CN103796653A - 抑制水性液剂粘度降低的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了用于抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度经时降低的新方法。该方法包含抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的方法，该方法的特征是在该水性液剂中掺入普拉洛芬或其药剂学上容许的盐。

Description

抑制水性液剂粘度降低的方法
技术领域
高分子多糖类在水溶液中通常粘性会降低，本发明涉及对这种粘度降低的抑制，特别是涉及对含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的抑制。
背景技术
透明质酸是D-N-乙酰葡萄糖胺分子与D-葡糖醛酸分子大量交替结合而构成的直链状的高分子多糖。透明质酸或其盐的水溶液具有高粘性，还具有保湿能力等，因此被广泛用于各种用途的水性液剂。但是，众所周知，含有透明质酸或其盐的水溶液通过缓冲液调整至中性附近的pH时，在长期保存中因透明质酸分解等原因而粘度降低，存在无法长期保持粘度的问题。
作为抑制含透明质酸的水性液剂的粘度经时降低的方法，已知分别有如下的方法：在这样的水性液剂中掺入选自多元醇、多元羧酸、多元羧酸盐及糖质的至少1种作为粘度稳定剂(专利文献1)；为抑制透明质酸的分解，掺入脂溶性维生素(专利文献2)；及使其含有葡萄糖酸或其金属盐(专利文献3)。但是，根据用途及应用方法等，含透明质酸的水性液剂的组成会受到各种制约，因此仅仅依靠这些现有已知的方法，无法完全充分应对抑制粘度经时降低的必要性。
另一方面，已知因使用含有普拉洛芬的液状外用剂而在眼部及鼻腔内等患部出现的痛痒通过在这样的液状外用剂中掺入硫酸软骨素钠或透明质酸等粘多糖类而能够得到减轻(专利文献4)，及对于普拉洛芬等各种药物，为了防止含有其的水性液状组合物在长期保存时析出异物而在这样的水性液状组合物中掺入透明质酸钠(专利文献5)，但这些技术均没有提及组合物的粘度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本专利特开平10-072376号公报
专利文献2日本专利特开2004-359629号公报
专利文献3国际公开第2008/050776号文本
专利文献4日本专利特开2005-289899号公报
专利文献5日本专利特开2010-132608号公报
发明内容
基于上述背景，本发明的目的是提供用于抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度经时降低的新方法。
在面向上述目的的研究过程中，本发明人偶然发现对于含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度经时降低，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐具有抑制该降低的作用，再经过反复研究，完成了本发明。即，本发明提供以下技术方案：
(1)抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的方法，其特征在于，在该水性液剂中掺入普拉洛芬或其药剂学上容许的盐。
(2)如上述1的方法，其中，透明质酸的药剂学上容许的盐为透明质酸钠。
(3)如上述1或2的方法，其特征在于，在该水性液剂中还掺入依地酸或其药剂学上容许的盐。
(4)如上述3的方法，其中，依地酸的药剂学上容许的盐为依地酸的钠盐。
(5)如上述1～4中任一项的方法，其中，该水性液剂中的透明质酸或其药剂学上容许的盐的浓度为0.001～1.0w/v%。
(6)如上述1～5中任一项的方法，其中，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的掺合按照使该水性液剂中的普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的浓度达到0.001～1.0w/v%的条件来进行。
(7)如上述1～6中任一项的方法，其中，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的掺合按照相对于透明质酸或其药剂学上容许的盐1重量份为0.05～25重量份的配比来进行。
(8)如上述1～7中任一项的方法，其中，该水性液剂为滴眼剂。
(9)水性液剂用粘度降低抑制剂，含有普拉洛芬或其药剂学上容许的盐，该水性液剂是含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂。
发明效果
通过上述构成的本发明，可以提供用于抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度的经时降低、即使长期保存也可稳定地保持粘度的新的方法。
具体实施方式
