CN103796648B - 用γ-醛酮清除剂治疗炎症和高血压的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗炎症、银屑病和/或高血压中至少一种的方法，包括对有需要的患者施用有效γ‑酮醛清除量的γ‑酮醛清除化合物。

Description

用γ-醛酮清除剂治疗炎症和高血压的方法
技术领域
本发明一般涉及治疗和预防炎症的领域，更具体地，涉及控制异缩酮(isoketal)和神经缩酮(neuroketal)的领域。
本发明还涉及治疗和预防高血压的领域，更具体地，涉及通过控制异缩酮和神经缩酮治疗和预防高血压的领域。
本发明还涉及治疗和预防银屑病的领域，更具体地，涉及通过控制异缩酮和神经缩酮治疗和预防银屑病的领域。
背景技术
炎症是加重各种疾病的主要问题。虽然已使用许多药理学方法来抑制炎症，且正研发许多新方法，如炎性细胞因子抑制剂等，但是数十年来，炎症的主要治疗手段聚焦于通过用非甾体抗炎药(NSAID's)抑制环氧合酶(COX)来阻止前列腺素的形成。虽然这种方法卓有成效，但是非选择性和选择性COX-2抑制剂的使用都存在严重的缺陷。长期使用非选择性COX抑制剂的主要并发症是其有引起胃溃疡的倾向。选择性COX-2抑制剂的发展最初热捧为巨大的进步，因为这些药剂没有抑制胃中的COX-1，从而极大地降低了胃溃疡发生的风险。然而，选择性COX-2抑制剂并没有抑制血小板血栓素的生成，而是抑制导致血栓形成倾向的环前列腺素的生成。就这点而言，用罗非考昔(Rofecoxib)的临床试验与心肌梗塞的较高发病率有关，导致其从市场中撤回。
COX酶抑制剂得到发展的基本原理是：通过PG合酶形成的终产物前列腺素(PG)有促炎作用，因此通过抑制COX来抑制PG的形成会有抗炎作用。然而，这个理论的主要问题在于，从未实现过柯赫氏法则(Koch’s postulate)的等效结果来支持这种假设。这意味着虽然NSAID's发挥了抗炎作用，但并没有个体显示出通过多种PG合酶生成的PG以单独或组合的方式实际上引发了各个方面的炎症。事实上，已将有效的抗炎作用归因于形成的许多PG，包括PGD2、PGE2,PGJ2和PGI2 1-28。PG有炎性作用的假设的历史基础源于数十年前进行的实验，其表明将PGE2和PGD2注入皮肤提高了由于注入缓激肽或组胺引起的血管通透性29;30。然而，没有文件记载其与炎性细胞渗透物有关，所以这种观察报告可以简单地单独解释为，当共注射两种强血管舒张药时，从毛细血管的体液渗出增加。
很大程度上忽略了Salomon和同事几年前证明的环氧合酶途径中的内过氧化物中间产物PGH2非酶促地重排形成称为乙酰腺素(levuglandins,LG)的高反应性的无环γ-酮醛(γ-KA)31。此外，本发明人还示出通过花生四烯酸的非酶促自由基催化氧化的异前列烷途径还形成大量的类LG化合物（称为异LG(IsoLG)或异缩酮(IsoK)）32。在炎症（其与由于由白血球和其它来源所引起的自由基生成的增加而导致的COX’s途径的产物的形成增加和IsoP途径的产物的形成增加有关）情况下，本发明人发现NSAID's的抗炎作用可以很大程度归因于抑制LG的形成，并且IsoKs也会对炎症有贡献。相应地，在不受理论或机理束缚的情况下，本发明人发现了发挥抗炎作用而不限制抗炎PG的形成的这些γ-KA的选择性清除剂。因此，本发明的化合物没有呈现出长期使用NSAID引起的副作用。
本文使用的一些缩写的汇总：F2-异前列烷(F2-IsoP)、F4-神经前列烷(F4-NeuroP)、异缩酮(IsoK)、神经缩酮NeuroK)、4-羟基壬烯酸(HNE)、阿兹海默病(AD)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、淀粉样前蛋白(APP)、乙型淀粉样(Aβ)、成对螺旋纤维(PHF)、神经纤维缠结(NFT)、吡哆胺(PM)、水杨酰胺(SA)、载脂蛋白E(ApoE)、血管性痴呆(VaD)、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、转基因的(Tg)、同型半胱氨酸(HCys)、液相色谱法(LC)、电喷射离子化(ESI)、质谱法(MS)、碰撞诱导解离(CID)、脑脊液(CSF)。
异缩酮是迄今为止鉴别的最活泼的脂质过氧化产物。IsoK几乎瞬间加合到蛋白质赖氨酸残基上，且很容易诱导蛋白质-蛋白质交联。尽管IsoK反应性显著，本发明人已鉴别出有效拦截（清除）IsoK加合到蛋白质的化合物。
本发明的IsoK清除剂是本发明的化合物如水杨酰胺(SA)及其类似物。本发明的化合物防止暴露在一般氧化剂-过氧化氢的致死浓度下时细胞中的细胞死亡。
如本文所示，IsoK是氧化剂引起的细胞损伤/死亡的主要介质。另外，如本文所示，本发明的IsoK清除剂的治疗用途在与氧化损伤有关的多种多样的疾病中具有有益效果。
附图说明
图1示出γ-KA诱导的蛋白质交联，其由凝胶电泳进行分析。
图2是示出结合到γ-KA的抗体的图。
图3是示出抗体效价的图。
图4是示出抗体效价的图。
图5是示出用水杨酰胺处理后细胞死亡的图。
图6和7是示出肿胀计算的图。
图8是示出NF-κB诱导的图。
图9是示出NF-κB逐步减少的图。
图10是示出NF-κB活性降低的图。
图11是示出嗜中性细胞计数降低的图。
图12是示出高血压降低的图。
发明内容
本发明的一个实施方案是治疗炎症的新方法。
本发明的另一实施方案是通过本发明的至少一种化合物的给药治疗炎症的方法。
本发明的实施方案的创新之处在于它们挑战了已被接受了数十年的教条，即因为NSAID's抑制了通过各种PG合酶形成的终产物PG的形成，所以其有抗炎性。
本发明的实施方案示出γ-KA清除剂至少和标准NSAID's一样有效，其可以导致对基本没有如今广泛使用的标准NSAID's的副作用的新抗炎药的研发。
炎症会加重创伤和感染、炎性肠疾病、银屑病、糖尿病、动脉硬化、哮喘、各种形式的关节炎以及神经退行性疾病等过多的人类疾病的发病。尽管如此，降低炎症水平的现有技术方法目前非常有限。这些包括用NSAID和皮质类固醇进行处理，其均有实质性且严重的副作用。非选择性NSAID's有(a)导致胃溃疡、(b)降低肾功能受损的患者的肾功能以及(c)由于抑制血小板功能导致出血的强的倾向。COX-2的选择性抑制剂没有导致胃溃疡的倾向，但它们与心肌梗塞的较高发病率有关，导致罗非考昔从市场中撤回。这已通过以下事实解释，即COX-2抑制剂没有抑制血小板血栓素的生成，但确实抑制了内皮细胞环前列腺素的生成，其限制了血小板激活并抵消血小板生成的血栓素A2的血管收缩作用。皮质类固醇很明显有抗炎作用，但长期的皮质类固醇给药会有许多严重的副作用，包括肾上腺萎缩，导致不能对各种应激进行正常反应、感染风险增加、胃肠出血、骨质疏松症、体重增加、情绪变化、导致血压增高的体液潴流、高血糖、白障眼和青光眼以及无菌性骨坏死。因此，认识到非常需要研发新的抗炎治疗剂。研究中或目前正在研发的新抗炎治疗剂包括抗细胞因子治疗剂、蛋白酶抑制剂、NF-kB抑制剂、信号传导的小分子抑制剂、活化补体抑制剂以及过氧化物酶体增生物-活化剂受体(PPAR)的活化33。
