CN103784454A - 一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物，包括培美曲塞二钠和甘露醇，其中，所述的培美曲塞二钠化合物具有式（I）所示的化学结构式，
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物。
背景技术
培美曲塞二钠是一种新型叶酸抗代谢制剂，可抑制多种叶酸依赖性酶的活性而发挥其抗癌作用。2004年2月4日，FDA批准培美曲塞二钠和顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月19日，FDA又批准培美曲塞二钠作为局部晚期或者转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线用药。由于该产品作用的靶点比较多，并且毒副作用相对较轻，所以国际上进行了很多瘤种的临床试验，显示了该产品抗肿瘤的广阔前景。
现有技术公开了多种培美曲塞二钠及其相关制剂，如从制剂处方和制备方法角度提出的改进方案：
中国申请201110420626公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为：培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000ml，该技术方案无法显著改善制剂的稳定性。
中国申请201110218616公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方：培美曲塞二钠110份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。礼来公司上市了冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著。但注射用冻干粉针应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者不适感。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。但该制剂使用的辅料用量过大，对主药产生较大影响，容易引起副作用。
中国专利ZL200810234188公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。处方：培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠0.1-1份，pH7-8。其解决的技术问题是：培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，冻干制剂稳定性差，临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂，生产成本高，不宜推广。
中国专利ZL201110036849.0公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。培美曲塞二钠冻干粉针剂处方：培美曲塞二钠：甘露醇为1:0.6-2.0。其解决的技术问题：培美曲塞二钠的稳定性较差。在高温、氧化条件下易发生降解产生可能引发毒副作用的杂质，不适合支撑注射液。但现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙，成品水分含量高，且冻干过程中升温缓慢，能耗大，效益低。该申请给出的方案对上述问题的改进效果并不明显。
此外，现有技术也公开了从培美曲塞二钠本身提出纯化方法或者制备出新的培美曲塞二钠化合物，以改进其相关制剂的稳定性，如：
中国申请200910198326公开了一种制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法。具体将培美曲塞二钠溶于水，将其滴加到能与水互溶的有机溶剂中进行析晶，过滤，收集。其中，有机溶剂为C1-C5的直链或支链的醇、C3-C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种以上，进一步优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。其解决的问题为：现有2.5水结晶的吸湿性较强，现有制备难以控制2.5水，7水何物和3水合物容易出现，7水合物虽无吸湿性，但在较高温度，较低适度或真空条件下易失水成小于7水的水合物。
中国申请201110071294.3公开了一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法。具体方法：将培美曲塞二钠溶于水，调pH7.5-8.5，加入氯化钠溶液，搅拌，至氯化钠溶液浓度为8-20%，静置析晶；过滤，滤饼用8-20%氯化钠溶液洗涤，滤饼加入水中使之溶解，再加入能与水混溶的有机溶剂，搅拌至有机溶剂量达70-90%，静置析晶，过滤，干燥，即得。其中有机溶剂选自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中一种或多种。
中国申请200810037024.9公开了一种培美曲塞二钠无定形多晶型物及其制备方法。具体制备方法为：将原料培美曲塞加入到有机溶剂中；将氢氧化钠或者氢氧化钠的醇溶液加入到上述混合物中，10-80℃反应0.5-6小时，降温析晶，冷却，过滤，收集滤饼，减压干燥得产物。解决的问题：目前公开的培美曲塞二钠晶型有WO0114379公开的2.5水合物晶型和WO0162760公开的7水合物晶型以及CN1778802A公开的三水合物晶型。但2.5水合物不稳定，3水合物虽然稳定性较前者好，但干燥时难以控制结晶水数量，可能出现2.5水合物。7水合物质量稳定，但在较高温度、较低湿度或真空条件下储存非常容易失去部分结晶水，且该水合物的干燥过程还增加了用湿氮气流处理的过程及相应的设备，增加了生产成本。
中国专利ZL200410097283.2公开了培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法。具体保护一种新晶型，优选为培美曲塞二钠三水合物，其制备方法包括使培美曲塞二钠盐从包含培美曲塞二钠盐、水和能与水混溶的溶剂中结晶出来，然后减压干燥结晶，控制真空度为400-760mmHg，其中与水混溶的溶剂为乙醇，所得培美曲塞二钠三水合物晶型在吸湿性方面较2.5水合物晶型有所改善。
但上述技术方法都无法真正满足冻干制剂本身及临床应用过程中对培美曲塞二钠原料提出的高要求，因此，依然有待于找到一种理想的培美曲塞二钠化合物，以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的组合物制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物，该药物组合物中所述的培美曲塞二钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型，该新晶型不易吸湿，易于存储，具有更好的储存稳定，大大提高了用药安全；采用该新晶型培美曲塞二钠化合物制得的药物组合物具有较高的生物利用度。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物，包括培美曲塞二钠和甘露醇，其中，所述的培美曲塞二钠化合物具有式（I）所示的化学结构式，所述培美曲塞二钠化合物使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示；
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象,这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态,又称为物质的多晶型状态,物质的多晶型状态也称为“同质异晶现象”。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”,在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效,直接影响药物的应用和临床效果。
