CN103827020B - α-形式锌-酞菁纳米线、α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水溶解度及水分散性得到改进的α-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)、α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体及其制备方法和包含该复合体的光敏剂或用于预防或治疗癌症的药物组合物。因为根据本发明的α-形式锌-酞菁纳米线或α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体在单一分子中发挥出光热学及光力学的双重功效，故对多功能分子系统的研发非常有利，并由于具有优秀的光治疗效果，因此极适用于癌症的光治疗。此外，由于α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体本身便可发出荧光，故能简化成像系统的引用，以通过一个物质同时进行诊断和治疗。

Description

α-形式锌-酞菁纳米线、α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的制备方法
技术领域
本发明涉及水溶解度及水分散性得到改进的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)、α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体及其制备方法和包含该复合体的光敏剂或用于预防或治疗癌症的药物组合物。
背景技术
光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)作为临床性癌症治疗法得以广泛使用，是一种治疗恶性肿瘤的先进方法。这种光动力疗法通过因光敏剂光学活性而生成的细胞毒性的活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)，专门破坏肿瘤性病变(neoplasticlesion)。光敏剂的光化学(photochemical)及光物理(photophysical)性质是决定光动力疗法效果的决定性要素之一。
最近，光敏剂被划分为如下4个主要类型：即，卟啉衍生物、二氢(chlorins)，类卟吩(porphycenes)及酞菁(phthalicyanines、Pcs)。其中，金属酞菁(metallo-phthalocyanine，MPc)作为酞菁(Pc)的链置换体，根据可引用的功能组及中心金属离子的种类，简单调整光力学特性，这一点开始变得尤为重要。ZnPc作为关闭的d外壳结构和抗磁性中心金属离子，拥有Zn(II)离子，其具有生成活性氧簇所必需的寿命得以延长的三通电状态(tripletelectricalstate)的收率尤为突出，故具有非常优秀的光力学特性。尤其ZnPc在650-900nm的组织穿透光谱范围内的光吸收截面积极广。
在光动力疗法中，含有ZnPc的大部分光敏剂的最大弊病就是生物吸收率低，这主要是因为这些光敏剂的疏水性非常强，继而引发对血液的可溶性低的一系列问题。为了克服这些问题，而研发出了能够增进水溶性的四磺酸酞菁锌ZnPc(ZnPcS4)，[1、2、3、4-四(α/β-D-吡喃半乳糖-6-基)-酞菁]锌([l、2、3、4-tetrakis(α/β-D-galactopyranos-6-yl)-phthalocyaninato]zinc)，四-及八–三乙烯氧基磺酰置换的ZnPc(tetraandocta-triethyleneoxysulfonylsubstitutedZnPc)等ZnPc衍生物。此外，为将难溶性光敏剂输送到目标位置，还研制出了脂质体、乳液及纳米粒子等多种载体。
但由于这样的接近需要多级复杂的化学性功能化过程，且这种功能化过程极有可能破坏光敏剂原有的强烈接合的电子系统，因此在功能化期间会明显降低光敏剂的光学活性。此外，同时体现光力学性及光热学性效果，以实现具有双重相助的光治疗可能性的光敏剂也是一项重要的研发课题，而这一点凭现有的个别光敏剂技术很难予以实现。
此外，在光力学治疗中，荧光成像系统有助于掌握治疗物质光敏剂在体内的存在位置和标的物质上积累的浓度等信息，故能准确治疗局部领域的癌细胞。在多种光敏剂中，锌-酞菁纳米线可吸收长波长的光，并能通过锌原子的存在，生成更多的活性氧，但由于不具有荧光，故很难引用成像系统。
因此，为了解决这些问题，而有必要研发出具有能够发出荧光物质的复合体。
发明内容
技术课题
据此，本发明者通过在ZnPc增长为一维纳米线(NW)结构时，在不引用任何特殊功能组的条件下也能明显增进水溶解度及水分散性，且阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在近红外线(irradiationofnearinfrared，NIR，X=808nm)照射时呈现出光力学特性，并能呈现出现有ZnPc粉末所不曾拥有的光热学特性，且在利用引用这种阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线具有荧光特性的吩噻嗪分子制备复合体时，复合体本身发出荧光，进而能够简单引用成像系统的现象研发出本发明技术。
因此，本发明旨在提供一种水溶解度及水分散性得到改进的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)、阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体及其制备方法。
此外，本发明还旨在提供一种含有阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的光敏剂(photosensitizer)。
此外，本发明还旨在提供一种将阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体用作有效成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
课题解决方案
本发明提供一种由化学式1表示的水溶解度及水分散性得到改进的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线。
[化学式1]
。
本发明中阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线是对锌-酞菁纳进行蒸汽-凝缩-再结晶化(vapor-condensation-recrystallization,VCR)处理后得出的结构。进一步说明就是，阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线是将原料锌-酞菁染料(例如：粉末状态)进行500℃以上的加热处理，准确点是550℃以上，如500℃~1000℃，更准确点是550~800℃，更精确点是在550~650℃的温度条件下进行加热处理，并将蒸发的蒸汽在低于上述加热温度的条件下，例如300℃以下，准确地说是200℃以下，更准确点是在180℃以下，例如在常温~300℃、常温~200℃或常温~180℃的基板上进行冷凝及再结晶化处理，以使锌-酞菁在基板上形成纳米线的形式。如此获取的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的直径约为50~100nm，长度约为1~10μm。
此外，阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线不同于现有的锌-酞菁粉末，在水中的溶解度及分散性非常优秀，因而在水溶液状态下的稳定性能可明显得到增进(在水溶液状态下可维持3个月以上的稳定性)。阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的水溶解度可通过超声波处理等搅拌处理而得到更进一步增进。如此获得的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线在水中的溶解度及分散性在常温条件下可达到140mg/L的水准。
此外，本发明还提供一种阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体，其中所述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线由上述化学式1表示。
上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体通过引用发出荧光的吩噻嗪分子，使复合体本身发出荧光，以方便成引用像系统，进而利用一个物质同时进行诊断和治疗。
此外，本发明中阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的制备方法包括如下步骤：
(a)在惰性气体气氛下，利用500~1000℃的高温，对锌-酞菁(Zincphthalocyanine,ZnPc)进行加热、蒸发处理，以生成ZnPc蒸汽；
(b)在惰性气体气氛下，利用常温~300℃的温度，对在上述步骤(α)中生成的锌-酞菁蒸汽进行冷凝、再结晶化处理，以生成由上述化学式1表示的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线。