毫无疑问，NSAID's发挥强抗炎作用。然而，有悖论试图解释NSAID's发挥它们的抗炎作用的关键机制。占主导地位的说法一直是NSAID's的抗炎作用可归因于其抑制通过不同PG合酶即PGE2、PGD2等形成的多种PG的形成的能力。然而，非常令人惊讶地是，从没有出现过任何终产物PG或终产物PGs的组合实际引起真的炎症。因此，从未实现过柯赫氏法则(Koch’s postulate)的等效物来支持炎症是由终产物PGs引起的那个观点。事实上，如前所述，大量的研究已描述了PGE2、PGD2和PGI2的抗炎作用1-28。这其中便铺设下需要解释的真正的难题。最近2009年的Scher和Pillinger的题为“The Anti-Inflammatory Effects ofProstaglandins（前列腺素的抗炎作用）”的论文中总结到：“越来越清楚的是，确认PG专有促炎作用的任何范例既是有限的，又需要修正”18。
公认的发炎过程的另一个重要方面是白血球会聚集到炎症位点。虽然很好地确认了这些炎性细胞的激活上调了导致PG形成增加的COX-2的表达，但这还伴有由这些细胞通过NADPH氧化酶等生成活性氧(ROS)。因此，已认识到氧化应激也是炎症的重要组成部分，但反之亦然，氧化应激也会导致炎症的发展34。
因此，本发明人解决的两个重要问题是：(a)为什么COX抑制剂是抗炎的，和(b)在氧化应激产物和促炎的COX途径的产物之间是否存在一些共性。如前所述，很难将COX途径的酶促生成的各种终产物的产生归因于炎症，因为总的来说已显示出这些产物能发挥抗炎作用。
然而，有之前被其他人忽略的COX途径的其它产物。具体地，其是通过PGH2非酶重排形成的无环γ-酮醛(γ-KA)产物。1989年Robert Salomon博士发现了这些产物，其显示出可快速加合到蛋白质的赖氨酸残基，且经由进一步反应形成的大量的蛋白质-蛋白质和DNA交联35;36。他将这些化合物按其与乙酰丙酸的结构相似性命名为乙酰腺素(LG)E2和D2（见下列示意图）：
1990年，本发明人报道了以下发现，即通过非酶促自由基催化机理在体内形成大量的一系列类PGF2化合物，我们将其称为F2-异前列素(F2-IsoP)37。本发明人随后还示出通过在IsoP途径中重排类PGH2内过氧化物中间产物还形成了大量作为IsoP途径的产物且起初被称为异乙酰腺素(isolevuglandin)而之后被称为异缩酮(IsoK)的类LG化合物32。重要的是，有总共64个通过IsoP途径形成的不同γ-KA同分异构体，而不是仅2个通过COX途径形成的LG。本文中，这些在整个专利申请中统称为COX衍生的或IsoP衍生的γ-KA。
γ-KA高度活泼且是明显有害的分子。它们快速（几乎瞬间）特异性地加合到蛋白质的赖氨酸残基。以下的图中概述了其中涉及的化学途径。
它们还加合到磷脂酰乙酰胺(phostatidylenthanolamine)上的胺基38-40。值得注意的是，这些γ-KA并不是简单地加合到蛋白质上的赖氨酸残基上，如图1所示，它们还展现出快速引起大量蛋白质交联的明显倾向，其中用血清清蛋白培养γ-KA，然后随时间通过凝胶电泳进行分析。
如图1所示，在10分钟内出现蛋白质二聚体，接着在之后的时间点形成更多的交联蛋白。这些交联蛋白的细胞的命运还不是很清楚。然而，本发明人已示出(a)取决于蛋白质上存在的加合物的数量，它们很难或不能被蛋白体降解，以及(b)它们还可以抑制蛋白体降解正常蛋白质底物的能力41。就这点而言，已示出蛋白体的抑制上调了由NF-κB激活的非典型途径引起的炎性基因转录42。因此，考虑到γ-KA交联蛋白的潜在有害性，本发明人首次示出这些γ-KA促进炎症反应。
虽然许多潜在机理可能支持这些γ-KA可以怎样促炎，但是本发明人已探索出一个可能的新的机理，即这些γ-KA加合的自身蛋白质（self-protein）和交联的自身蛋白质可以引起免疫反应。在不受理论或机理束缚的情况下，我们发现γ-KA加合的蛋白质和交联的蛋白质可以破坏免疫耐受性并引起对正常非致免疫性的自身抗原的自身抗体应答。如果γ-KA加合的蛋白质是致免疫性的，则会传递一个免疫反应到可以是高炎性的这些加合的蛋白质。
通过以下实施例证明，其中本发明人预先喂养25只小鼠，然后几个月中每2-3周注射无辅药的正常的和γ-KA加合的小鼠血清清蛋白(MSA)（35μg/鼠）。我们的假设是，小鼠不会对非加合的MSA产生抗体，但会对γ-KA加合的MSA产生抗体。然后使用ELISA检测针对非加合的MSA和γ-KA加合的MSA的不同类的血清抗体。相当重要的是，几乎所有的小鼠在注射γ-KA加合的MSA前都具有结合到γ-KA加合的MSA的循环血清IgM（而不是IgA、IgG或IgE）抗体（图2），该发现表明小鼠自然产生针对γ-KA加合的MSA的IgM抗体。
这与其他人的观察结果的一致，即已描述针对脂质氧化-特定表位的天然IgM抗体，其被认为通过预防它们识别的氧化修饰脂质引起的炎性反应使它们起到重要的保护作用（43,44）。本发明人还发现，用γ-KA加合的MSA免疫的小鼠产生了针对γ-KA加合的MSA的抗体，且同样这些小鼠中的几个还产生了结合到无加合的MSA的IgG抗体，而用无加合的MSA免疫的小鼠不产生这些抗体。
本发明人之前还示出，在肺中，主要在支气管上皮细胞中，致敏小鼠的抗原激发后γ-KA蛋白加合物的水平增加45。然后探讨了人类是否具有针对γ-KA加合的蛋白质的循环抗体和在氧化应激和炎症的急性情况下血清抗体效价是否增加，其与γ-KA加合的蛋白质的形成的增加有关。为了回答这个问题，对患有过敏性哮喘（一种与炎症和氧化应激增强都有关的疾病）的患者进行抗原激发，并在基线和抗原激发24小时后分析针对无加合清蛋白和γ-KA加合的蛋白的抗体的支气管肺泡灌洗液。本发明人之前已示出在致敏小鼠中，抗原激发后肺中的γ-KA蛋白加合物显著增加45。没有检测到针对无加合的清蛋白的IgE抗体。尤其是，然而，在基线时针对γ-KA加合的清蛋白的可测量的IgE血清抗体效价存在于所有患者中，且在除一个外的所有患者中，抗原激发后针对γ-KA加合的清蛋白的IgE（而不是IgM的IgA、IgG）抗体效价增加（图3）。
已确定过量饮酒导致肝的氧化损伤46。此外，脂质过氧化表位有助于酒精肝疾病中的免疫反应47。因此，我们还想要确定与非酒精患者相比，酒精性肝病的住院患者是否有更高的针对γ-KA赖氨酰加合物的抗体血清效价。如（图4）所示，情况确实如此。重要的且应当指出的是甚至非酒精患者也有可测量的抗γ-KA赖氨酰加合物抗体，尽管效价低得多。
小鼠研究结果表明，本发明人确认γ-KA加合至自身抗原（例如清蛋白）能够破坏对自身抗原的耐受力，且在对哮喘患者的人类研究的结果示出γ-KA也参与人类免疫反应。因此，本发明人认为由COX酶和/或IsoP途径形成的γ-KA可以加合到自身抗原并引发人的病理炎性自身免疫反应，其应该用γ-KA清除剂治疗进行预防或消弱。
因此，本发明的一个实施方案是用γ-KA清除剂，优选用本发明的γ-KA清除剂治疗来预防这种炎性自身免疫反应。