本发明中，水性液剂的“粘度的降低”的有无及程度通过将水性液剂在60℃下静置保存4周后，相较保存开始前水性液剂的动态粘度，保存后的动态粘度(在20.0℃测定)的降低来评价。
在本发明中，对含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的抑制是这样确认的：通过与该水性液剂在特定条件下保存特定时间后的粘度保持率相比，再在其中掺入规定的抑制成分(普拉洛芬或其药剂学上容许的盐或者再加上依地酸或其药剂学上容许的盐)的水性液剂在同一条件下保存同一时间后的粘度保持率高。这里，粘度保持率是由下式规定的值。
粘度保持率(%)=(保存后的动态粘度-1)/(保存前的动态粘度-1)×100
在本发明中，“含有透明质酸或其药剂学上容许的盐”的含义不仅指仅含有透明质酸或透明质酸的药剂学上容许的盐的任意一方的情况，也包含同时含有透明质酸及其药剂学上容许的盐两者的情况。“掺入普拉洛芬或其药剂学上容许的盐”，及“还掺入依地酸或其药剂学上容许的盐”的含义也同样是如此。
欲通过本发明抑制粘度降低的水性液剂中的透明质酸或其药理学上容许的盐的浓度没有明确的上限及下限，优选0.001～1.0w/v%。这是因为：透明质酸或其药剂学上容许的盐的浓度低于0.001w/v%时由此得到的粘度本身就非常小，对于这样的水性液剂粘度不具有重要的技术意义，另外，高于1.0w/v%时水性液剂达到难以制备程度的高粘度，这样的药剂缺乏实用性。水性液剂中的透明质酸或其药剂学上容许的盐的浓度更好为0.002～0.5w/v%，再更好为0.005～0.5w/v%，再进一步更好为0.005～0.3w/v%，特别好为0.02～0.3w/v%，尤其特别好为0.01～0.3w/v%。
在本发明中，对透明质酸的分子量没有特别的限定。目前，重均分子量为约40万～400万的透明质酸是可获取的，本发明可以用于含有这些透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的抑制。
在本发明中，作为透明质酸的药剂学上容许的盐特别优选的是钠盐，但并不限于此，其他优选的盐也可例举例如钾盐、钙盐、镁盐。
还有，在本发明中，透明质酸或其药理学上容许的盐的“浓度”或“重量份”对于含有透明质酸和其药剂学上容许的盐两者的水性液剂，是指透明质酸与其药剂学上容许的盐的合计的“浓度”或“重量份”。
普拉洛芬(化学名：(2RS)-2-(10H-9-Oxa-1-azaanthracen-6-yl)propanoicacid；(2RS)-2-(10H-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸)或其药剂学上容许的盐是安全范围广的非甾体抗炎药。作为普拉洛芬的药剂学上容许的盐的例子可例举钠盐及钾盐，但并不限于此。
在本发明中，普拉洛芬及其药剂学上容许的盐作为含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度经时降低的抑制剂发挥功能。水性液剂中的普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的浓度可以适当地设定，优选0.001～1.0w/v%。通常，如果高于1.0w/v%则制剂不易制造，若低于0.001w/v%则无法实现充分的粘度稳定化效果。水性液剂中的普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的浓度较好是0.005～0.5w/v%，更好是0.05～0.1w/v%。此外，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐中，特别好的是普拉洛芬。
此外，普拉洛芬或其药理学上容许的盐的“浓度”或“重量份”对于掺入普拉洛芬和其药剂学上容许的盐两者的情况，是指普拉洛芬和其药剂学上容许的盐的合计的“浓度”或“重量份”。
本发明人发现如果依地酸(也称为乙二胺四乙酸)或其药剂学上容许的盐与普拉洛芬或其药剂学上容许的盐并用，则可进一步增强单用普拉洛芬时的粘度降低抑制效果。作为依地酸或其药剂学上容许的盐的例子可例举钠盐及钾盐，但并不限于这些。特别好的是依地酸的钠盐。依地酸形成与1～4个钠离子的盐。只要将水性液剂的pH调节至所需的水平，也可以使用任何的盐，在操作处理的方便性上优选依地酸二钠。此外，依地酸或其药剂学上容许的盐在与普拉洛芬一起掺入透明质酸或其药剂学上容许的盐的状态下，发挥作用使普拉洛芬所起到的粘度降低抑制效果进一步增强，因此在本发明中，可以以任何顺序掺入这些各成分形成水性液剂。
在本发明中，水性液剂中的依地酸或其药剂学上容许的盐的浓度可以适当设定，优选0.0005～0.3w/v%，更好是0.001～0.2w/v%，再更好是0.002～0.1w/v%，特别好是0.005～0.08w/v%。
在本发明中，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的掺合宜按照相对于水性液剂中的透明质酸或其药剂学上容许的盐1重量份，优选为0.05～25重量份，更好是0.1～20重量份，再更好是0.15～10重量份，特别好是0.17～5重量份的配比进行。
