CN103819364A - N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法 - Google Patents

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本发明公开了N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法，该方法是将内酰胺和酰氯加入到所述反应釜中，搅拌，进行N-酰基化反应，同时，将弱碱性化合物缓慢加入到所述反应釜中，中和N-酰基化反应产生的酸，反应进行一段时间后；再向所述反应釜中加入羟胺和弱碱性化合物或只加入弱碱性化合物，进行开环反应，得到N-烃酰胺基羟肟酸盐或N-烃酰胺基羧酸盐；该方法采用一锅合成方法，反应条件温和、高产率、低成本，易操作，生产周期短，满足工业化生产。

Description

N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法
技术领域
本发明涉及N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法，属于金属矿浮选捕收剂合成领域。
背景技术
羟肟酸和羧酸是用于氧化物矿物泡沫浮选法的已知浮选捕收剂，常用于金属矿物的浮选。N-烃酰胺基羟肟酸衍生物和N-烃酰胺基羧酸衍生物同时含有两种官能团，即酰胺基团和羟肟酸基团或羧酸基团，这两种都可与金属离子形成螯合物，因此增加其在氧化矿中的浮选捕收性能。
分子内含有取代酰胺基的羟肟酸或羧酸这类化合物，是迄今研究最广泛的一类HDAC抑制剂，HDAC作为潜在的抗癌和抗炎症药物目前受到广泛的关注。研究表明，HDAC的药效团主要包括表面识别区、疏水性长链以及Zn2+螯合基团三个部分。Andrianov V报道的分子内含有烃酰胺基的羟肟酸的制备方法为：含有苯环的酰氯与H2N(CH)nCOOMe（n=4～7）反应，生成的中间体羟肟化后，即得产物（结构式a，Andrianov V,Gailite V,Lola D,Loza E,et al.Europ.Med.Chem.2009,44:1067-1085），
（结构式a，n1=1,2,3，n=4,5,6,7）该法的羟肟化反应在强碱下进行，会造成的酰胺键的断裂，以至于产物收率降低。专利CN103301953A公开了6-芳基酰胺基己基羟肟酸（见结构式b）捕收剂的制备方法及其在钨矿、稀土矿、锡矿或铝土矿浮选中的应用，
Figure BDA0000461330040000012
（结构式b，R为H或C1～8烃基）
其制备方法为：己内酰胺与盐酸羟胺反应生成6-氨基己基羟肟酸，6-氨基己基羟肟酸再与芳基羧酸在100～160℃的反应温度下制得产物，该法不需要在强碱条件下进行羟肟化反应，但反应温度仍较高，部分羟肟酸基团会发生洛森重排生成伯胺，会降低产率。
发明内容
本发明主要针对现有技术中的N-烃酰基环内酰胺衍生物制备方法存在反应温度高、过程复杂，反应条件苛刻，产率低的问题，目的是在于提供一种反应条件温和、高产率、低成本通过一锅合成N-烃酰基环内酰胺衍生物的方法，该方法易操作，生产周期短，满足工业化生产。
本发明提供了N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法，该方法是调节反应釜温度为0～50℃，将C4～C6的内酰胺和具有式I结构的酰氯以摩尔比1:1.0～1.5加入到所述反应釜中，搅拌，进行N-酰基化反应，同时，将所述内酰胺1.0～3.0倍摩尔量的弱碱性化合物缓慢加入到所述反应釜中，中和N-酰基化反应生成的酸，所述N-酰基化反应进行1～4h后；向所述反应釜中加入所述内酰胺1～1.2倍摩尔量的具有式II结构的羟胺和所述内酰胺1～3倍摩尔量的弱碱性化合物，进行开环反应，即得具有式III结构的N-烃酰胺基羟肟酸盐，或者向所述反应釜中加入所述内酰胺1:1.0～3.0倍摩尔量的弱碱性化合物，进行开环反应，得到具有式IV结构的N-烃酰胺基羧酸盐；
Figure BDA0000461330040000021
其中，
R1为C2～C16的脂肪烃基或C6～C16含芳基的取代基中一种或几种；
M为Li、Na、K或1/2Ca原子中一种，或NH4原子团；
n为3～5。
优选的内酰胺为2-吡咯烷酮、戊内酰胺或己内酰胺。
所述的酰氯为C2～C16饱和烷烃基酰氯，或含烯基或炔基的不饱和烷烃基酰氯，或C6～C16含芳基的酰氯中的一种或几种。
优选的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、异辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、十一烷酰氯、十二烷酰氯、棕榈酰氯、苯甲酰氯、辛烯酰氯、巴豆酰氯、环己甲酰氯、肉桂酰氯、苯乙酰氯或苯丙酰氯。
优选的反应温度为15～40℃；最优选为25～35℃。
所述的羟胺以盐酸羟胺、硫酸羟胺或碳酸羟胺的羟胺盐形式加入。
所述的弱碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锂、氧化钙、叔丁基醇钠或叔丁基醇钾。