本发明的另一个实施方案是清除这些通过IsoP途径或COX途径形成的γ-KA的化合物的鉴定，从而防止它们加合到蛋白质的赖氨酸残基和其它胺即氨磷脂。
本发明的一个实施方案是治疗和/或预防炎性损伤的方法，包括施用有效IsoK/NeuroK加合物生成抑制量的酚醛胺化合物和/或水杨酰胺化合物或其类似物。
本发明的另一个实施方案是预防或延缓与炎症有关的氧化应激进展的方法，包括施用有效氧化应激预防或降低量的酚醛胺化合物和/或水杨酰胺化合物或其类似物。
本发明的另一个实施方案是治疗和/或预防高血压的方法，包括施用有效IsoK/NeuroK加合物生成抑制量的酚醛胺化合物和/或水杨酰胺化合物或其类似物。
本发明的另一个实施方案是治疗和/或预防银屑病的方法，包括施用有效IsoK/NeuroK加合物生成抑制量的酚醛胺化合物和/或水杨酰胺化合物或其类似物。
本发明的另一个实施方案是制备用于治疗炎症、银屑病和/或高血压中的至少一种的药物的方法，包括将本文所述的化合物与药学上可接受的载体结合。
本发明的另一个实施方案是本文公开的化合物用于治疗炎症、银屑病和/或高血压中的至少一种的用途。
本发明的化合物的实施例包括但不限于，选自该化学式中的化合物或其类似物、其药学上的盐，以及它们作为抗炎剂的用途：
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、取代或未取代的烷基；
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基；
R4是H、取代或未取代的烷基、羧基；或其类似物，
本发明的化合物的实例包括但不限于，选自该化学式中的化合物或其类似物、其药学上的盐，以及它们作为抗高血压药剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、取代或未取代的烷基；
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基；
R4是H、取代或未取代的烷基、羧基；或其类似物，
本发明的化合物的实例包括但不限于，选自该化学式或其类似物、其药学上的盐，以及它们作为抗银屑病药剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、取代或未取代的烷基；
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基；
R4是H、取代或未取代的烷基、羧基；或其类似物，
发明详述
在公开和描述本化合物、组合物、产品、系统、装置和/或方法之前应理解，除非另外指定，它们不限于具体的合成方法或具体的试剂，当然这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅是用于描述特定方面的目的，而不应有限制性。尽管在本发明的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文描述的那些的任何方法和材料，但是本文描述了示例性方法和示例性材料。
本文提及的所有出版物通过引用的方式并入本文中，以公开和描述与出版物引用的内容有关的方法和/材料。本文所讨论的出版物仅是为其揭示在本申请的申请日期之前的公开内容。该公开内容不能被视为承认本发明无权借助在先发明而早于该出版物。进一步地，本文提供的出版日期可以与实际出版日不同，其需要单独地确认。
除非上下文中另外清楚地指出，说明书和所附的权利要求中所用的单数形式“一种(a或an)”和“该(the)”包括复数的指示对象(pluralreferents)。因此，例如关于“一个功能基团(a functional group)”、“一个烷基(an alkyl)”或“一个残基(a residue)”，包括两个或多个这种功能基团、烷基或残基等的混合，诸如此类。
本文中可以将范围表达为从“约(about)”一个具体数值和/或至“约”另一个具体数值。当表述这种范围时，另一方面包括从一个具体数值和/或到另一个具体数值。类似地，当数值表达为近似值时，通过使用先行词“约”，应理解具体数值构成另一方面。还应理解，每个范围的端点明显与另一个端点有关且独立于另一端点。还应理解本文公开了大量数值，除其本身外，每个数值在本文中公开为“约”那个具体数值。例如，如果公开数值为“10”，那么也公开了“约10”。还应理解还公开了两个具体单元之间的每一单元。例如，如果公开10和15，那么还公开了11、12、13和14。
本文使用的术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”意思是随后描述的事件或情况可以发生或不会发生，并且说明书包括该事件或情况发生的例子和其没发生的例子。
本文使用的术语“个体(subject)”指的是给药对象。本文公开的方法的个体可以是脊椎动物如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的个体可以是人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。术语没有指明具体年龄或性别。因此，意图覆盖了成年和新生的个体、以及胎儿，不论雄性还是雌性。患者指的是患有疾病或紊乱的个体。术语“患者”包括人类和兽医学个体。
本文使用的术语“治疗”指的是目的为治愈、缓解、稳定或预防疾病、病理症状或紊乱的对患者的医学管理。该术语包括主动治疗，即明确针对改善疾病、病理症状或紊乱的治疗，且还包括病因治疗，即针对除去相关疾病、病理症状或紊乱的病因的治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即用于减轻症状而不是治愈疾病、病理症状或紊乱的治疗；预防性治疗，即针对最小化或部分地或完全地抑制相关疾病、病理症状或紊乱的进展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对改善相关疾病、病理症状或紊乱的另一特定疗法的治疗。
本文中使用的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”指的是，尤其通过提前的措施，阻止、避免、消除、预防、停止或妨碍某事发生。可以理解，其中本文使用了降低、抑制或预防，除非另有特别说明，本文还清楚地公开了其它两个词的使用。如本文所见，治疗和预防的定义有所重叠。
本文中使用的术语“诊断的(diagnosed)”意思是通过技术人员例如医师对个体进行身体检查，并发现具有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。本文使用的短语“被鉴定为需要紊乱治疗”或诸如此类的短语指的是根据紊乱治疗的需要进行的对主体的筛选。例如，可以根据技术人员的早期诊断鉴定出个体需要进行紊乱治疗（例如与炎症相关的紊乱），并于其后进行紊乱治疗。一方面，预期可以由与作出诊断的人不同的人进行该鉴定。在另一方面，还预期可以由随后进行给药的人来进行给药。