在本发明中，依地酸或其药剂学上容许的盐的掺合宜按照相对于水性液剂中的透明质酸或其药剂学上容许的盐1重量份，优选为0.01～16重量份，更好是0.02～10重量份，再更好是0.03～0.5重量份的配比进行。
在本发明的水性液剂中，只要不妨碍本发明的效果，可以根据需要再掺入缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、粘性基剂、依地酸或其盐以外的螯合剂、清凉剂以及其他广泛用于水性液剂的添加剂。
缓冲剂的例子可例举磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂及氨基酸，但并不限于此。
pH调节剂的例子可例举盐酸、硼酸、氨基乙基磺酸、ε-氨基己酸、柠檬酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、硼砂、三乙醇胺、一乙醇胺、二异丙醇胺、硫酸、磷酸、多磷酸、丙酸、草酸、葡萄糖酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、葡萄糖酸内酯、乙酸铵等，但并不限于此。
等渗剂的例子可例举山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇、环糊精等糖类，甘油、丙二醇等多元醇类，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁等盐类，及硼酸，但并不限于此。
增溶剂的例子可例举聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，泰洛沙泊(Tyloxapol)，普流尼克(Pluronic)等非离子性表面活性剂，甘油、聚乙二醇(Macrogol)等多元醇，但并不限于此。
作为防腐剤的例子可例举盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)等季铵盐类，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类，苄醇、苯乙醇、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)，氯丁醇、脱氢乙酸钠，但并不限于此。
粘性基剂的例子可例举聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性高分子，羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素类，但并不限于此。
依地酸或其盐以外的螯合剂的例子可例举柠檬酸、多磷酸、六偏磷酸、偏磷酸、抗坏血酸、琥珀酸、三羟甲基氨基甲烷、氮川三乙酸、1-羟基乙烷-1，1-二膦酸等，及它们的药剂学上容许的盐类，但并不限于此。
清凉剂的例子可例举l-薄荷醇、冰片、樟脑、桉油，但并不限于此。
在本发明中，可以根据需要在水性液剂中再掺入萘甲唑啉及其盐(盐酸盐、硝酸盐)、盐酸四氢唑啉、盐酸苯福林、肾上腺素及其盐酸盐、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等血管收缩剂；甘草酸二钾、尿囊素(Allantoin)、ε-氨基己酸等消炎剂；维生素类；氨基酸类；甲硫酸新斯的明等抗胆碱酯酶剂等。
维生素类的例子可例举视黄醛、视黄醇、视黄酸、胡萝卜素、脱氢视黄醛、番茄红素等维生素A类，硫胺素、二硫胺、地赛硫胺(Dicethiamine)、奥托硫胺(Octotiamine)、赛可硫胺(Cycotiamine)，舒布硫胺(Bisibuthiamine)、二苯甲酰二硫化硫胺(Bisbentiamine)、丙舒硫胺(Prosultiamine)、苯磷硫胺、呋喃硫胺、核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸、吡哆素、盐酸吡哆素、吡哆醛、羟钴胺、氰钴胺素、甲钴胺、脱氧腺钴胺素、叶酸、四氢叶酸、二氢叶酸、烟酸、烟酰胺、烟碱醇(ニコチニツクアルコ一ル)、泛酸、泛醇、生物素、胆碱、肌醇等维生素B类，抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸及其衍生物等维生素C类，麦角钙化醇、胆钙化醇、羟基胆钙化醇、二羟基胆钙化醇、二氢速甾醇等维生素D类，生育酚及其衍生物(例如生育酚乙酸酯)、泛醌衍生物维生素E类，肉碱、阿魏酸、γ-谷维素、乳清酸、芦丁、圣草次苷(Eriocitrin)，橙皮苷等其他维生素类，但并不限于这些。
氨基酸类的例子可例举亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸、羟基赖氨酸、甘氨酰甘氨酸、氨基乙基磺酸(牛磺酸)，但并不限于这些。
在本发明中，水性液剂的pH只要是在意图给药的生物体部位所容许的范围内即可，没有特别的限定，通常为4.5～9.0，优选6.0～8.0，更好是7.0～8.0。