本发明提供了一种不同于现有技术的培美曲塞二钠新晶型化合物，并考察了在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的培美曲塞二钠化合物制得的冻干粉针的血药浓度峰值高于采用现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物制得的培美曲塞二钠冻干粉针，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。
所述的药物组合物中培美曲塞二钠和甘露醇的质量比为1∶0.6～2.0，优选1∶0.8～1.6，最优选为1∶1.2。
本发明所述的药物组合物可以进一步制备成包括并不限于的冻干粉针、水针或粉针。
作为本发明的一种应用更为广泛的技术方案，将上述药物组合物制备成冻干粉针。
上述剂型的制备可以参照现有技术中的培美曲塞二钠相同剂型的制备方法，如按照CN102106833A公开的方法进行制备，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明的目的。
本发明中，所述的培美曲塞二钠化合物的制备方法为：取培美曲塞二钠原料药，加入DMF/甲醇的混合溶液，加热至40～45℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热保持温度55～60℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至20-25℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至0-5℃，静置6～8小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
上述制备方法中，其中，所述的培美曲塞二钠原料药与所述的DMF/甲醇的混合溶液的用量比为1g：10-15ml。
所述的DMF/甲醇的混合溶液中DMF与甲醇的体积比为1:3-6。
所述的乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为5-8：1。
所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:3-5。
所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加。所述的加入活性炭脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。
与现有技术相比，本发明所提供的培美曲塞二钠及其药物组合物具有如下优点：
（1）本发明的培美曲塞二钠化合物在吸湿性方面较现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物有显著的改善；
（2）含有本发明的培美曲塞二钠化合物的药物组合物较含有现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物的药物组合物具有较高的生物利用度。
附图说明
图1为本发明制得的培美曲塞二钠化合物的X射线粉末衍射图；
图2为本发明制得的培美曲塞二钠化合物的TGA图；
图3为现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物的X射线粉末衍射图；
图4为20名肿瘤患者静脉滴注培美曲塞二钠冻干粉针后的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1、培美曲塞二钠化合物的制备
取培美曲塞二钠原料药50g，加入DMF/甲醇的混合溶液500ml，其中DMF与甲醇的体积比为1:3，加热至40℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.01%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱炭除菌；滤液加热保持温度55℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液，乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为5：1，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:3，所述滴加为在搅拌转速15rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15rmp搅拌下按每0.2℃/min降温至20℃，再在转速25rmp搅拌下按每1℃/min降温至0℃，静置6小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
所得培美曲塞二钠化合物使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图如图1所示。
所得培美曲塞二钠化合物的TGA图如图2所示。TGA图显示本实施例制得的培美曲塞二钠化合物样品在约150℃时失重8.91%，这与样品含2.5个结晶水（理论含水量为8.72%）相吻合，样品在失去结晶水后，至300℃未见明显分解。
实施例2、培美曲塞二钠化合物的制备
取培美曲塞二钠原料药50g，加入DMF/甲醇的混合溶液650ml，其中DMF与甲醇的体积比为1:6，加热至45℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.01%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱炭除菌；滤液加热保持温度60℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液，乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为8：1，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:5，所述滴加为在搅拌转速25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25rmp搅拌下按每0.5℃/min降温至25℃，再在转速35rmp搅拌下按每1.5℃/min降温至5℃，静置8小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
所得培美曲塞二钠化合物的X射线粉末衍射图与TGA图和与实施例1相吻合。
实施例3、培美曲塞二钠化合物的制备
取培美曲塞二钠原料药50g，加入DMF/甲醇的混合溶液600ml，其中DMF与甲醇的体积比为1:5，加热至42℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.01%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱炭除菌；滤液加热保持温度58℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液，乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为6：1，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:4，所述滴加为在搅拌转速20rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速20rmp搅拌下按每0.3℃/min降温至22℃，再在转速28rmp搅拌下按每1.2℃/min降温至3℃，静置7小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
所得培美曲塞二钠化合物的X射线粉末衍射图与TGA图和与实施例1相吻合。
实施例4、培美曲塞二钠化合物的制备
