验结果的可靠性。

7.3.4剂量设计：按Horn方法，雌雄动物各4个剂量组，见下表：

7.3.5样品配制：用电子天平按设计剂量称取样品，按动物体重单独给药。

7.3.6染药方法：动物背部两侧各以电推剪去动物背毛，制造一个脱毛区，面积约5×6cm²,观察24小时，先用无损伤部位进行实验。将受试动物人工固定于经皮固定器上，将所设剂量的样品调成糊状，均匀涂于5×6cm²纱布上，将此纱布贴于左侧脱毛区皮肤上，外面再覆盖1层聚乙烯薄膜，用胶布固定。4小时后，去掉所有覆盖物，以温水洗净药物。动物放回笼内，自由进食饮水。

7.3.7症状观察：给药后，连续观察30分钟，而后1、2、3、4、6小时进行观察，第二天以后每天上下午各观察一次至14天试验结束，记录中毒症状和动物死亡数。

7.3.8统计分析方法：采用Horm氏查表方法。

7.3.9动物处理：观察结束后，存活动物以乙醚麻醉致死，然后焚烧处理。

7.4结果与讨论：

7.4.1中毒症状：各剂量组动物染药后无明显中毒症状，亦无死亡出现。

7.4.2死亡结果：结果见附表3，根据结果求得该药对雌雄大鼠经皮LD₅₀分别如下：雄性大鼠LD₅₀：>15000mg/kg；雌性大鼠LD₅₀：>15000mg/kg。

7.4.3结论：根据中华人民共和国国家标准《中华人民共和国药品管理法》毒理学试验方法中急性毒性评价标准及以上试验结果，该药的急性经皮毒性属于“无毒”级。

附表3：动物死亡记录

具体实施方式

实施例1：

一种广谱杀灭病毒药剂的制备方法，包括以下步骤：

①将市售的固态中药有效成分：滨蒿内酯、穿心莲内酯、甘草酸、葫芦素Ⅰ、去氧五味子素和龙胆苦苷分别利用纳米技术进行粉碎，粉碎至颗粒尺寸为100-500nm，尺寸率为95%，达到全部破壁。

②生物脂性发酵处理：

将纳米粉碎后的固态中药有效成分以及油态液态中药有效成分：虫草素、橄榄苦苷、芦丁、鱼腥草素、芝麻素和柠檬醛按照滨蒿内酯：虫草素：穿心莲内酯：甘草酸：橄榄苦苷：葫芦素Ⅰ：芦丁：去氧五味子素：鱼腥草素：芝麻素：柠檬醛：龙胆苦苷=20：100：32：5：2：15：3：40：2：10：2：5的比例混合均匀后放入反应釜中，在一个大气压下25℃—28℃中，发酵溶脂120小时形成混悬剂后灌装。

所述的滨蒿内酯是从茵陈中提取的；虫草素是从蛹虫草中提取的；穿心莲内酯是从穿心莲中提取的；甘草酸是从甘草中提取的；橄榄苦苷是从油橄榄果实中提取的；葫芦素Ⅰ是从喷瓜果实中提取的；芦丁是从芸香草中提取的；去氧五味子素是从五味子果实中提取的；鱼腥草素是从鱼腥草中提取的；芝麻素是从芝麻中提取的；柠檬醛是从辛夷或者姜的根茎或者大蒜中提取的；龙胆苦苷是从龙胆根中提取的。

所述的油态液态中药有效成分：虫草素、橄榄苦苷、芦丁、鱼腥草素、芝麻素和柠檬醛是采用超临界二氧化碳萃取技术提取的。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗带状疱疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗扁平疣的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗性病疱疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗湿疹的药中的应用。

所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗乙肝病毒的药中的应用。

Claims (9)

1.一种广谱杀灭病毒药剂，其特征在于是由以下原料按下述重量份数比组成：滨蒿内酯：虫草素：穿心莲内酯：甘草酸：橄榄苦苷：葫芦素Ⅰ：芦丁：去氧五味子素：鱼腥草素：芝麻素：柠檬醛：龙胆苦苷=20：100：32：5：2：15：3：40：2：10：2：5。

2.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂，其特征在于所述的滨蒿内酯是从茵陈中提取的；虫草素是从蛹虫草中提取的；穿心莲内酯是从穿心莲中提取的；甘草酸是从甘草中提取的；橄榄苦苷是从油橄榄果实中提取的；葫芦素Ⅰ是从喷瓜果实中提取的；芦丁是从芸香草中提取的；去氧五味子素是从五味子果实中提取的；鱼腥草素是从鱼腥草中提取的；芝麻素是从芝麻中提取的；柠檬醛是从辛夷或者姜的根茎或者大蒜中提取的；龙胆苦苷是从龙胆根中提取的。

3.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂，其特征在于剂型为混悬剂。

4.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗带状疱疹的药中的应用。

5.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗扁平疣的药中的应用。

6.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗性病疱疹的药中的应用。

7.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗湿疹的药中的应用。

8.根据权利要求1所述的一种广谱杀灭病毒药剂在制备治疗乙肝病毒的药中的应用。

9.一种广谱杀灭病毒药剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

①将固态中药有效成分：滨蒿内酯、穿心莲内酯、甘草酸、葫芦素Ⅰ、去氧五味子素和龙胆苦苷分别利用纳米技术进行粉碎，粉碎至颗粒尺寸为100-500nm，达到全部破壁；

②生物脂性发酵处理：

将纳米粉碎后的固态中药有效成分以及油态液态中药有效成分：虫草素 、橄榄苦苷、芦丁、鱼腥草素、芝麻素和柠檬醛按照所述比例混合均匀后放入反应釜中，在一个大气压下25℃—28℃中，发酵溶脂120小时后灌装。