实施例
以下，例举实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
还有，在以下的各实施例中，普拉洛芬使用API株式会社(株式会社ェ一ピ一アイコ一ポレ―ション)制普拉洛芬(药典)，依地酸二钠水合物使用关东化学株式会社(関東化学株式会社)制依地酸钠水合物(药典)。
按照表1～7所示的各配方，制备含有透明质酸钠(重均分子量1，040，000，生化学工业株式会社(生化学工業株式会社))的水性液剂。使各水性液剂的pH为7.5。将15mL的各水性液剂分别注入15mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，规格RT543)制容器后密封，在60℃下保存4周。在保存前及保存后，按照日本药典(第十五次修订版)一般试验法的“粘度测定法<2.53>，第1法毛细管粘度计法”，使用乌式粘度计在20.0℃下测定各水性液剂的粘度(动态粘度)，由下式计算出“粘度保持率(%)”。
粘度保持率(%)=(保存后的动态粘度-1)/(保存前的动态粘度-1)×100
1.普拉洛芬抑制粘度降低的效果
如表1所示，相较配方3的不含普拉洛芬的含透明质酸钠的水性液剂，相当于在其中分别掺入了0.05及0.1w/v%的普拉洛芬的配方1及2的水性液剂的粘度的经时降低被显著抑制。
表1
配方(w/v%) 配方1 配方2 配方3
透明质酸钠 0.1 0.1 0.1
普拉洛芬 0.05 0.1 -
硼酸 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 36 43 29
2.普拉洛芬和依地酸的钠盐抑制粘度降低的效果
按照下表2所示，制备相当于在配方1及2中再掺入依地酸的钠盐的配方4及5的水性液剂，在60℃下保存4周，比较粘度保持率。从其结果可知，通过并用依地酸的钠盐，抑制粘度降低的效果更加显著。
表2
配方(w/v%) 配方1 配方4 配方2 配方5
透明质酸钠 0.1 0.1 0.1 0.1
普拉洛芬 0.05 0.05 0.1 0.1
依地酸二钠水合物 - 0.01 - 0.01
硼酸 1.6 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 36 40 43 46
3.依地酸的钠盐自身有无降低粘度的效果的研究
为了调查依地酸的钠盐自身对含透明质酸钠的水性液剂的粘度降低的影响，制备下表3的配方3E所示的水性液剂(相当于在不含普拉洛芬的上述配方3中加入0.01w/v%依地酸二钠水合物的水性液剂)，与上述同样，在60℃保存4周后，测定粘度保持率，将其结果与配方3的上述已经得到的结果进行比较。
表3
配方(w/v%) 配方3 配方3E
透明质酸钠 0.1 0.1
普拉洛芬 - -
依地酸二钠水合物 - 0.01
硼酸 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65
纯水 适量 适量
粘度保持率(%) 29 21
如表3可知，与不含普拉洛芬的配方3相比，相当于在其中添加了依地酸二钠水合物0.01w/v%的配方3E的粘度保持率降低，未发现依地酸的钠盐自身单独具有抑制含透明质酸钠的水性液剂的粘度降低的效果。尽管如此，与已经在表2所示的含有普拉洛芬0.1w/v%但不含依地酸钠盐的上述配方1及4相比，分别相当于在它们中添加了依地酸二钠水合物0.01w/v%的配方4及5显示出高的粘度保持率，认为是通过普拉洛芬与依地酸的钠盐的组合，产生了某种协同效果的缘故。
4.各种透明质酸钠浓度下的粘度降低抑制效果
对按照下表4～6所示的配方改变透明质酸钠的浓度的水性液剂，分别制备在其中掺入普拉洛芬的水性液剂，以及掺入普拉洛芬及依地酸二钠水合物的水性液剂，在60℃下保持4周，比较粘度保持率。其结果，如表4～6所示，无论哪种透明质酸钠浓度都确认了普拉洛芬的抑制粘度降低的显著效果，及通过并用依地酸的钠盐的更为显著的抑制效果。
表4
配方(w/v%) 配方6 配方7 配方8
透明质酸钠 0.02 0.02 0.02
普拉洛芬 0.1 0.1 -
依地酸二钠水合物 - 0.01 -
硼酸 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 49 56 29
表5
配方(w/v%) 配方9 配方10 配方11
透明质酸钠 0.05 0.05 0.05
普拉洛芬 0.1 0.1 -
依地酸二钠水合物 - 0.01 -
硼酸 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 43 47 25
表6
配方(w/v%) 配方12 配方13 配方14
透明质酸钠 0.3 0.3 0.3
普拉洛芬 0.1 0.1 -
依地酸二钠水合物 - 0.01 -
硼酸 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 20 25 13
5.缓冲剂的改变对粘度抑制效果有无影响的研究