本文使用的术语“施用(administering)”和“给药(administration)”指的是给个体提供药物制剂的任何方法。这些方法是本领域技术人员熟知的，其包括但不限于，口服给药、经皮给药、吸入给药、鼻腔黏膜给药、外部给药、阴道内给药、眼内给药、内耳给药、脑内给药、直肠给药以及肠胃外给药包括可注射的如静脉内给药、动脉内给药、肌肉给药和皮下给药。给药可以是连续的或间断的。在许多方面，可以治疗性地施用制剂，也就是施用制剂来治疗现有疾病或病症。在其他的许多方面，可以预防性地施用制剂，也就是施用制剂来预防疾病或病症。
本文使用的术语“有效量”指的是足以实现预期结果或对不期望的病症有效果的量。例如，“治疗有效量”指的是足以实现预期治疗结果或对不期望的症状有效果，但通常不足以引起副作用的量。对任何特定患者的具体治疗有效剂量的水平将取决于各种因素，包括正进行治疗的紊乱和紊乱严重性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；使用的具体化合物的排泄率；治疗持续时间；配伍使用的或与使用的具体化合物一致的药物以及在医学领域众所周知的相似因素。例如，以低于达到期望疗效所需水平的化合物剂量开始并逐渐增加剂量直至实现期望效果，这在本领域技术中是良好的。如需要，为了给药可以将有效日剂量分为多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有这些量或其约数以补偿日剂量。在出现禁忌症时，可以由各个医生调节剂量。一天或几天中，剂量可以变化，且可以按每日一种或多种剂量给药的方式进行给药。有关给定类的药用产品的合适剂量的指导可以参见文献。在其他的许多方面，可以按“预防有效量”，也就是用于预防疾病或病症的有效量来施用制剂。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”指的是无菌水性或非水溶液、分散液、悬浊液或乳液，还有用于仅在使用前调为无菌注射液或分散剂的无菌粉剂。适合的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇（如丙三醇、丙二醇、聚乙烯醇等）、羧甲基纤维素和其适合的混合物、植物油（如橄榄油）以及可注射有机酯类如油酸乙酯。例如，通过使用涂层材料如卵磷脂、通过在有分散液的情况下维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌和抗真菌剂如苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等可以确保预防微生物作用。包括等渗剂如糖、氯化钠等也是比较理想的。通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药物形式的延长吸收。通过在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯、聚原酸酯和聚酸酐中形成药物的微胶囊基质制得可注射长效形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。还通过将药物包埋在与体组织兼容的脂质体或微乳液中制备长效可注射制剂。例如，可以通过例如保留细菌的过滤器进行过滤，或者通过在使用前加入无菌固体组合物形式的灭菌剂对可注射剂型进行灭菌，所述无菌固体组合物可以溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。适合的惰性载体可以包括糖类如乳糖。令人满意地，按颗粒重量计至少95%的活性成分在0.01-10微米范围内有有效粒度。
本文使用的术语“清除剂”或“清除”指为除去或灭活杂质或不想要的反应产物而可以施用的化学物质。例如，异缩酮不可逆地特异性地加合到蛋白质的赖氨酸残基上。本发明的异缩酮清除剂在加合到赖氨酸残基之前与异缩酮反应。因此，本发明的化合物“清除”了异缩酮，从而阻止其加合到蛋白质。
本文中使用的术语“取代的”预期包括有机化合物所有允许的取代基。在宽泛的方面，该允许的取代基包括有机化合物的无环和环取代基、支化和非支化取代基、碳环和杂环取代基，以及芳香和非芳香取代基。示例性取代基包括例如以下描述的那些。对于合适的有机化合物，该允许的取代基可以是一种或多种并且可以是相同或不同的。为了本发明的目的，杂原子如氮可以有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足杂原子价态的可允许的取代基。本发明不意图被有机化合物的允许的取代基以任何方式限制。并且，术语“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许的价态一致，并且所述取代得到稳定的化合物，例如不自发发生转化如通过重排、环化、消除等的化合物。
本文使用的术语“烷基”是支化或未支化的含1-24个碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团可以是带环的或无环的。烷基基团可以是支化或未支化的。烷基还可以是取代的或未取代的。例如，如本文所述，烷基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于，可选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤素(halide)、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧基或巯基取代。“低级烷基”基团是含有1至6（例如1至4）个碳原子的烷基基团。
整个说明书中，“烷基”一般用来指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，本文中还通过确定烷基上的具体取代基的方式具体指出取代的烷基基团。例如，术语“卤代烷基”具体指被一个或多个卤素例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体指如下所述的一种或多种烷氧基基团取代的烷基。术语“氨烷基”具体指如下所述的一种或多种氨基基团取代的烷基等。当“烷基”用于一个例子中，具体术语如“烷基醇”用于另一个例子，并不意味着暗示术语“烷基”也不指代具体术语如“烷基醇”等。
这种方式还用于本文描述的其它基团。也就是，尽管术语如“环烷基”指未取代的和取代的环烷基部分，该取代的部分也可以另外在本文中具体指出；例如，一具体的取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。同样地，取代的烷氧基可以具体地称为例如“卤代烷氧基”，具体的取代烯基可以是例如“烯基醇”等。再者，使用一般术语如“环烷基”和专门术语如“烷基环烷基”的方式并不意味着暗示一般术语不包括专门术语。