此外，本发明中阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的制备方法包括如下步骤：
(a')在惰性气体气氛下，利用500~1000℃的温度，对锌-酞菁(Zincphthalocyanine,ZnPc)及吩噻嗪进行加热、蒸发处理，以生成ZnPc及吩噻嗪蒸汽；
(b')在惰性气体气氛下，利用常温~300℃的温度，对在上述步骤(a’)中生成的锌-酞菁及吩噻嗪蒸汽进行冷凝、再结晶化处理，以生成阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体，所述α-形式锌-酞菁纳米线由上述化学式1表示。
下面将对本发明的制备方法进行更详细的说明。
作为生成ZnPc蒸汽及/或吩噻嗪蒸汽的过程，上述步骤(a)及(a')在惰性气体气氛下，利用500℃以上，准确一点就是550℃以上，例如500~1000℃，准确一点就是550~800℃，更准确一点就是550~650℃条件的温度，对粉末状态的锌-酞菁及/或吩噻嗪进行加热、蒸馏处理，以生成ZnPc蒸汽及/或吩噻嗪蒸汽。
作为对ZnPc蒸汽及/或吩噻嗪蒸汽进行冷凝及再结晶的过程，上述步骤(b)及(b')在惰性气体气氛下，在基板上对ZnPc蒸汽及/或吩噻嗪蒸汽进行冷凝、再结晶化处理。此时、使用的基板温度在可收集上述步骤(a)或(a')中生成的锌-酞菁蒸汽及/或吩噻嗪蒸汽、并对其进行冷凝及再结晶化处理的范围内，低于上述加热温度，例如300℃以下，准确一点就是200℃以下，更准确一点就是180℃以下，例如常温~300℃、常温~200℃或常温~180℃。
在上述步骤(a)，(a')，(b)及(b')使用的惰性气体可以是氮气、氩气或氦气，但并不局限于此，而本发明中则采用了氩气。
上述步骤(b)及（b）的基板可以是能与锌-酞菁蒸汽接触，并增长纳米线的所有种类，例如、硅、石英等，但并不局限于此。
此外，本发明技术提供一种含有上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的光敏剂(photosensitizer)，其中阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线由上述化学式1表示。
含有上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的光敏剂可吸收650~900nm近红外线范围的光，并发出活性氧簇和热。
光疗法(phototherapy)副作用少，属非侵入性治疗法，对特定波长的光具有特异功效，是广泛用于癌症治疗的临床方法之一。
在光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)及光热学性疗法(photothermaltherapy，PTT)等光疗法中，为了生成活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)过热能量而需要使用光和光敏剂(photosensitizer)，以达到坏死细胞的目的。
通常而言，锌-酞菁(Zincphthalocyanine,ZnPc)在650~900nm的光谱范围内具有极大的吸收截面积(absorptioncross-section)，并能确保最大能量的组织穿透力，故被视为是最有效的光敏剂之一。在使用含有ZnPc的酞菁(Pc)分子时，ZnPc的水溶解度低是主要的问题所在之一。因此，为了增进ZnPc的水溶解度，而在ZnPc骨架上引进多种化学性功能组，以诱发亲水性的多种化学式变形得到广泛关注。
本发明者发现通过蒸汽-冷凝-再结晶化(vapor-condensation-recrystallization，VCR)的直接源自ZnPc的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(NWs)在无任何特定功能组引用的情况下，也能增进水溶解度及水分散性的事实。这种阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液的保质期可延长3个月以上。
此外，还发现阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液在照射近红外线(NIR，λ=808nm)时，呈现出非常优秀的光力学性及光热学性双重治疗效果。这种阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的双重治疗效果可增强对KB癌细胞的细胞毒性效果，这一点已通过生物体内外试验得到认证。
根据中心金属的电子构型(electronicconfiguration)，金属-酞菁(MPc)通过近红外线领域的光照射，生成热能或活性氧簇。中心金属具有d0或d10(Zn(II)等关闭的外壳)电子构型时，三重激发态(tripletexcitedstate)拥有足够长的寿命，以伴随活性氧簇(光力学(PD)效果)的生成。此外，拥有d轨道未完全填充的中心金属(Ni(II)，Co(II)等开放的外壳)的MPc，虽其PD效果较低，但能迅速将励磁电子能转换成振动模式，以产生PT(光热学)效果。
由于用于产生PD效果和PT效果的光敏剂的电子能状态相互冲突(即、拥有长寿命光敏剂的三重激发态对PD效果有利，但却不利于PT效果)，因此同时演绎出能够生成两种光效果的光敏剂并不太容易。
本发明中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体，其本身便可根据近红外线照射，产生PD效果和PT效果。在此，通过对将近红外线(λ=808nm)激光照射到阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上时生成的活性氧簇进行测量，确认了阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的PD活性。
因此，本发明的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体得以用作有效的光敏剂。
此外，本发明技术提供一种将上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线(ZnPcNWs)或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体用作有效成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中所述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线由化学式1表示。
利用上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体在红外线(尤其近红外线)照射时生成的活性氧簇及热发生特性，将阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线用于肿瘤性病变，且在红外线(尤其近红外线)照射时产生的活性氧簇及热，可有效坏死(坏死)肿瘤细胞或组织，以有效用于癌症的预防或治疗上。
在考虑上述活性氧簇生成及热发生效果时，以有效成分被用于上述光敏剂或用于预防或治疗癌症的组合物中的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体可以是溶解于水的水溶液状态。上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体溶液内的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的浓度越高越有利。例如，60mg/L以上，准确一点就是80mg/L以上，更准确一点就是100mg/L以上。例如，可以是60~140mg/L、80~140mg/L、100~140mg/L或110~130mg/L。
可通过本发明中的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体治疗的癌种类均可以是所有种类的实体肿瘤，尤其可以是皮肤、粘膜等上皮变形引发的上皮性癌种类，如口腔鳞状细胞癌、皮肤癌、乳房癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、肾脏癌、甲状腺癌中的1种以上癌症。
本发明的组合物中可含有与阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体拥有相同抗癌效果的1种以上共享的有效成分。
为了方便用药，本发明的组合物中还可添加上述有效成分以外的药学上允许使用的1种以上载体。药学上允许使用的载体可以是盐水、灭菌水、用药液、缓冲生理盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇以及这些成分中的1种以上成分的混合物，还可根据需要，添加抗氧化剂、缓冲液、抑霉剂等其它常用的添加剂。此外，还可通过附加稀释剂、分散剂、界面活性剂、结合剂及润滑剂，制成水溶液、悬浮液、乳化液等药用溶剂、药丸、胶囊、颗粒或片剂等制剂。除此之外，还可利用该领域的适当方法或雷明顿（Remington）的《药物科学》(最新版)（麦克（Mack）出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州）中介绍的方法，根据各种疾病或成分制成药剂。
