CN103819497A - 2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新型医药中间体2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的制备方法，其特征在于包括醇解反应与氨基化、酯交换反应两步骤；所述醇解反应步骤包括氯甲基二甲基氯硅烷与甲醇反应，反应过程中加入可吸收氯化氢的中和试剂A，得反应液；所述氨基化、酯交换反应步骤包括向所述反应液中加入加入可吸收氯化氢的中和试剂B，再加入β-氨甲基乙醇；所述两步反应过程中应加入惰性非质子溶剂使反应液体不会太粘稠。本方法克服了目前2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的制备方法原料成本高，回收率低的问题。

Description

2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成一种关于有机硅化合物的医药中间体的制备，特别是涉及2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的准备方法。 
技术背景
2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉是一种新型医药中间体，其分子式为C6H15NOSi，结构式
Figure 20131019911531000021
密度为0.92g/cm3，沸点141.1℃。早在1963年国外就有人研究了以溴甲基二甲基氯硅烷与β-氨甲基乙醇为原料，吡啶为中和试剂，苯作溶剂合成2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉，该种制备方法为前述原料经过7h反应时间，冷却过滤后，通过减压精馏可以得到纯度为95%的2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉，但产率仅为62%。该制备过程中采用苯作为溶剂，因其毒性，溶剂回收以及尾气处理要求苛刻，操作繁琐；此外，作为原料的溴甲基二甲基氯硅烷，不仅含量稀少，价格昂贵，并且还具有毒性，从而使得该种制备方法更加不经济实用。 
还有一种制备2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的方法公开在《江苏化工》2007年8月第35卷第4期，该制备方法以氯甲基二甲基氯硅烷和β-氨甲基乙醇为原料，甲苯作为溶剂，三乙胺为中和试剂，可获得2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉75%的产率。然而，氯甲基二甲基氯硅烷能与三乙胺反应瞬间成盐，从而导致产物2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉大大降低，本发明人通过重复该文献的实验发现，该产率并不理想。 
发明内容
为了克服现有技术制备2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉过程中各种缺陷，尤其是针对《江苏化工》2007年8月第35卷第4期所公开的制备方法，本发明提供了一种更优共经济实用的2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的制备方法。 
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的合成方法，其特征在于：1）氯甲基二甲基氯硅烷与氯化氢吸收剂及惰性非质子溶剂搅拌和混，搅拌过程中滴加甲醇，进行醇解反应；2）反应后静置分层，过滤沉淀；3）滤液中加入三乙胺搅拌，并滴加β-氨甲基乙醇，进行氨基化、酯交换反应。从而反应获得2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉。 
优选地，所述甲醇为无水甲醇； 
优选地，所述氯化氢吸收剂可以为三乙胺、吡啶、尿素、咪唑等； 
优选地，所述惰性非质子溶剂可以为二氯甲烷、苯、甲苯、环乙氨等； 
优选地，所述氯化氢吸收剂为尿素，加入质量为氯甲基二甲基氯硅烷质量的30%-85%； 
优选地，所述醇解反应过程中，所述无水甲醇加入量为理论摩尔质量的1.1-1.30倍； 
优选地，所述醇解反应过程中，所述滴加无水甲醇应保持微量回流； 
优选地，所述醇解反应时间一般为2-7小时，更优为2-5个小时，最优的反应时间为3小时； 
优选地，所述氨基化、酯交换反应中，所述三乙胺的加入量为氯甲基二甲基氯硅烷的1.20-1.50倍； 
优选地，所述所述氨基化、酯交换反应中，所述滴加β-氨甲基乙醇应保持微量回流； 
优选地，所述氨基化、酯交换反应中，所述β-氨甲基乙醇的加入量为理论摩尔质量的1.10-1.70倍； 
优选地，所述氨基化、酯交换反应中反应时间为4-7个小时。 
本发明克服了《江苏化工》所公开方法中氯甲基二甲基氯硅烷与三乙胺反应瞬间成盐导致的产率降低，通过无水甲醇与氯甲基二甲氯硅烷的反应，保护了氯甲基二甲基氯硅烷中的Cl-Si键，使之形成Si-O键，从而使得后一步加入三乙胺后，该键位不再与三乙胺反应。 
附图说明
图1是本发明最终产物2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的定量分析核磁共振图谱； 
图2是本发明最终产物2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的定量分析IR红外检测图谱。 
具体实施方式
实施例一、 
取氯甲基二甲基氯硅烷71.6g（0.5mol）和CH2Cl2200g搅拌混合后，再加入尿素60g（1mol），继续搅拌，并再搅拌过程中缓慢滴加无水甲醇19.2g（0.6mol），控制滴加速度保持微量回流，滴加完毕后，继续回流搅拌3小时，反应结束后，停止搅拌，静置分层，抽滤出去白色沉淀，得橙黄色滤液。将所得橙黄色滤液继续投入反应釜中，加入65.7g三乙胺，再滴加含59.4g（0.79mol）β-氨甲基乙醇的CH2Cl2混合液，并搅拌保持微量回流，滴加完毕，继续回流搅拌5小时。反应结束后停止搅拌，冷去过滤，经GC检测纯度为98.8%以上，2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉回收率约为93%。 
实施例二、 
如例一的反应，将尿素换位三乙胺。向反应釜中加入71.6g（0.5mol）氯甲基二甲基氯硅烷和200gCH2Cl2，然后在搅拌下加入60.6g(0.6mol)三乙胺，再在搅拌过程中缓慢滴加19.2g(0.6mol)无水甲醇，控制滴加速度使保持微弱回流，滴加完毕，继续回流搅拌3小时；反应结束后，停止搅拌，静置分层，抽滤除去白色沉淀，得中间体氯甲基二甲基甲氧基硅烷59.6g，收率43%，而2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉收率仅为40%左右。 
实施例三、 
在例二的反应中，向反应釜中加入71.6g（0.5mol）氯甲基二甲基氯硅烷 和200gCH2Cl2，然后在搅拌下加入68.1g(1mol)咪唑，再在搅拌过程中缓慢滴加19.2g(0.6mol)无水甲醇，控制滴加速度使保持微弱回流，滴加完毕，继续回流搅拌3小时；反应结束后，停止搅拌，静置分层，抽滤除去白色沉淀，得中间体氯甲基二甲基甲氧基硅烷108.2g，收率78%，得2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉52.7g。 
实施例四、 
如例一的反应，缩短回流搅拌时间。向反应釜中加入71.6g（0.5mol）氯甲基二甲基氯硅烷和200gCH2Cl2，然后在搅拌下加入60g(1mol)尿素，再在搅拌过程中缓慢滴加19.2g(0.6mol)无水甲醇，控制滴加速度使保持微弱回流，滴加完毕，继续回流搅拌2小时；反应结束后，停止搅拌，静置分层，抽滤除去白色沉淀，得橙黄色滤液，得中间体氯甲基二甲基甲氧基硅烷收率为73%，得最终产物49g，2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉收率为67.4%。 
实施例五、 
如例一的反应中，延长回流搅拌时间。向反应釜中加入71.6g（0.5mol）氯甲基二甲基氯硅烷和200gCH2Cl2，然后在搅拌下加入60g(1mol)尿素，再在搅拌过程中缓慢滴加19.2g(0.6mol)无水甲醇，控制滴加速度使保持微弱回流，滴加完毕，继续回流搅拌5小时；反应结束后，停止搅拌，静置分层，抽滤除去白色沉淀，得橙黄色滤液，得中间体氯甲基二甲基甲氧基硅烷收率为91%左右，得最终产物61.5g，2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉收率为84.7%。 
实施例六、 
在例一的氨基化、酯交换成环反应中，向反应釜中加入65.7g(0.65mol)三乙胺，再在回流状态下，搅拌过程中滴加59.4g(0.79mol)β-氨甲基乙醇的CH2Cl2混合溶液，滴加完毕，继续回流搅拌4小时；反应结束后，停止搅拌，冷却过滤，滤液减压精馏收集140～150℃/1.33 KPa的馏分，得2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉成品，经GC检测收率约81%。 
实施例七、 
如例一的反应，缩短回流搅拌时间。向反应釜中加入71.6g（0.5mol）氯甲基二甲基氯硅烷和200gCH2Cl2，向反应釜中加入65.7g(0.65mol)三乙胺，再在回流状态下，搅拌过程中滴加59.4g(0.79mol)β-氨甲基乙醇的CH2Cl2混合溶液，滴加完毕，继续回流搅拌7小时；反应结束后，停止搅拌，冷却过滤，滤液减压精馏得2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉成品，经GC检测收率为91.4%。 
以上详细描述了本发明的优选具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。 