本文使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基，环叔基、环戊基、环己基、降莰基(norbornyl)等。术语“杂环烷基”是一种如上限定的环烷基基团，且包含在术语“环烷基”的含义中，其中环的碳原子中的至少一个被杂原子取代，杂原子如氮、氧、硫或磷，但不限于此。环烷基基团和杂烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于，可选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧基或巯基。
本文使用的术语“聚烯基”是具有两个或多个彼此相连的CH2基团的基团。聚烯基可以由化学式-(CH2)a -表示，其中“a”是从2到500的整数。
本文使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基的(alkoxyl)”指通过醚键连接的烷基基团或环烷基基团；即“烷氧基”基团可以定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚刚描述的烷氧基基团的聚合物；即烷氧基可以是聚醚基如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是从1到200的整数，且A1、A2和A3是烷基基团和/或环烷基基团。
本文使用的术语“胺”或“氨基”由化学式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或本文所述的可选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“羟基”由化学式-OH表示。
本文使用的术语“硝基”由化学式-NO2表示。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其它方面不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望的生物效果或以有害的方式相互作用的材料。
如上所述，本发明的一个实施方案是通过用γ-KA清除剂，且优选用本发明的γ-KA清除剂治疗来治疗、预防或缓解炎性自身免疫反应的方法。
本发明的实施方案包括有以下化学式的化合物，和其作为抗炎剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地被一个或多个R2、R3和R4取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地被一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环，其可选地被一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地被一个或多个R4、R2和R3取代，以及可以与一个或多个R2、R3或R4环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
以及其立体异构体和类似物。
本发明的其它实施方案包括以下化学式的化合物，和其作为抗高血压制剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R2、R3和R4取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，以及可以与一个或多个R2、R3或R4环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；以及其立体异构体和类似物。
本发明的其它实施方案包括以下化学式的化合物，和其作为抗银屑病制剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R2、R3和R4取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含C、O、S或N的C3-8元环，其可选地用一个或多个R4、R2和R3取代，并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化形成可选地取代的含C、O、S或N的C3-8元环；以及其立体异构体和类似物。
在本发明的其它实施方案中，本发明的化合物的实例包括但不限于，选自以下化学式的化合物或其类似物和其药学上的盐，以及其作为本文描述的药剂的用途。
其中：
R是N或C；
R2独立地是H、取代的或未取代的烷基；
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基；
R4是H、取代的或未取代的烷基、羧基；以及其立体异构体和类似物。
在本发明的另一实施方案中，是选自上面的化学式的化合物或其类似物、其药学上的盐，以及其作为抗炎剂的用途，条件是当R是N，R4是H以及R2是CH3时，R2不是-CH2-OH。
该化合物或类似物可以选自：
或其类似物。
该化合物或类似物还可以选自：
或其类似物。
该化合物或类似物还可以选自：
或其类似物。
或其类似物。
该化合物或类似物还可以选自
或其类似物。
在一方面，本发明涉及包含公开的化合物的药物组合物。即可以提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物或公开的方法的至少一种产品和药学上可接受的载体。
在一些方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物（包括其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体以及可选地，其它治疗成分或佐剂。速溶组合物包括适于口服给药、直肠给药、外部给药以及肠胃外（包括皮下、肌内和静脉内）给药的那些，尽管在任何给定情况下，最适合的途径将取决于施用活性成分的具体宿主和病症的性质和严重程度。药物组合物可以适宜地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中众所周知的任何方法制得。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，可以适宜地由药学上可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱制得其相应的盐。衍生于这些无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、（二价和一价）铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、（三价和二价）锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及类似的盐。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，以及环胺盐和取代胺盐如自然生成的和合成的取代胺的盐。其它可形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂如，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本文使用的术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸及由其制得的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