本发明的组合物可根据希望的方法，用作口服用药或非口服用药(例如肿瘤内、血管内、静脉内、皮下，腹腔内或局部用药)，用药量可根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、食疗、用药个小时、用药方法、排泄率及疾病的严重程度等因素决定其范围。上述阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的每天的用药量可以在0.00001~1mg/mm3(肿瘤体积)范围内，准确一点就是在0.0001~0.1mg/mm3(肿瘤体积)范围内，但并不局限于此。
为用于癌症的预防或治疗，而单独用药或通过手术、荷尔蒙治疗、药物治疗及生物学反应调节剂的方法，并用本发明的组合物。
发明的效果
本发明中的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体在单一分子中发挥出光热学及光力学的双重功效，故对多功能分子系统的研发非常有利，并由于具有优秀的光治疗效果，因此极适用于癌症的光治疗。此外，由于阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体本身便可发出荧光，故能简化成像系统的引用，以通过一个物质同时进行诊断和治疗。
附图说明
图1a是本发明中阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的增长VCR过程概要图。
图1b是通过VCR过程获取的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的代表性SEM图像。
图1c及1d是从Si(100)基板收集的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(α-形式)(lc)和ZnPc粉末(β-形式)(1d)的XRD模式示意图。
图2是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(红色)和β-ZnPc粉末(黑色)的FT-IR光谱示意图。
图3是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的热重量分析(TGA)结果示意图。
图4的A是沿着[010]方向增长的分离的单独阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的高分辨率TEM图像(插入的图像是沿着[100]方向增长的ZnPc纳米线的SAED模式示意图。)；B是A的黄色箱体部分的扩大图像(网格图像的晶面间距：1.14nm)；C是沿着a-轴透视时的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的结晶结构概要图。左侧是用红色强调对应于阿尔法(α)-形式纳米线的Zn(II)离子排布的锌平面示意图；右侧是ZnPc的分子结构示意图。
图5是Si(100)基板上增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的XRD模式示意图。
图6是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(A)和ZnPc粉末(B)的质量光谱示意图。
图7是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(A)和ZnPc粉末(B)的1HNMR光谱示意图。
图8是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在水中的溶解性和超声波处理(sonication)效果示意图。其中，上端部分是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液的图像，中间部分是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的TEM图像；下端部分是根据超声波处理个小时的变长，水和ZnPc单体间增加的氢气相互作用频率概要图；蓝线部分是水的氢气原子和ZnPc的氮气原子间的氢气结合示意图。
图9是ZnPc粉末和阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在水中的稳定性能示意图。
图10是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(红色)和ZnPc粉末(黑色)的FT-IR光谱示意图，即在3600~3300cm-1范围内的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线带是水分子的0-H拉伸振动示意图。
图11是暴露于空气中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(左侧)和真空退火的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(右侧)的XPS光谱(XPSsurveyspectra)示意图。在此，因吸附的H20而能在533eV附近观测到Ols峰值。
图12是溶解于水和DMF按不同比率混合的混合溶剂当中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的UV-vis吸收光谱示意图。随着水含量的增加，峰值从343nm变为330nm，呈蓝色。其中，插入的图像是根据DMF/水的比率的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液的图像
图13是α-形及β-形ZnPc的多态性结构(Polymorphicstructure)示意图。
图14a是Pc纳米线(红色)和Pc粉末(黑色)的FT-IR光谱示意图。在3600~3300cm1范围内的0-H拉伸带在Pc纳米线上可观测得到，但在Pc粉末中却无法观测得到，这类似于在阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和ZnPc粉末中的行迹。
图14b是Pc纳米线溶液的UV-vis光谱示意图。在此，可看到类似于阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液的良好解析的索瑞（Soret）带及Q带，其中插入的图像是Pc纳米线水溶液图像。
图15是利用Image-iT(ROS)试剂盒测量氧化压力所需口腔癌细胞(KBcell)的荧光显微镜(Fluorescencemicroscopy)图像。其中，左侧上端部分是未处理的KB细胞图像；右侧上端部分是近红外线(NIR，808nm，3W/cm2)照射的KB细胞图像左侧下端部分是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(120mg/L)处理的KB细胞图像；右侧下端部分是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(120mg/L)处理后，近红外线(808nm，3W/cm2)照射的KB细胞图像。在此，发出绿色荧光的细胞是因ROS而受到氧化压力的细胞图像。
图16是各实验群的相对性荧光强度示意图。数据用平均±标准偏差表示(n=3，三次重复)。
图17是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(红线)和ZnPcS4溶液(蓝线)的UV-vis光谱示意图。在此，可观测到近红外线领域中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(在600~800nm，尤其在600、800nm)及ZnPcS4溶液(在630nm)的高吸光度特性。其中，插入的图像是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(蓝色，左侧)和ZnPcS4溶液(浅绿色、右侧)图像。
图18及图19是在近红外线照射(660nm，3W/cm2)3分钟时，根据在多种不同浓度中的个小时，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液及ZnPcS4水溶液发生温度变化的示意图。
图20是在近红外线照射(660nm及808nm，3W/cm2)3分钟时，纯净水的温度变化示意图。
图21及图22是近红外线照射(808nm，3W/cm2)3分钟时，根据在多种不同浓度中的个小时，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液及ZnPcS4水溶液发生温度变化的示意图。(数据被表示为平均值±SE(n=3，三次重复))
图23是在Si基板上增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(黑线)和阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液(红线)的拉曼光谱示意图。
