CN103819405A - N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1h-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1h-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法 Download PDF

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周杰兴
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

一种以以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化，合并缩合和水解步骤，制备N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下：

Description

N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法。 
技术背景
硫酸头孢噻利(Cefoselis sulfate)的全称是(6R，7R)-3-{[2，3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐，是注射用氨噻肟型第四代头孢菌类抗生素，最初由日本藤泽药品工业公司和美国Johnson公司共同开发，并与1998年成功上市。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很好的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定，临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利以后，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广，不良反应发生率低，市场前景十分看好。从其结构上看N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺是其重要的中间产物，以往5-氨基-1-羟乙基吡唑合成方法一般有两种：一是通过羟乙基肼和3-甲氧基丙烯腈缩合，最后甲酰化得到，但3-甲氧基丙烯腈原料不易得且总收率只有46％；二是通过乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼反应，再水解、脱羧，最后甲酰化，但收率只有55％左右。 
本发明人以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化，合并缩合和水解步骤，制备N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺，使总产率大于70％，而且每步都易于操作，有望实现工业化生产。 
发明内容
本发明以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解得到5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸(产率92％以上)，再通过脱羧制得5-氨基-1-羟乙基吡唑(产率85％以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最终N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(产率90％以上)，总收率超过70％。 
本发明的技术方案如下： 
1)5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸的制备 
Figure BSA00000809496200011
2)5-氨基-1-羟乙基吡唑的制备 
Figure BSA00000809496200021
3)N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备 
Figure BSA00000809496200022
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 
实施例1：5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸的制备 
1000mL烧瓶内加入100g乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和300mL无水乙醇，分批加入47.2g羟乙基肼溶于100mL无水乙醇的混合溶液。加完后加热回流6～8h，监测至体系至中间产物反应完全。稍冷，加入活性炭10g脱色，煮沸10～20min，趁热过滤出活性炭。蒸馏回收乙醇(370mL)，直接加入30％氢氧化钠(质量比)水溶液180mL，加热回流4～6h，监测至原料酯反应完全。稍冷，加入活性炭10g脱色，煮沸10～20min，趁热过滤出活性炭。向滤液慢慢滴加约200mL浓盐酸(37％)，直至pH＝4，将析出大量浅黄色固体，过滤，干燥后称量92.94g，产率91.8％，m.p.＝143～146℃。 
实施例2：5-氨基-1-羟乙基吡唑的制备 
500mL圆底烧瓶内加入上一步完全干燥产物(92.94g)，缓慢加热到160℃，保温至无明显气体排出，再保温30min。冷却，向烧瓶内加入无水乙醇约200mL，加热溶解，稍微冷却后加入10g脱色，煮沸10～20min，趁热过滤出活性炭。滤液冷却析出大量固体，过滤干燥得产品58.78g，产率85.1％，m.p.：105～108℃。此步回收乙醇165mL。 
实施例3：N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备 
500mL干燥的圆底烧瓶内加入新蒸馏乙酐230mL，室温下滴加98％的甲酸120mL，制备出甲乙酸酐。室温下，分批加入127.0g干燥的5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑。滴加完毕后，控温80℃反应，TLC检测反应到胺反应完全。冷却析出大量固体，过滤，水洗，产品用100mL无水乙醇重结晶得白色晶体165.3g，产率90.3％，m.p.84-86℃。此步回收甲酸醋酐混合液200mL，乙醇60mL。 

Claims (3)

1.一种以乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解、脱羧和甲酰化三步制备N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下：
Figure FSA00000809496100011
2.一种权利要求1所述的N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制备方法，其特征是：乙氧亚甲基氰乙酸乙酯和羟乙基肼为原料，经过缩合、水解得到5-氨基-1-羟乙基吡唑-4-甲酸(产率92％以上)，再通过脱羧制得5-氨基-1-羟乙基吡唑(产率85％以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最终N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(产率90％以上)，总收率超过70％。
3.权利要求1所述的N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺制备方法在工业生产中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294564A (zh) * 2015-12-08 2016-02-03 山东铂源药业有限公司 一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
崔德斌等: "1-（2-甲酰氧乙基）-5-甲酰胺基吡唑的合成", 《中国药师》 *
王贵军: "5-氨基-1-（2-羟乙酸）吡唑的合成工艺优化", 《河北化工》 *
蔡继平等: "一种简便的5-氨基-1-羟乙基吡唑合成方法", 《浙江化工》 *
郭俊晶等: "中间体2-（2-羟乙基）-3-氨基-4-羧基吡啶的合成研究", 《中国药学杂志》 *
金美春等: "5-氨基-1-羟乙基吡唑的合成", 《齐鲁药事》 *
黄朋勉等: "5-氨基-1-羟乙基吡啶的合成及其酰化工艺改进", 《现代化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294564A (zh) * 2015-12-08 2016-02-03 山东铂源药业有限公司 一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法
CN105294564B (zh) * 2015-12-08 2018-01-23 山东铂源药业有限公司 一种5‑氨基‑1‑(2‑羟乙基)吡唑的合成方法

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