在实际中，根据常规制药复合技术可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为紧密混合物(intimate admixture)中的活性成分与药用载体组合。载体可以采用多种形式，取决于给药例如口服或肠胃外（包括静脉内）给药所需的制剂形式。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元如胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式存在，每个单元均含有预定量的活性成分。另外，组合物可以作为粉剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂、或油包水液体乳剂。除了上面提到的一般剂型以外，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以通过控释方式和/或递送装置给药。可以通过任何药学方法制备该组合物。通常这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体联合的步骤。通常通过均匀且紧密地(intimately)将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者混合来制备组合物。然后可以将产物按照期望的表现适宜地成形。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过与一种或多种其它的有治疗活性的化合物结合而包含在药用组合物中。使用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁以及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何适宜的药用介质。例如水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂如粉剂，胶囊剂和片剂。由于给药方便，使用固体药用载体的片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单元。可选地，通过标准含水或无水技术涂覆片剂。
可以通过可选地用一种或多种助剂或佐剂压缩或成型制备含有本发明的组合物的片剂。通过在适合的机器中压缩可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分如粉剂或颗粒剂来制备压缩的片剂。通过在适合的机器中使用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物成型可以制得模制片(moldedtablets)。
本发明的药物组合物可以包含作为活性成分的本发明的化合物（或其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体以及可选地，一种或多种额外的治疗剂或佐剂。速溶组合物包括适于口服给药、直肠给药、外给药以及肠胃外（包括皮下、肌内和静脉内）给药的组合物，尽管在任何给定情况下，最适合的途径将取决于施用活性成分的具体宿主和病症的性质和严重程度。药物组合物可以适宜地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中众所周知的任何方法制得。
适于肠胃外给药本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。可以含有适合的表面活性剂例如羟丙基纤维素。在油类中的甘油、液态聚乙二醇及其混合物中还可以制备分散剂。进一步地，可以含有防腐剂以阻止微生物的不利生长。
适于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散剂。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉剂形式。在所有情况中，最终的注射形式必须是无菌的且必须是可以容易注射的有效液体。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此应优选将其保存以对抗微生物如细菌和真菌的污染行为。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇）、植物油及其适合的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于外用的形式例如气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、除尘粉、漱口水、漱口剂等。而且，组合物可以是适于在经皮装置中使用的形式。利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法可以制备这些制剂。例如，通过将亲水材料和水以及约5wt%至约10wt%的化合物一起混合制备霜剂或软膏剂，生成具有所需稠度的霜剂或软膏剂。
本发明药物组合物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适合的载体包括本领域中通常使用的可可油和其它物质。通过首先将组合物与软化或融化的载体混合，接着冷却并在模中成形便可以很方便地形成该栓剂。
除了前述的载体成分外，上面描述的药用剂型酌情可以包括一种或多种额外的载体成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂（包括抗氧化剂）等。此外，可以含有其它佐剂使得制剂与预期接受者的血液等压。含有本发明的化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐还可以制备成粉剂或液态浓缩液的形式。
本发明的化合物可以作为单一活性药剂给药，或可以与其它用于治疗或预防多种并发症如炎症和其它与炎症有关的疾病的一种或多种药剂组合使用。当作为组合给药时，可将治疗剂配制成同一时间或不同时间给出的单独的组合物，或者治疗剂可以作为单一组合物给出。
如本文所示，本发明的化合物可以以固体形式（包括颗粒剂、粉剂或栓剂）或以液体形式（例如溶液、混悬剂或乳剂）构成。它们可以应用于各种溶液中，且可以进行常规药学操作如灭菌和/或可以含有常规佐剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳剂、缓冲剂等。