图24是从原来的KB细胞(黑线)和阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液处理的KB细胞(红线)中获取的拉曼光谱示意图。在此，相应于ZnPc的吡咯拉伸模式(pyrrolestretchingmode)的特征性拉曼峰值在l336cm-1（a）和1506cm-1（b）中出现。插入的图像是在玻璃板上放置经过阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线处理的KB细胞光学显微镜图像(比例尺：4μm)。
图25是利用上述图5b中的a和b的峰值强度映射的共焦光谱图像(Confocalspectralimages)示意图。在此，垂直扫描步骤(深度)为2μm，色彩亮度因峰值强度而变，比例尺为4μm。
图26是KB细胞的明视场显微镜(Bright-fieldmicroscopy)图像。其中，左侧上端部分是未处理的细胞图像；右侧上端部分是通过阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(120mg/L)处理的细胞图像；左侧下端部分是近红外线照射(808nm，3W/cm2)的细胞图像；右侧下端部分是经过光处理24个小时后的图像。在此，上述细胞经台盼蓝(trypanblue)染色处理，而坏死细胞则呈蓝色，比例尺为4μm。
图27是多种实验群中对KB细胞生存率进行定量化处理的结果示意图(结果用平均±标准偏差表示(n=3，三个重复))。
图28是生物体内(invivo)光治疗的实验图像。其中，上端部分是利用KB肿瘤细胞(肿瘤大小：大约70mm3)进行异种移植处理的老鼠图像；中间部分是在肿瘤性病变内部注入ZnPc溶液(120mg/L，200μL)后，进行近红外线(808nm，3W/cm2)照射的老鼠图像；下端部分是光治疗20天后的老鼠图像(健康，无任何非正常举动)
图29是不同时间段的平均肿瘤体积示意图表。肿瘤体积每周记录3次(结果用平均±标准偏差表示(n=4，四个重复))，在对未处理群、阿尔法(a)-形式ZnPc纳米线处理群及PBS+近红外线处理群进行比较时，仅在ZnPc纳米线和近红外线同时处理的实验群当中出现明显的抑制肿瘤增长效果(n=4，p＜0.05，双因素方差分析)。
图30是阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线处理及近红外线照射的肿瘤的代表性组织学图像。其中，A~D是H&E染色的肿疡组织图像；粉红色最浓的细胞为坏死的细胞(粉红色:细胞质、紫色：核)；E~H是检测特异性凋亡细胞(apoptoticcells)所需的脱氧核苷酸转移酶-dUTP缺口末端标记(TUNEL)评论结果图像。在此，凋亡细胞呈褐色，而非凋亡细胞则利用苏木精进行了比对染色处理(比例尺：50μm)。
图31是阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的图像。[(a)吩噻嗪分子结构；(b)硅基板上通过VCR的方法制备的吩噻嗪纳米线图像和纳米线结构体的光学显微镜图像及荧光显微镜图像；(c)VCR合成方法的概况及在硅基板上合成的锌-酞菁/吩噻嗪复合体图像]。
图32是根据硅基板的不同位置制备的阿尔法(α)-形式锌-酞菁/吩噻嗪复合体的SEM图像。
图33的(α)是在进行365nm波长的光照射时呈现出的吩噻嗪纳米线、阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线及阿尔法(α)-形式锌-酞菁/吩噻嗪复合体纳米线溶液的荧光图像；（b）是340nm波长中的吩噻嗪纳米线、阿尔法(α)_形式的锌_酞菁纳米线及阿尔法(α)-形式锌-酞菁/吩噻嗪复合体纳米线溶液的荧光光谱示意图。
具体实施方式
下面将通过本发明的实施例、比较例及实验例，对本发明的结构及效果进行更为具体的说明。下述实施例、比较例及实验例只是用于帮助了解本发明技术，但本发明的技术范畴及范围并不局限于此。
实施例1：阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的制备
将ZnPc粉末用作前驱体，并通过被称为蒸汽-冷凝-再结晶法(vaporization-condensation-recrystallization，VCR)的固体-蒸汽输送(solid-vaportransport)反应法制备出阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线。
具体说明就是，将ZnPc粉末(0.05g，Sigma-Aldrich公司)放入到位于电加热炉系统的石英管(quartztube)中心位置的陶瓷壶(ceramicboat)内。在起反应之前，利用Ar气体，以800sccm的流速对石英管进行5分钟的清洗，以排除堵塞的周边空气。持续放流Ar气体，加热至550℃，以进行蒸馏处理。将Si(100)基板(晶片)(WRS材料)置于上述电加热炉的端部(下游)。
反应期间，在550℃的温度条件下，对位于加热炉中心管中的ZnPc粉末进行蒸馏处理，并利用Ar气体，将ZnPc蒸汽推移至上述Si晶片所在的下游位置。由于基板的温度自然低于180℃，因此ZnPc蒸汽会在Si晶片上冷凝。据此，一维ZnPc纳米线得以增长。为使ZnPc纳米线增长，持续40分钟的反应后，对放流Ar气体的过程中获取的样品进行常温冷却处理。该VCR过程如图la所示。
实验例1：阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线的特征分析
为了确认上述实施例1中制备的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的形式、化学性结构要素及衍射模式，而实施了下列实验。
1.SEM测量
为实施扫描电子显微镜(SEM、JSM-7410F、JEOL)测量，而对在上述实施例1中制备的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上溅射Au。按此方法获取的SEM图像如图lb所示。
如图lb所示，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的直径约为50~100nm，长度约为1~10μm。
2.XRD测量
针对在上述实施例1中制备的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的结晶结构，利用筛选领域的衍射(selectedareaelectrondiffraction，SAED)数据进行X-射线粉末衍射(X-raypowderdiffraction，XRD、D/MAX-2500/PC、RIGAKU)，并利用高分辨率穿透电子显微镜(high-resolutiontransmissionelectronmicroscopy，HR-TEM、JEM2100F、JEOL)进行了测量。
从Si(100)基板上收集的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(α-形式)(lc)和ZnPc粉末(β-形式)(Id)的XRD模式如图lc及图1d所示。
如图lc及图1d所示，据JC-PDS卡片号21-1986及39-1882的XRD结果显示，ZnPc纳米线呈α-形式，而原来的ZnPc粉末则呈β-形式。ZnPc特征性的XRD峰值之一得自(200)平面，且阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的d(200)=12.6(在2θ=7.01°)符合于此前报告的阿尔法(α)-形式ZnPc结晶及薄膜结果，贝塔(β)-形式ZnPc用d(200)=7.2(在2θ=12.22°)表示。
3.FT-IR测量
对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和贝塔(β)-形式ZnPc粉末进行FT-IR(Fourier-transformedinfrared)分光试验。具体说明就是，具体说明就是，为进行FT-IR分光处理，而制备出ZnPc粉末和ZnPc纳米线的KBr颗粒，并通过FT-IR分光光度计(VERTEX70，布鲁克光谱)获取FT-IR光谱，其结果如图2所示。
如图2所示，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(红色)在773cm-1的中心链环呈振动模式，同时在724cm-1的位置呈指纹弯曲(bending)模式，从而追加确定ZnPc纳米线实际上呈α-形式。据此，可从粉末XRD所需的多重反应部署中，大量收集阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线。
4.热重量分析
利用热重分析仪(thermogravimetryanalyzer(TG-2171，卡恩仪器公司)，对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的热重量分析(thermogravimetricanalysis，TGA)进行测定。加载ZnPc粉末(Sigma-Aldrich公司)5mg，并在Ar气氛下，以4℃/分钟的升温速度从常温加热至1000℃，以此得出的结果如图3所示。