按照将配方1及4的缓冲剂改为磷酸缓冲液的表7的配方15及16，与从配方16除去普拉洛芬的配方17，分别制备水性液剂，在60℃下保存4周，调查粘度保持率。其结果，配方15及16的水性液剂的粘度保持率与配方1及4的水性液剂的粘度保持率实质上相同，硼酸缓冲剂改为磷酸缓冲剂对普拉洛芬单用、普拉洛芬和依地酸的钠盐并用、及依地酸的钠盐单用的任一个所起到的粘度降低抑制效果均没有实质的影响。
此外，含有依地酸的钠盐但不含普拉洛芬的配方17的水性液剂的粘度保持率低达25%，从与不含粘度降低抑制成分的配方3(硼酸缓冲剂、透明质酸钠浓度相同)的水性液剂的值29%的比较来看，确认单用依地酸的钠盐无粘度降低抑制效果。
表7
Figure BDA0000473055520000111
6.普拉洛芬对于低浓度透明质酸水性液剂的粘度降低抑制效果的确认
按照下表8所示的各配方，制备以低于上述配方例的浓度范围含有透明质酸钠(重均分子量3，220，000，丘比株式会社(キュ一ピ一株式会社)制透明质酸HA-QSE)的水性液剂。使各水性液剂的pH为7.5。与上述各实施例同样，将15mL各水性液剂分别注入15mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制容器后密封，在60℃下保存4周。在保存前及保存后，与上述各实施例同样地测定各水性液剂的粘度(动态粘度)，计算出粘度保持率，比较结果。
表8
配方(w/v%) 配方18 配方19 配方20 配方21 配方22 配方23
透明质酸钠 0.001 0.001 0.002 0.002 0.005 0.005
普拉洛芬 0.05 - 0.05 - 0.05 -
硼酸 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
硼砂 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65
纯水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
粘度保持率(%) 50 42 53 44 34 16
表8显示以0.001、0.002、或0.005w/v%各浓度含有透明质酸钠的水性液剂在有无掺合普拉洛芬时的粘度保持率的测定结果，所有这些透明质酸钠浓度的组均是，与不含普拉洛芬的水性液剂相比掺入了普拉洛芬的水性液剂的粘度保持率显著高。
如上可知，含有透明质酸钠的水性液剂的粘度经时降低通过掺入普拉洛芬，无论透明质酸的分子量的大小如何，都可以得到显著地抑制。此外还可知，通过再在其中掺入依地酸的钠盐，可更加显著地抑制粘度降低。此外还分别确认了：对于各种透明质酸钠浓度，都能够通过普拉洛芬的掺入，及普拉洛芬和依地酸的钠盐的并用，得到对水性液剂的粘度降低的优异的抑制效果；以及不受缓冲剂的种类的影响。
工业上的利用可能性
本发明可用作为抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度的经时降低的新方法。

Claims (9)

1.抑制含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂的粘度降低的方法，其特征在于，在该水性液剂中掺入普拉洛芬或其药剂学上容许的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，透明质酸的药剂学上容许的盐为透明质酸钠。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在该水性液剂中还掺入依地酸或其药剂学上容许的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，依地酸的药剂学上容许的盐为依地酸的钠盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，该水性液剂中的透明质酸或其药剂学上容许的盐的浓度为0.001～1.0w/v%。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的掺合按照使该水性液剂中的普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的浓度达到0.001～1.0w/v%的条件来进行。
7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，普拉洛芬或其药剂学上容许的盐的掺合按照相对于1重量份透明质酸或其药剂学上容许的盐为0.05～25重量份的配比来进行。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，该水性液剂为滴眼剂。
9.水性液剂用粘度降低抑制剂，其特征在于，含有普拉洛芬或其药剂学上容许的盐，该水性液剂是含有透明质酸或其药剂学上容许的盐的水性液剂。
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