因此为了给药，本发明的化合物通常与适于所示的给药途径的一种或多种佐剂结合。例如，它们可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，制片或装入胶囊用于常规给药。或者，它们可以溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄耆胶和/或各种缓冲剂中。其它佐剂和给药方式方法在制药领域是众所周知的。载体或稀释剂可以包括时间延迟物质如单独的单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，或有蜡的单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，或本领域中众所周知的其它物质。
在治疗应用中，可以给哺乳类患者施用足以降低或抑制目标症状的量的本发明的化合物。对该用途有效的量取决于以下因素，其包括但不限于给药途径、症状的阶段和严重度、哺乳动物的总健康状态以及处方医师的判断。本发明的化合物在很大剂量范围内是安全且有效的。然而，应理解实际给药的吡哆胺的量将由医师根据以上相关情况确定。
适于用在本发明的方法中的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无毒有机酸衍生的盐和无毒有机酸衍生的盐，无毒有机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等衍生的盐；无毒有机酸如脂肪族单羧酸、脂肪族二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸等衍生的盐。因此这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝苯甲酸酯、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐如精氨酸盐等和葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐、n-甲基谷氨酰胺等（参见例如，Berge et al.,J.Pharmaceutical Science,66:1,-19(1977)）。
以常规方式将游离碱形式与足量所需的酸接触生成盐来制备碱性化合物的酸加成盐。通过使盐形式与碱接触并按常规方式分离游离碱可以重新生成碱。游离碱的形式与其各自的盐的形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度上是不同的，但在其他方面，盐等同于用于本发明的目的的其各自的游离碱。
本发明的另一方面是治疗炎性疾病如克罗恩病、炎症性肠病和溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺疾病以及自身免疫病如格雷夫斯氏病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病。
另一方面是本发明化合物作为用于NSAID治疗的替代品的用途。因此，本发明的一些方面包括治疗病症的方法，所述病症例如类风湿关节炎、骨关节炎、炎性关节病（例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征）、急性痛风、痛经（月经痛）、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后痛、炎症和组织损伤引起的中度到重度痛、发热（发烧）、肠梗阻以及肾绞痛的方法。
就这点而言，该化合物可以用来替代NSAID，用于为有需要的患者(a)治疗或减轻炎症；(b)治疗胃肠失调；(c)促进伤口愈合；(d)治疗或逆转胃肠、肾脏和/或呼吸道的毒性；(e)治疗炎性疾病；和(f)治疗眼科疾病。
胃肠失调可以是炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、肠道易激综合症、便秘、溃疡性结肠炎、胃溃疡、应激性溃疡、出血性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管返流疾病、细菌感染、短肠（吻合术）综合征或与系统肥大细胞增生症或嗜碱细胞性白血病和血组胺过多有关的分泌过多状态。创伤可以是溃疡。
在其它实施方案中，炎性疾病可以是心血管疾病、对缺血性器官的再灌注损伤、血管生成、关节炎、哮喘、支气管炎、早产、腱炎、粘液囊炎、自身免疫性疾病、免疫紊乱、皮肤相关的病症、瘤形成、疾病中的发炎过程、肺部炎症、中枢神经系统失调、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合症、微生物感染、细菌引起的炎症、病毒引起的炎症、泌尿障碍、泌尿系统失调、内皮功能紊乱、器官恶化、组织恶化、性功能障碍或激活、炎症部位的中性粒细胞的粘连和浸润。
尽管本发明的一个实施方案包括维生素B6族的成员之一吡多胺的用途48，但考虑到通过IsoP途径形成的γ-KA最初在脂质双分子层中形成，由于吡多胺是高极性的，因此该实施方案存在可能的缺陷。
本发明的其它实施方案包括吡多胺类似物的用途，吡多胺类似物极性较低，但却保留了该分子的负责拦截γ-KAs的关键分子结构49。一个实例是2-羟基-苄胺（水杨酰胺，SA），其活性比有γ-KAs的赖氨酸高980倍。重要的是，本发明人已示出这些γ-KA清除剂不抑制COX酶49。
本发明人在发现类PG化合物包括中间产物类PGH2-内过氧化物的非酶自由基催化形成的的IsoP途径后，探讨了通过这个途径是否还形成了类乙酰腺素(levuglandin-like)γ-KA，并表明事实确实如此32。这些化合物被合成，并观察到这些化合物潜在的有害性。这使本发明人考虑到通过用NSAID's抑制COX酶来抑制这些化合物的生成似乎是解释NSAID’s发挥抗炎作用的非常合理的假设。这甚至更有吸引力，因为在炎症的情况下产生了活性氧类等，其引起脂质的过氧化，从而导致在IsoP途径中形成内过氧化物类PGH2中间产物的，其可以发生重排以形成称为异乙酰腺素或异缩酮的γ-KA。
在我们研发了本发明的能拦截这些γ-KA加合到蛋白质和氨磷脂的高效化合物后，这个假设开始变得更有吸引力且更合理。
如图5中示出的一个实施例，其中细胞暴露在氧化物叔丁基过氧化氢的致死浓度下。用水杨酰胺处理的细胞几乎完全没有细胞死亡。这强有力地证明了这些γ-KA是氧化损伤的主要效应子，也是炎症的重要组成部分。因此，我们怀疑COX途径生成的γ-KA可能是非常促炎的，其也可以解释NSAID’s发挥其抗炎作用的潜在机理。
本发明人已示出，在来自阿尔茨海默病患者的全脑组织的疾病影响区域中，γ-KA加合物的水平增加。并且通过使用单链抗体，它们能够示出在这些大脑中的水平的增长主要位于神经细胞，这强有力地说明这些加合物可以影响神经元的功能和存活。本发明人实现了用γ-KA清除剂水杨酰胺阻止人阿尔茨海默病的动物模型hAPO4小鼠的认知异常的发展的能力。用水杨酰胺处理这些动物几乎完全阻止了这些小鼠的认知缺陷的发展。