如图3所示，ZnPc从550℃开始进行热蒸发(Thermalvaporization)。
5.HR-TEM测量
将阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液置于利用碳膜镀层的Cu网格(TEDPELLIAInc.公司，美国)上，并利用制作出的样品，进行HR-TEM测量。HR-TEM测量结果如图4所示。
如图4所示，HR-TEM图像显示出阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线呈平行于增长方向的明确结晶式网格状。此外，从个别性衍射光斑的SAED模式中确定了单独结晶度(crystallinity)(A的插入图像)。1.14nm间距的(002)网格（B）符合于XRD结果(d(002)=11.5，在2θ=7.660)。每间网格(沿着[100]方向生成的(200)平面)相应于红线标记的线性Zn金属离子排布(C)。阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线通过π-π堆积作用，沿着ZnPc分子的自行组装方向增长，且(200)平面与增长方向平行。
6.对在Si基板上增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线进行的XRD测量
利用D/MAX-2500/PC(RIGAKU)，对在Si(100)基板上增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的XRD模式进行测量，测量结果如图5所示。
图5所示，实际进行在Si基板上增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线试验时，大部分阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线与平行于基板的(200)平面一起，多倾向于伏在基板上，因此在(200)平面上只能出现一个XRD峰值。本发明中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线结构具有与此前报告的CuPc纳米线相近的结构特征。
7.质量及NMR光谱测量
经确认，通过质量光谱(massspectroscopy)及核磁共振(NMR)，在蒸汽-冷凝-再结晶化(VCR)期间，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线内的ZnPc的分子结构未发生任何骨架破坏现象。具体说明就是，利用高分辨质谱仪(FAB-MS、JMS700高分辨率质谱仪，装备有FAB电离、JEOL)和1H核磁共振(NMR、DMSO-d6、FT-300MHzBrukerAspect3000)，对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的完整性(integrity)进行了试验。
阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(A)和ZnPc粉末(B)的质量光谱及1H-NMR光谱分别如图6及图7所示。
如图6所示，通过质量光谱，在阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和在所有粉末中相应于ZnPc的准确质量(576.079m/z)的576.2m/z中，能够获取最强的峰值，这意味着阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线拥有与粉末基本相同的化学结构。
此外，如图7所示，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的量子(1H)NMR光谱中含有无任何结构变化的纯ZnPc。
质量分析和1H-NMR光谱结果如下。
MS(以m/z计算，576.079[M+]；发现，576.2[M+])。
1HNMR[ZnPc粉末：δ9.445-9.473(dd,J1=5.6,J2=3,8HArH)；δ8.274-8.302(dd,J1=5.6,J2=3,8HArH);ZnPc纳米线：δ9.445-9.474(dd,J1=5.7,J2=3,8HArH);δ8.285-8.314(dd,J1=5.7,J2=3,8HArH)]。
实验例2：阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的水溶性试验
1.阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液的形式TEM及稳定性观测
将lmg从Si基板上收集的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线添加到5mL水中，然后利用浴超声治疗仪(bathsonicator；UC-10、JEIOTECH)，以多个时间(5分钟、40分钟)进行超声波处理，最终制备出阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液。将最终获取的溶液移至UV-vis分光光度计(安捷伦8453分光光度计)中，以进行吸光度(opticalabsorbance)测量。通过对219nm中的吸光度进行测量，确定了阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液的浓度，并通过在219nm的条件下，对连续稀释处理溶液的吸光度进行测量，以制定测量曲线。
阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液的形式观测结果及TEM图像如图8所示，且其稳定性测量结果如图9所示。
如图8的上端部分所示，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在超声波处理的短暂性机械搅拌情况下也极易溶解于水。相反，在ZnPc粉末中进行类似的处理时，未能增加水溶解度。
此外，如图8的中间部分所示，超声波处理的时间越长，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线对水的溶解度就会越高，溶液的颜色从透明的蓝色变成深蓝色，这意味着阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线对水的ZnPc单体的相互作用得到增加。
此外，如图9所示，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液在常温条件下呈非常稳定的状态，至少3个月以上的时间不会出现凝集现象，但在水中进行超声波处理的ZnPc粉末却在短时间内便出现了沉淀现象。
2.阿尔法(V)-形式ZnPc纳米线的FT-IR及XPS测量
阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在水中的溶解性应具备优先吸附于水分子的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的特性。通过FT-IR光谱仪(VERTEX70，布鲁克光谱仪器公司)和X-射线光电子光谱仪(X-rayphotoelectronspectroscopy、XPS、委托浦项加速器制作)，已确定水对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的相互作用优先于ZnPc粉末的事实。此外，还通过“浦项（Pohang）加速器实验室，POSTECH”的同步加速器(synchrotron)设备的8A1光束线，对X-ray光电子光谱(X-rayphotoelectronspectra、XPS)进行了测量，而此时的光子能量为630eV，据此得出的结果分别如图10(FT-IR分光)和图ll(XPS)所示。
如图10所示，将上述两种样品(纳米线/粉末)均暴露于空气(湿度：30%)中两个小时后，ZnPc纳米线对3600-3300cm-1中的水分子呈现出特异性的0-H振动带，但ZnPc粉末却未出现类似振动带。
此外，图11的XPS数据充分证明水分子轻松吸附于阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上的事实(阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的XPS光谱在533eV中呈现出相当于水的0的Ols峰值)。这样的Ols峰值在真空状态下对样品进行退火处理时会自动消失。
3.阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和水之间的结合力测量
水向阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的优先吸附是通过氢气结合和ZnPc单体内的Zn(II)离子和水的配位键相互结合形成的。水和ZnPc内N原子之间的氢气结合很容易被予以认定，但ZnPc内的Zn(II)离子和水之间的配位键结合需要进行确认。因此，按多种体积比将水添加到二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，以对水分子的中心Zn(II)离子之间的协调能力(coordinationpower)进行测量。