Claims (10)

1.2,2,4-三甲基-2-硅杂吗啡啉的合成方法，其特征在于包括醇解反应与氨基化、酯交换反应两步骤；所述醇解反应步骤包括氯甲基二甲基氯硅烷与甲醇反应，反应过程中加入可吸收氯化氢的中和试剂A，得反应液；所述氨基化、酯交换反应步骤包括向所述反应液中加入可吸收氯化氢的中和试剂B，再加入β-氨甲基乙醇；所述两步反应过程中应加入惰性非质子溶剂使反应液体不会太粘稠。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述甲醇为无水甲醇,所述无水甲醇加入量为理论摩尔质量的1.1-1.3倍。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中和试剂A和B为吡啶、三乙胺、尿素或咪唑中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中和试剂A为尿素，其质量为所述氯甲基二甲基氯硅烷的30%-85%。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中和试剂B三乙胺，其加入质量为所述氯甲基二甲基氯硅烷质量的1.20-1.50倍。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述中和试剂A的加入过程应滴加加入并保持微量回流。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述β-氨甲基乙醇的加入过程应滴加加入并保持微量回流。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醇解反应步骤的反应时间为2-7小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醇解反应步骤的反应时间为3小时。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述惰性非质子溶剂包括二氯甲烷、苯、甲苯、环乙氨。
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