所述弱碱性化合物缓慢加入的过程是将弱碱性化合物等分成若干份，将所得若干份碱分批次加入反应液中。
所述的N-酰基化反应反应时间为1～4h。
所述的开环反应反应时间为1～4h。
所述的N-酰基化反应采用的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，所述的溶剂用量为内酰胺质量的2～5倍。
所述的开环反应还加入水和/或甲醇作为溶剂。
所述的N-烃酰胺基羟肟酸盐或N-烃酰胺基羧酸盐用盐酸或硝酸调节至酸性，优选为调节至pH值为4～6，即得到N-烃酰胺基羟肟酸或N-烃酰胺基羧酸。
所述的N-酰基化反应得到式V结构的中间产物：
Figure BDA0000461330040000031
所述的弱碱性化合物与N-酰基化反应生成的盐酸发生中和反应，使反应平稳进行。
所述的N-烃酰胺基羟肟酸和N-烃酰胺基羧酸均可溶于水，且具有酰胺基和羟肟基或羧基两个亲矿物基团，与金属元素的螯合作用强，可直接用作选矿捕收剂。
本发明的N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法，包括以下步骤：
（1）调节反应釜温度为0～50℃，先将C4～C6的内酰胺和式1结构的酰氯，按摩尔比例内酰胺:酰氯为1:1.0～1.5加入反应釜，并加入内酰胺质量的2～5倍的二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃作为溶剂，搅拌，同时将内酰胺1～3倍摩尔量的弱碱性化合物，分多批次加入反应釜，中和反应产生的酸，反应1～4小时后，生成具有式V结构的N-烃酰基环内酰胺；
（2）在步骤（1）的反应釜中进一步加入羟胺与弱碱性化合物，进行开环反应1～4小时，其中，内酰胺:羟胺:弱碱性化合物的摩尔比为1:1～1.2:1.0～3.0，生成式III结构的N-烃酰胺基羟肟酸盐；或在步骤（1）的反应釜中进一步加入内酰胺1.0～3.0倍摩尔量的弱碱性化合物进行开环反应1～4小时，生成式IV结构的N-烃酰胺基羧酸盐
（3）步骤2所得的N-烃酰胺基羟肟酸盐或N-烃酰胺基羧酸盐用盐酸或硝酸调节至酸性，即得N-烃酰胺基羟肟酸或N-烃酰胺基羧酸。
本发明的有益效果：本发明首次通过一锅合成方法，以C4～C6的内酰胺为反应原料通过酰化和开环制得N-烃酰胺基羟肟酸盐或N-烃酰胺基羧酸盐。本发明的制备方法反应条件温和，在弱碱环境和低温条件（0～50℃）下即可实现，有效避免了羟肟酸基团在高温下发生重排反应，同时也避免了酰胺基在强碱下的分解，大大提高了产品收率；本发明采用一锅法合成，合成过程流程短，操作简单，反应易控制，酰化和开环过程都为易实施的高产率过程，进一步增加了最终产品的收率，收率可达80%以上；此外，原料廉价易得，溶剂可回收利用，降低了生产成本，完全达到工业生产的要求。
附图说明
【图1】为实施例1制得的6-正辛酰胺基己基羟肟酸的1H NMR图。
【图2】为实施例1制得的6-正辛酰胺基己基羟肟酸的13C NMR图。
【图3】为实施例3制得的6-正十二酰胺基己基羟肟酸的1H NMR图。
【图4】为实施例3制得的6-正十二酰胺基己基羟肟酸的13C NMR图。
【图5】为实施例1制得的6-正辛酰胺基己基羟肟酸的LC-MS图。
【图6】为实施例2制得的6-苯甲酰胺基己基羟肟酸LC-MS图。
【图7】为实施例3制得的6-正十二酰胺基己基羟肟酸MS图。
【图8】为实施例4制得的6-正癸酰胺基己基羟肟酸LC-MS图。
【图9】为实施例5制得的6-异辛酰胺基己基羟肟酸LC-MS图。
【图10】为实施例6制得的6-正十二烷酰胺基丁基羟肟酸LC-MS图。
【图11】为实施例7制得的6-正癸酰胺基丁基羟肟酸LC-MS图。
【图12】为实施例8制得的6-正辛酰胺基丁基羟肟酸LC-MS图。
【图13】为实施例9制得的6-异辛酰胺基己酸的LC-MS图。
【图14】为实施例10制得的6-正癸酰胺基己酸的LC-MS图。
【图15】为实施例11制得的6-环己基甲酰胺基己酸的LC-MS图。
【图16】为实施例12制得的6-正辛酰胺基己酸的LC-MS图。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步说明本发明内容，不是对本发明保护范围的限制。
实施例1～12和对比实施例1和对比实施例2中中所有份数和百分数除另有规定外均指质量。
实施例1
6-正辛酰胺基己基羟肟酸的制备
控制反应器温度为30℃，将11.32份纯度为99%的己内酰胺和19.44份纯度为99%辛酰氯加入反应器中，加入22.64份二氯甲烷作溶剂，在搅拌下将10.08份碳酸氢钠分多批次加入反应釜，反应3小时后；然后再将6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠加入上述反应器中，并加入23.7份甲醇作溶剂，进一步反应3小时，得到所需要的6-正癸酰胺基己基羟肟酸盐产物，用盐酸溶液调节pH值为5左右，得到6-正癸酰胺基己基羟肟酸。分析表明6-正辛酰胺基己基羟肟酸纯度为87.3%，收率为90.4%。产物Mr：272.21，经LC-MS检测MS：273.1（图5），产物经1H NMR（图1）和13C NMR（图2）确认为所需产物的结构。