具体说明就是，将阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线0.5mg溶解于二甲基甲酰胺(dimethylformamide、DMF)中，然后加水制成多种比率的混合溶液(DMF:H20=2:8、4:6、6:4、8:2、10:0)，并通过UV-vis分光光度计(安捷伦8453分光光度计)对上述混合溶液中的索瑞（soret）带的移动进行了试验。
溶解于DMF和水按不同比率混合而成的混合溶剂中的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的UV-vis吸收光谱如图12所示。
图12所示，纯净的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线/DMF溶液的UV-vis光谱(安捷伦8453分光光度计)在343nm和669nm中分别处于独特的索瑞带和Q带。随着含水率的增加，索瑞带逐渐向高能量(高达330nm)移动，而溶液的颜色也从绿色逐渐变成蓝色。索瑞带的蓝色偏向意味着Zn(II)离子和预先协调的(pre-coordinated)DMF分子被置换成具有更强协调能力(coordinationpower)的水分子。
理论上讲，水与Zn(II)离子之间的配位键结合和氢气结合均可同样适用于ZnPc粉末和阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上，但相关ZnPc纳米线的水溶解度的实质性增加的主要因素对于阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线来讲，极有可能是水与ZnPc的N原子之间的氢气结合和水分子的Zn(II)离子之间的配位结合。
4.阿尔法（α)-形式ZnPc纳米线的结构测量
图13是阿尔法(α)-形式及贝塔(β)-形式ZnPc的多态性结构(polymorphicstructure)示意图。水和Zn(II)离子之间的配位和氢气结合均可实施的部位，ZnPc纳米线(α-形式)远多于ZnPc粉末(β-形式)。这是因为贝塔(β)-形式粉末内的所有Zn(II)离子均预先协调(pre-coordinated)于比邻的ZnPc的氮气原子骨架上(图13)，因此Zn(II)和N的相互作用部位均有所损失，这便是贝塔(β)-形式ZnPc粉末高稳定性的主要原因。相反，所有氢气结合及水配位的部位可在阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上自由使用。在阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上，由于更短的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的表面积更大，故呈现出更高的可溶性(参考图8)。
5.无金属阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的FT-IR及IJV-Vis光谱测量
图14a和14b是无金属酞菁(metal-freephthalocyanine、Pc)纳米线溶液的FT-IR光谱(VERTEX70、布鲁克光谱)和UV-vis光谱(安捷伦8453分光光度计)示意图。从此可知，无金属酞菁纳米线的水溶性得到明显增加。据此断定，氢气结合与Zn(II)之间的水配位相互作用一样，对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的可溶性增加起到重要的作用。
实验例3：ZnPc纳米线的双重光效果(dualphotoeffect)测量
根据中心金属的电子构型(electronicconfiguration)，金属-酞菁(MPc)通过近红外线领域的光照射，生成热能或活性氧簇。中心金属具有d0或d10(Zn(II)等关闭的外壳)电子构型时，三重激发态(tripletexcitedstate)拥有足够长的寿命，以伴随活性氧簇(光力学(PD)效果)的生成。此外，拥有d轨道未完全填充的中心金属(Ni(II)，Co(II)等开放的外壳)的MPc，虽其PD效果较低，但能迅速将励磁电子能转换成振动模式，以产生PT效果。
由于用于产生PD效果和PT效果的光敏剂的电子能状态相互冲突(即、拥有长寿命光敏剂的三重激发态对PD效果有利，但却不利于PT效果)，因此同时演绎出能够生成两种光效果的光敏剂并不太容易。为能发挥出这种双重光效果，含有具备PD特性和PT特性的两种成分的组合物一直备受关注，而用碳纳米角进行封装的ZnPc、吲哚青绿共轭的金纳米棒等成分便是其例。
1.阿尔法（α）-形式ZnPc纳米线的PD活性测量
阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线本身便可根据近红外线照射，产生PD效果和PT效果。在此，通过对将近红外线(λ=808nm)激光照射到阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线上时生成的活性氧簇进行测量，确认了阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的PD活性。在此，利用Image-iT实时活性氧试剂盒，对包含阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的近红外线-活性化的KB细胞生成活性氧簇的过程进行了测量。
作为对ROS穿透活细胞(ROSpermeatedviablecell)的荧光标记，本实验基于5-(和-6)-羧基-2'7'-二氯双氢荧光素二乙酸酯(羧基-H2DCFDA)。据推测，在ROS存在的条件下，上述还原的羧基-H2DCFDA被氧化，进而发出明亮的绿色荧光。因此，通过ROS被施加氧化压力的细胞均可利用绿色荧光予以标识。
为对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线(ZnPc纳米线)的效果进行比较，并为增进其水溶性，特从商业角度出发购买了特别研制出的ZnPcS4用于试验当中。
关于活性氧簇(reactiveoxygenspecies、ROS)的生成，通过H2DCFDA(分子探针/Invitrogen公司)，并根据制备商的协议进行了监管。在5%的C02及37℃温度条件下，将预先接种的口腔表皮样癌细胞(KB细胞)和ZnPc纳米线溶液(120mg/L)一同培养18个小时。然后，利用PBS彻底清洗细胞，并照射808nm激光。将H2DCFDA(10μM)添加到细胞中，并在37℃温度条件下培养30分钟。H2DCFDA是穿透活性细胞，并通过细胞内酯酶进行乙酰化处理的ROS的荧光标记。在ROS存在的条件下，上述还原的荧光素(fluorescein)化合物得以被氧化，并发出明亮的绿色荧光。在此，利用荧光分光光度计(荧光分光光度计，CaryEclipse，瓦里安公司)，在529nm的波长上对荧光素的强度进行了测量。
得出的结果如图15及16所示。
如图15及图16所示，未处理细胞、阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线处理的细胞、ZnPcS4处理的细胞及近红外线处理的细胞生成ROS的量微乎其微，但由阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和近红外线同时处理的细胞却产生极强的绿色荧光强度。这一结果足以充分证明，通过近红外线被励磁的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线是ROS生产的主要因素。
2.阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的PT特性测量
通过在吸光度最高的波长660nm和大部分生物学系统成为穿透力的波长808nm的完全两个不同波长（λ）上，以3W/cm2的速度进行光照射(lightillumination)时，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液(60、80、120mg/L)的温度变化进行监管，完成了对PT特性的试验。
以3W/cm2的速度，向多种浓度(60、80、120mg/L)的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液和四磺酸酞菁锌(ZnPcS4)溶液照射660/808nm激光(二极管激光器，JENOPTIK独特-模式有限公司，德国)。此时，利用热电偶连接的温度控制器(韩荣,韩国)，每20秒对每种溶液的温度进行测量，共测量3分钟。即，对每种溶液各进行3次测量。
阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液及ZnPcS4溶液的UV-Vis光谱如图17所示，而在进行近红外线(660nm及808nm)照射后，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线水溶液、ZnPcS4水溶液及水的温度变化，则分别如图18~图22所示。