因为对于医院收治的患有本应很好治疗的与氧化损伤和炎性损伤有关的病症的老年患者是很普遍的，如肺炎，常常恶化为多器官衰竭和死亡。所以我们验证了假设，即与年轻个体相比，老年人可能具有受损的抑制（constrain）能力和氧化损伤。本发明人已利用对人的手臂的局部缺血/再灌注损伤来探讨这个假设，并且发现，老年人抑制氧化损伤的能力的确明显受损。这表明对这些老年患者补充抗氧化剂或实施增强对氧化应激的抗性的其它方法可以改善损伤结果如肺炎等。
实施例
除了上述示出的实施例，以下实施例展示了本发明的某些实施方案。所有实施例将被视为本发明某些方面的示范，而不应视为对其进行限制。
实施例1
如上所示，本发明的一个实施方案是水杨酰胺治疗炎症的用途。为展示这个实施例，使用本发明的水杨酰胺化合物抑制角叉菜胶所致的足跖肿胀（paw edema）。角叉菜胶所致足跖肿胀的大鼠模型可能是数十年来筛选NSAID和其它抗炎化合物抑制炎症的效能的使用最多的动物模型。例如，参见Winter CA等人于1962年在Proc Soc Exp BiolMed111:544中发表的e标题为：“Carrageenin-induced edema of the hind paw of the rat as anassay for antiinflammatory drugs（大鼠后足的角叉菜胶所致的肿胀用于抗炎药的试验）”的文章。重要的是，还示出这个模型是NSAID临床效能最强预报者之一54。
我们起初的实验测试了腹腔内施用单剂量的水杨酰胺(200mg/kg)在不同时间点减轻足跖肿胀的能力。将角叉菜胶（100μl溶于盐水的1%溶液）注入后右足垫中。在注入角叉菜胶前和注入角叉菜胶2小时、3小时及4小时后，在水置换容积测量器中测量足垫体积。每个个体动物的水肿按足垫体积变化(ml)计算为原足垫体积的百分数。图6中示出获得的结果。
显著地，在延伸至注入角叉菜胶4小时后的所有时间点，γ-KA清除剂水杨酰胺显著抑制角叉菜胶所致的足跖肿胀。我们已定义了水杨酰胺的药代动力学并发现在等离子中的半衰期(t1/2)相当短（约60min）（新闻手稿（manuscript in press））。虽然水杨酰胺的等离子浓度低于组织浓度，仍然值得注意的是，单独在腹腔内注射水杨酰胺后，足跖肿胀的减小是持续的，且持续至注入角叉菜胶后至少4小时。
实施例2
两种剂量200mg/kg ip和100mg/kg ip的水杨酰胺类似物5-甲基-水杨酰胺抑制角叉菜胶所致的足跖肿胀的效果在注入角叉菜胶3小时后达到（图7）。
显著地，5-甲基-水杨酰胺减小足跖肿胀的效果与肿胀的平均减小有剂量依赖关系，在100mg/kg的剂量时减小29%，且在200mg/kg的剂量时减小60%。
使用新型荧光素酶报告基因试验以在体外和体内定量地监控细胞中对NF-κB表达的诱导，来探究γ-KA和水杨酰胺对NF-κB的诱导作用55;56。NF-κB是最大化地诱导被认为是急性炎症反应的产生中重要的许多细胞因子所必需的57。因此，抑制NF-κB诱导的药剂的下游效应会是炎性水平的降低。我们要问的第一个问题是使用上述荧光素酶报告基因试验将细胞暴露于γ-KA是否会诱导NF-κB的表达。在这个试验中，仅用1μMγ-KA将NF-κB报告基因巨噬细胞培养4小时，我们发现其引起令人印象深刻的NF-κB的诱导(图8)。该图中的缩写RLU代表荧光素酶试验测得的相对光单位。
实施例3
本发明的另一个实施方案是用不同浓度的水杨酰胺(SA)的处理将抑制脂多糖(LPS)诱导的NF-κB报告基因巨噬细胞中的NF-κB的表达。如（图9）所示，NF-κB表达是浓度依赖性地逐步降低，这种降低是高度显著的(p<0001)。
进行体内实验探究使用水杨酰胺处理是否会下调注射了LPS的动物中NF-kB的活性。所使用的动物是带有前面提到的Timothy Blackwell博士研发的荧光素酶NF-kB报告基因的小鼠。对小鼠注射LPS，并在注入LPS1小时、3小时和5小时后于腹腔内注入水杨酰胺。然后在注入LPS8小时后测定肺NF-kB荧光素酶试验和肺气管肺泡灌洗液(BAL)中嗜中性细胞的计数。(a)NF-kB的活性（图10）和(b)嗜中性细胞计数（图11）都有降低，均表明了水杨酰胺处理对这些动物的显著抗炎效果。
实施例4
着重强调的是水杨酰胺的用途是本发明的一个实例。其它实施方案包括在各种生物过程中拦截γ-KA清除剂的化合物、其类似物及其盐形式。下面列出了本发明的化合物的不同非限制性实例，其拦截具有不同亲水程度的γ-KA。此外，为了溶解更疏水的化合物，它们已将其转化为醋酸盐。这些以大于γ-KA与赖氨酸的ε-胺的反应的效价2个数量级的速率在体外与γ-KA反应49。以下列出的化合物，包括水杨酰胺，没有一个抑制环氧合酶49。包括了类似物、盐以及包含在不同生物过程拦截γ-KA清除剂的化合物的药物组合物。
实施例5
本实施例示出本发明的化合物对高血压的效果。在本实施例中，通过注入血管紧张素II使小鼠有高血压。作为对照，对一些小鼠注入血管紧张素II（虚拟组）稀释剂。其它小鼠用水杨酰胺(SA)或其媒介物处理。参见图12。在该实施例中，水杨酰胺以每升1克的浓度于饮用水中给药。
综上所述，本发明的实施方案包括拦截通过脂质氧化的COX和异前列烷途径形成的γ-KA的化合物，从而阻止其加合到蛋白质和氨磷脂以发挥强抗炎作用。本发明人已示出抑制由PGH2重排形成的γ-KA而不是由PG合酶形成的PG，解释了NSAID’s的抗炎特性的优势。还值得注意的是，公认炎症是自由基引起的氧化损伤的重要组成部分。因此，γ-KA也作为自由基催化的脂质过氧化的异前列烷途径的产物而产生。在不受理论或机理束缚的情况下，本发明人已发现清除通过COX和异前列烷途径形成的γ-KA的γ-KA清除剂的抗炎特性比用NSAID仅抑制通过COX途径形成的γ-KA的形成有效。
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因此描述了本发明，显而易见的是其在许多方法中可以是变化的。对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，这些变化被认为是本发明的一部分。
除非另有特别说明，本说明书中使用的表达成分、性质如反应条件等的所有数字在所有例子中被理解为通过术语“约”可进行变化。因此，除非有相反的说明，说明书和权利要求中提及的数字参数是可以根据本发明待测定的所需性质而变化的近似值。
尽管阐明本发明的宽的范围的数字范围和参数是近似值，但尽可能精确地报道实验部分或实施例部分提及的数值。然而任何数值固有地含有由其各自的试验测量中存在的标准偏差必然导致的某些误差。

Claims (1)

1.以下化学式的化合物以及其立体异构体用于制备预防、治疗或缓解患者的高血压的药物的用途：
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