实施例2
6-苯甲酰胺基己基羟肟酸的制备
控制反应器温度为25℃，将11.32份纯度为99%的己内酰胺和16.80份纯度为99%苯甲酰氯加入反应器中，加入45份二氯甲烷作溶剂，在搅拌下将6.8份氧化钙分多批次加入反应釜，反应1小时后；然后再将6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠加入上述反应器中，并加入23.7份甲醇作溶剂，进一步反应2小时，得到的6-苯甲酰胺基己基羟肟酸盐产物，用硝酸溶液调节pH值为5左右，得到6-苯甲酰胺基己基羟肟酸。分析表明6-苯甲酰胺基己基羟肟酸纯度为86.4%，收率为90.2%。产物Mr：250.13，经LC-MS检测MS：249.9（图6）。
实施例3
6-正十二酰胺基己基羟肟酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到15℃，19.44份辛酰氯改为26.17份十二酰氯，其它条件不变，得到的6-正十二酰胺基己基羟肟酸产物。分析表明其纯度为85.4%，收率为88.2%。产物Mr：328.21，经质谱检测MS：329.2（图7），产物经1H NMR（图3）和13C NMR（图4）确认为所需产物的结构。
实施例4
6-正癸酰胺基己基羟肟酸的制备
将实施例1中的19.44份辛酰氯改为22.81份癸酰氯，其它条件不变，得到的6-癸酰胺基己基羟肟酸产物。分析表明其的纯度为87.4%，收率为90.5%。产物Mr：300.24，经质谱检测MS：300.7，分析表明其纯度为89.4%，收率为92.4%。产物Mr：300.21，经LC-MS检测MS：301.1（图8）。
实施例5
6-异辛酰胺基己基羟肟酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到45℃，19.44份辛酰氯改为19.44份异辛酰氯，其它条件不变，得到的6-异辛酰胺基己基羟肟酸的纯度为80.2%，收率为84.5%。产物Mr：272.21，经LC-MS检测MS：244.1，为掉支链乙基的峰（图9）。
实施例6
6-正十二酰胺基丁基羟肟酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到10℃，11.32份纯度为99%的己内酰胺改为8.51份纯度为99%的吡咯烷酮，将实施例1中的19.44份辛酰氯改为26.17份十二酰氯，其它条件不变，得到的6-十二酰胺基丁基羟肟酸的纯度为83.7%，收率为89.2%。产物Mr：300.21，经LC-MS检测MS：301.1（图10）。
实施例7
6-正癸酰胺基丁基羟肟酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到20℃，11.32份纯度为99%的己内酰胺改为8.51份纯度为99%的吡咯烷酮，将实施例1中的19.44份辛酰氯改为22.81份正癸酰氯，其它条件不变，得到的6-正癸酰胺基丁基羟肟酸的纯度为83.7%，收率为89.2%。产物Mr：272.21，经LC-MS检测MS：273.4（图11）。
实施例8
6-正辛酰胺基丁基羟肟酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到50℃，11.32份纯度为99%的己内酰胺改为8.51份纯度为99%的吡咯烷酮，其它条件不变，得到的6-正辛酰胺基丁基羟肟酸的纯度为81.7%，收率为87.2%。产物Mr：244.21，经LC-MS检测MS：245.0（图12）。
实施例9
6-异辛酰胺基己酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到8℃，19.44份辛酰氯改为19.44份异辛酰氯，将6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠改为14.0份碳酸钠，其它条件不变，得到的6-异辛酰胺基己酸的纯度为80.4%，收率为83.8%。产物Mr：257.21，经LC-MS检测MS：257.9（图13）。
实施例10
6-正癸酰胺基己酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到45℃，19.44份辛酰氯改为22.81份癸酰氯，将6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠改为10份碳酸氢钠，其它条件不变，得到所需要的6-正癸酰胺基己酸产物。分析表明6-正癸酰胺基己酸的纯度为77.3%，收率为82.4%。产物Mr：285.21，经LC-MS检测MS：285.9（图14）。
实施例11