如图17所示，预计从阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线，发现此前未曾有过相关报告的PT特性，定将对通过ZnPc的π-π堆积作用(π-πstacking)自行组装时的ZnPc电子能状态变化起到一定作用。也就是说，ZnPc单体具备作用于长寿命三重态(long-livedtripletstates)的PD活性特性。但通过源自π-π相互作用的ZnPc分子的堆积作用可通过传送三重激发态能量(tripletexcitationenergy)，增加能够导致热能释放的无辐射弛豫(non-radiativerelaxation)的可能性，同时还会缩短三重态状态的寿命。此时，在阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线中得到扩张的Q-带源自Pc链环之间的π-π相互作用。
此外，如图18~图22所示，当照射波长为660nm的激光时，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液的温度从常温约上升至40℃，其温度上升程度与ZnPcS4溶液相似，并与其浓度成正比(图18及图19)。当照射波长为808nm的激光时，只有阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(120mg/L)的温度从常温约上升至46℃，而ZnPcS4溶液几乎未出现温度变化(图21及图22)。
实验例4：利用阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线对升级癌症的光治疗
1.阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线在癌症治疗中的光疗法实验
就细胞吸收(cellularuptake)及癌症治疗过程中得到改进的光疗法，进行了阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液试验。利用人类口腔表皮样癌细胞(epidermoidmouthcarcinoma，KB细胞)对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液进行处理，然后对细胞的吸收过程进行了试验。为在分光及图像化模式追踪细胞中的ZnPc纳米线，而采用了共焦显微拉曼光谱(confocalRamanspectroscopy)。
由于呈现出相当于ZnPc吡咯拉伸模式的1336、1506cm-1中独特性的拉曼带，故可通过共焦显微拉曼光谱，直接确认阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线是否存在于细胞内部(intracellularinternalization)。在10%(v/v)胎牛血清(FBS)和l%(v/v)青霉素/链霉菌属得到补充的RPMI1640培养基(Hyclone公司)中，以37℃及5%C02的加湿环境，对人类口腔表皮样癌细胞(KB细胞、韩国细胞株银行)进行培养。以l×l05个细胞的密度，在24-孔板的玻璃罩的每个lmL的培养基孔内，接种上述KB细胞，然后培养18个小时。在交替为新培养基后，与50mg/LZnPc纳米线(实施例1中制备)一起，在5%的C02气氛及37℃条件下继续培养12个小时。培养完成后，利用磷酸盐缓冲液(PBS)彻底清洗细胞，并将细胞接种的滑套置于玻璃滑片上进行测量。测量时，采用了拉曼光谱仪(532nm的激光激发波长，3mW功率，lOOx物镜，0.3s积分时间，共焦模式，α-300R，Witec公司)。测量结果，测出了吡咯拉伸带。此时，以2μm的间距收集了拉曼映射图像。
得出的结果如图23~图25所示。
如图23~图25所示，呈现出增长的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线及其水溶液的独特拉曼光谱，以及两侧拉曼光谱在1336cm-1及1506cm-1分类的吡咯拉伸带(图23)。将KB细胞在ZnPc纳米线溶液(50mg/L)中培养12个小时后，上述细胞均呈现出两种吡咯拉伸带，但未处理细胞却未能呈现出两种拉伸带(图24)。通过相当于两种吡咯拉伸模式的拉伸带(a及b、图25)映射出的共焦光谱图像确认，阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线并非吸附于细胞表面上，而是完全吸入到细胞内部(图25)。
2.阿尔法（α)-形式ZnPc纳米线的光治疗效果测量
通过KB细胞与阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液一起培养，并利用MTS比色法检测测量细胞生存率，以崔癌细胞破坏的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的改进光治疗效果进行了试验。
将预先培养的人类KB细胞(0.5×l05个细胞/mL)与阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(120mg/L)一起，置于5%的C02及37℃中培养18个小时。培养完成后，利用PBS清洗细胞，并以3W/cm2的速度照射808nm激光，如此照射5分钟。利用台盼蓝，对坏死细胞进行染色处理。对于细胞生存率，通过CellTiterA96(Promega公司)分析进行了测量。利用四唑化合物（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-（3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2氢-四唑鎓，内盐；MTS)和电子耦合试剂(吩嗪硫酸甲酯；PMS)，对各种细胞样品进行处理，并在5%的C02及37℃温度条件下培养两个小时。对490nm中的吸光度进行测量，以对通过具有代谢活性的活细胞，从MTS生物还原的(bioreduced)甲瓒(formazan)的浓度进行了测量。
得出的结果如图26及图27所示。
如图26及图27所示，未处理细胞及只对阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线进行处理的细胞呈现出高生存率(图26上端部分)，但在进行阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线处理后，再进行近红外线(λ=808nm)处理的细胞则被台盼蓝染色处理，这意味着细胞破坏(图26左侧下端部分)。如此处理24个小时后，上述细胞破坏程度更加明确(图26右侧下端部分)。阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和近红外线处理的细胞在初期对细胞表面周围形成微小的气泡(图26左侧下端部分)。这种现象意味着上述细胞被氧化损坏，是一种类似于利用H202处理细胞的现象。据统计资料显示，与未处理细胞相比，进行ZnPc纳米线和近红外线处理的细胞生存率减少50%以上，该水准低于含有ZnPcS4和近红外线处理细胞的比对群(图27)。
3.利用肿瘤老鼠模型的光治疗效率测量
在上述试验结果的基础上，利用肿瘤老鼠模型(tumor-bearingmousemodel)，就阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的光治疗效率进行了体内试验。
具体说明就是，将KB细胞(l×l07个细胞)接种到公BALB/c老鼠(n=4、5~6周岁)体内。当肿瘤体积约达到70mm3时，将阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液(100μL、120mg/L)注入到老鼠的肿瘤内部，并及时在醚麻醉条件下，照射808nm激光（3W/cm2、3分钟)，然后每三天测量一次肿瘤的大小变化。生物体内（invivo）实验的全部过程遵循了浦项工科大学的动物实验伦理准则。
上述实验结构如图28所示。当肿瘤大小约达到70mm3时(图28上端部分)，通过肿瘤内注入，将阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线溶液引用于肿瘤性病变，然后立即以3W/cm2的输出密度，照射相同的近红外线激光(808nm)，如此照射3分钟(图28中间部分)。
在不同处理群测量的肿瘤增长率如图29所示。
如图29所示，在同时进行阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和近红外线处理的老鼠体内，固体肿瘤被完全排除(图28下端部分及图29三角形部分)，但在其它不同比对群中，却显示出所有的肿瘤均在持续增长的现象。通过四个不同批次(fourdifferentbatches)的类似结果进行反复再现和观测，确认了阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线光治疗效果的可信度。