6-环己基甲酰胺基己酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到25℃，19.44份辛酰氯改为14.60份环己基甲酰氯，将6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠改为20份碳酸氢钠，其它条件不变，得到所需要的6-环己基甲酰胺基己酸产物。分析表明6-环己基甲酰胺基己酸纯度的为83.1%，收率为85.4%。产物Mr：241.21，经LC-MS检测MS：263.9，为产物加Na的峰（图15）。
实施例12
6-正辛酰胺基己酸的制备
将实施例1中的反应釜温度调节到12℃，6.95份盐酸羟胺和21.20份碳酸钠改为28份碳酸钠，其它条件不变，得到的6-正辛酰胺基己酸的纯度为81.3%，收率为83.8%。产物Mr：257.21，经LC-MS检测MS：257.9（图16）。
对比实施例1
酰氯与内酰胺在强碱条件下反应制备6-正辛酰胺基己基羟肟酸
将实施例1中酰氯与己内酰胺反应过程中所用的10.08份碳酸氢钠改为5.0份氢氧化钠，其它条件不变，得到的6-正辛酰胺基己基羟肟酸产物。分析表明6-正辛酰胺基己基羟肟酸纯度为65.4%，收率仅为72.1%。与实施例1相比，收率下降了18.3个百分点。由于在酰氯与内酰胺的反应过程中，酰氯易与强碱作用生成羧酸盐，降低了反应效率，因此在酰氯与内酰胺的反应过程中一般采用弱碱性化合物。
对比实施例2
强碱条件下进行羟肟化反应制备6-苯甲酰胺基己基羟肟酸
将实施例2中酰氯与己内酰胺反应过程中所用的19.44份辛酰氯改为16.80份苯甲酰氯，羟肟化反应过程中所用的21.20份碳酸钠改为8.0份氢氧化钠，温度为65℃，其它条件不变，得到的6-苯甲酰胺基己基羟肟酸产物。分析表明6-苯甲酰胺基己基羟肟酸纯度为56.4%，收率仅为67.5%。与实施例2相比，采用强碱使收率下降了22.7个百分点。由于在羟肟化反应过程中，强碱容易使酰氨基断裂，降低了反应效率，因此本发明的羟肟化反应过程中一般采用弱碱性化合物。

Claims (10)

1.N-烃酰基环内酰胺衍生物的一锅合成方法，其特征在于，调节反应釜温度为0～50℃，将C4～C6的内酰胺和具有式I结构的酰氯以摩尔比1:1.0～1.5加入到所述反应釜中，搅拌，进行N-酰基化反应，同时，将所述内酰胺1.0～3.0倍摩尔量的弱碱性化合物缓慢加入到所述反应釜中，中和N-酰基化反应生成的酸，所述N-酰基化反应进行1～4h后；向所述反应釜中加入所述内酰胺1～1.2倍摩尔量的具有式II结构的羟胺和所述内酰胺1～3倍摩尔量的弱碱性化合物，进行开环反应，即得具有式III结构的N-烃酰胺基羟肟酸盐，或者向所述反应釜中加入所述内酰胺1:1.0～3.0倍摩尔量的弱碱性化合物，进行开环反应，得到具有式IV结构的N-烃酰胺基羧酸盐；
Figure FDA0000461330030000011
其中，
R1为C2～C16的脂肪烃基或C6～C16含芳基的取代基中一种或几种；M为Li、Na、K或1/2Ca原子中一种，或NH4原子团；
n为3～5。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的内酰胺为2-吡咯烷酮、戊内酰胺或己内酰胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、异辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、十一烷酰氯、十二烷酰氯、棕榈酰氯、苯甲酰氯、辛烯酰氯、巴豆酰氯、环己甲酰氯、肉桂酰氯、苯乙酰氯或苯丙酰氯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羟胺以盐酸羟胺、硫酸羟胺或碳酸羟胺的羟胺盐形式加入。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的弱碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锂、氧化钙、叔丁基醇钠或叔丁基醇钾。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N-酰基化反应时间为1～4h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的开环反应时间为1～4h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N-酰基化反应采用的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，所述的溶剂用量为内酰胺质量的2～5倍。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的开环反应还加入水和/或甲醇作为溶剂。
10.如权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，所述的N-烃酰胺基羟肟酸盐或N-烃酰胺基羧酸盐用盐酸或硝酸调节至酸性，即得到N-烃酰胺基羟肟酸或N-烃酰胺基羧酸。
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