此外，通过组织学分析，又追加确认了对肿瘤组织的损坏效果。在所有的处置结束12个小时后，对老鼠进行安乐死处理，并摘除各种群的肿瘤组织后，在4%(w/v)多聚甲醛溶液中进行了通宵镇静处理，然后对肿瘤组织进行加工处理，并将其沉入石蜡当中。将石蜡切片置于玻璃滑片上，并进行H&E(苏木精和曙红)染色处理后，通过组织结构学进行分析，并实施TUNEL评论(末端脱氧核苷酸转移酶-dUTP缺口末端标记，Calbiochem公司)，以探究凋亡或坏死细胞。
得出的结果如图30所示。
此外，如图30所示，从H&E(苏木精和曙红)染色结果中可以确认，同时进行阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和近红外线处理的肿瘤组织中的细胞收缩(cellshrinkages)、核消失、相当程度的核熔化等坏死细胞特性(图30的a)。另据对坏死(necrotic)及凋亡(apoptotic)细胞进行确认的TUNEL检测结果发现，同时进行阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线和近红外线处理的细胞的大部分肿瘤组织呈褐色，这意味着大量的细胞坏死(图30)。此外，在比对群中，还残留有生存肿瘤细胞。
实施例2：阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的制备
将ZnPc粉末及吩噻嗪用作前驱体，并通过被称为蒸汽-冷凝-再结晶法(vaporization-condensation-recrystallization、VCR)的固体-蒸汽输送(solid-vaportransport)反应法制备出阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线/吩噻嗪复合体。
具体说明就是，将ZnPc粉末(0.05g，Sigma-Aldrich公司)及吩噻嗪(0.03g，Sigma-Aldrich公司)放入到位于电加热炉系统的石英管(quartztube)中心位置的陶瓷壶(ceramicboat)内。在起反应之前，利用Ar气体，以800sccm的流速对石英管进行5分钟的清洗，以排除堵塞的周边空气。持续放流Ar气体，加热至550℃，以进行蒸馏处理。将Si(100)基板(晶片)(WRS材料)置于上述电加热炉的端部(下游)。
反应期间，在550℃的温度条件下，对位于加热炉中心管中的ZnPc粉末及吩噻嗪进行蒸馏处理，并利用Ar气体，将ZnPc蒸汽及吩噻嗪推移至上述Si晶片所在的下游位置。由于基板的温度自然低于180℃，因此ZnPc蒸汽会在Si晶片上冷凝。据此，一维ZnPc纳米线/吩噻嗪复合体得以增长。为使ZnPc纳米线/吩噻嗪复合体增长，在持续40分钟的反应后，对放流Ar气体的过程中获取的样品进行常温冷却处理。
图31是吩噻嗪的分子结构(α)；在硅基板上通过蒸汽-冷凝-再结晶法(VCR)制备出的吩噻嗪纳米线图像、纳米线结构体的光学显微镜图像及荧光显微镜图像(b)；蒸汽-冷凝-再结晶合成方法的概况及硅基板上合成的锌-酞菁/吩噻嗪复合体图像(c)。
如图31所示，在图31(c)中，合成的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体呈蓝色，而在图31(b)中，吩噻嗪纳米线则呈白色，呈现出两种互不相同的颜色。
实验例5：阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的结构变化分析
为确认根据基板上的不同位置，呈现出不同颜色的复合体的结构变化情况，而采用了SEM(扫描型电子显微镜，scanningelectronmicroscope)，SEM的结果如图32所示。
如图32所示，确定具有锌-酞菁/吩噻嗪复合体是纳米线的形式，并只在C位置上，纳米线和二维形式的结构体得以同时生成。
实验例6：阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的荧光确认
仅将在上述实施例2中制备出的阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体中具有纳米线的部分放入蒸馏水中，并对其进行超声波处理，以制备出溶液。此外，就能否在复合体中也同样能够确认到在吩噻嗪中确认的荧光问题，通过向吩噻嗪纳米线、阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线及阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体溶液照射紫外线进行了实验。当照射365nm波长的光时呈现出的各种溶液的荧光图像(a)和照射340nm波长的光时呈现出的吩噻嗪纳米线、阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线及阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体溶液的荧光光谱(b)如图33所示。
如图33(a)所示，阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体溶液中呈现出荧光现象，但在阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线上却未能观测到荧光。
此外，如图33(b)所示，通过将340nm波长的光照射到三种溶液中时呈现出的荧光光谱，确认了吩噻嗪和阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体在450nm波长中的荧光峰值。
如上所述，通过VCR过程，从ZnPc粉末增长的一维ZnPc纳米线具有α-型结晶结构，并拥有增进的水溶解度。阿尔法(α)-形式的ZnPc纳米线增进的水溶解度通过氢气结合(水的H和N之间的结合)和水与Zn(II)之间的配位键结合，有助于比贝塔(β)-形式的ZnPc粉末更增进的水和ZnPc间相互作用提供机会的阿尔法(α)-形式ZnPc纳米线的结晶结构。原有的ZnPc光敏剂仅拥有PD物性，但在对KB癌细胞的体外及体内光治疗实验中，成功排除癌细胞的ZnPc纳米线，同时拥有PD物性乃至PT物性。
据此，通过ZnPc光敏剂粉末转换成纳米线结构，从本质上解决了水溶解度低的问题，并有效增进了PD及PT双重效果的物性。
此外，通过制备出阿尔法(α)-形式的锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体，有效克服了因无法拥有荧光而难以引用成像系统的弊端，并通过将阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体用作光力学治疗剂，同时对一个物质进行诊断和治疗。
下面将对本发明组合物中的制剂示例进行详细说明。
制剂示例1：散剂的制备
阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线或阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体200mg
乳糖l00mg
对上述成分进行混合处理，并将其填充于气密布当中，以制成散剂。
制剂示例2:片剂的制备
阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线200mg
玉米淀粉l00mg
乳糖l00mg
十八酸镁2mg
对上述成分进行混合处理，并根据常用片剂的制备方法进行打锭处理，以制成片剂。
制剂示例3：胶囊剂的制备
阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线200mg
玉米淀粉l00mg
乳糖l00mg
十八酸镁2mg
对上述成分进行混合处理，并根据常用胶囊剂的制备方法，将药物成分填充于明胶胶囊当中，以制成胶囊剂。
制剂示例4：注射剂的制备
阿尔法(α)-形式锌-酞菁纳米线200mg
甘露糖醇l00mg
Na2HPO4·12H2O2mg
注射用杀菌蒸馏水适量
根据常用注射剂的制备方法，对每1安瓿(2ml)上述成分进行混合处理，以制成注射剂。

Claims (4)

1.一种α-形式锌-酞菁纳米线的制备方法，包括以下步骤：
(a)在惰性气体气氛下，利用500~1000℃的高温，对锌-酞菁进行加热、蒸发处理，以生成锌-酞菁蒸汽；
(b)在惰性气体气氛下，在常温的硅（100）基板上，对在上述步骤(a)中生成的锌-酞菁蒸汽进行冷凝、再结晶化处理，以生成由化学式1表示的α-形式锌-酞菁纳米线；
[化学式1]
。
2.根据权利要求1所述的α-形式锌-酞菁纳米线的制备方法，其中所述α-形式锌-酞菁纳米线的直径为50~l00nm，长度为1~10μm。
3.根据权利要求1所述的α-形式锌-酞菁纳米线的制备方法，其中所述惰性气体为氮气、氩气或氦气。
4.一种α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体的制备方法，包括以下步骤：
(a')在惰性气体气氛下，利用500~1000℃的温度，对锌-酞菁及吩噻嗪进行加热、蒸发处理，以生成锌-酞菁及吩噻嗪蒸汽；
(b')在惰性气体气氛下，在常温的硅（100）基板上，对在上述步骤(a')中生成的锌-酞菁及吩噻嗪蒸汽进行冷凝、再结晶化处理，以生成α-形式锌-酞菁纳米线/吩噻嗪复合体，所述α-形式锌-酞菁纳米线由化学式1表示；
[化学式1]
。
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