取培美曲塞二钠原料药50g，加入DMF/甲醇的混合溶液750ml，其中DMF与甲醇的体积比为1:4，加热至43℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.01%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱炭除菌；滤液加热保持温度57℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液，乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为7：1，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:3.5，所述滴加为在搅拌转速18rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速18rmp搅拌下按每0.4℃/min降温至23℃，再在转速32rmp搅拌下按每1.3℃/min降温至4℃，静置6.5小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
所得培美曲塞二钠化合物的X射线粉末衍射图与TGA图和与实施例1相吻合。
实施例5、培美曲塞二钠化合物的制备
取培美曲塞二钠原料药50g，加入DMF/甲醇的混合溶液680ml，其中DMF与甲醇的体积比为1:4.5，加热至41℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.01%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱炭除菌；滤液加热保持温度59℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液，乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为6.5：1，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:4.5，所述滴加为在搅拌转速24rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速24rmp搅拌下按每0.25℃/min降温至24℃，再在转速31rmp搅拌下按每1.1℃/min降温至1℃，静置7.5小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
所得培美曲塞二钠化合物的X射线粉末衍射图与TGA图和与实施例1相吻合。
实施例6、含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物
称取实施例1制得的培美曲塞二钠化合物200g和甘露醇240g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
实施例7、含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物
称取实施例1制得的培美曲塞二钠化合物80g和甘露醇160g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
实施例8、含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物
称取实施例1制得的培美曲塞二钠化合物80g和甘露醇128g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
实施例9、含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物
称取实施例1制得的培美曲塞二钠化合物80g和甘露醇64g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
实施例10、含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物
称取实施例1制得的培美曲塞二钠化合物80g和甘露醇48g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
对比例1、现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物的制备
在氩气保护下将230.0g培美曲塞二钠加入到1.5L水中，搅拌升温至体系溶清；然后将该水溶液在室温下滴加到1.2L无水乙醇中，滴加时间为1小时，滴完后降温至5℃保温1小时。过滤，滤饼置于50℃条件下减压干燥至干，得到220.8g培美曲塞二钠2.5水合物。
所得培美曲塞二钠2.5水合物使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图如图3所示。
对比例2、含有现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物的组合物
称取对比例1制得的培美曲塞二钠2.5水合物200g和甘露醇240g，按照CN102106833A的方法制备成冻干粉针。
试验例1、引湿性试验
1、样品
试验样品：按照本发明实施例1的方法连续制备三批培美曲塞二钠化合物，批号：试验1、试验2、试验3；
对照样品：本发明对比例1的方法连续制备三批培美曲塞二钠2.5水合物，批号：对照1、对照2、对照3。
2、实验方法
自制恒湿恒温环境：取密封性好的干燥器，下部放置氯化铵饱和溶液（相对湿度80%±2%），于25℃±1℃恒温培养箱中放置24小时，计算样品吸水量。
3、实验结果
表1、培美曲塞二钠引湿性测定结果
| 样品 | 试验1 | 试验2 | 试验3 | 对照1 | 对照2 | 对照3 |
| 增重百分率（%） | 9.35 | 9.37 | 9.36 | 16.06 | 16.09 | 16.11 |
上述实验结果表明：3批对照样品的增重百分率均大于15%，说明现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物极具引湿性。本发明的培美曲塞二钠化合物在吸湿性方面较现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物有显著的改善。
对本发明其它实施例所制得的培美曲塞二钠化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2、药动学试验
1、材料
TSQ Quantum Access高效液相色谱-质谱联用仪（Thermo公司）；Accela Pump；AccelaAu-tosampler自动进样器；Milli-Q Gradient A10超纯水器（Millipore Inc，USA）；试验药（本发明实施例6制得的培美曲塞二钠冻干粉针，规格：200mg/支）；对照药（对比例2制得的培美曲塞二钠冻干粉针，规格：200mg/支）；培美曲塞对照品（齐鲁制药有限公司）；内标格列齐特（IS，江苏省药品检验所）；甲醇为色谱纯，其余试剂均为市售分析纯。
2、方法与结果
2.1受试者选择
选择符合入选标准的肿瘤患者20例，包括非小细胞肺癌6例，结肠癌、Merkel细胞癌、小细胞肺癌、乳腺癌、恶性间皮瘤、转移黏液腺癌、食管癌各2例，其中男性18例，女性2例。年龄（58.5±9.4）岁，体质量（75.2±10.2）kg，身高（171.2±4.7）cm。20例受试者用药前体温、心率、呼吸、血压等生命体征均正常，试验前所有受试者的肝功能、肾功能、血尿常规、心电图检查均正常。每位受试者在试均签署知情同意书。本试验方案经本院医学伦理委员会审核批准。
2.2试验设计
20例受试者随机分成两组，两组受试者分别于第1天使用试验药和对照药，将本品溶液配好后用0.9%氯化钠注射液稀释至100mL，静脉输注时间为10min。分别于给药前（0h）和给药开始后5、10、15、30min、1、2、4、6、12、24、36、48h采集血样。每次取血4mL至经肝素抗凝的干燥试管内，3000r·min-1，离心10min，取上层血浆，转移至另外洁净干燥试管，分双份-20℃保存待测。
用药前晚进清淡饮食。试验期间受试者应在监护病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其他含咖啡因和醇类饮料，并禁止吸烟。
2.3合并用药
（1）地塞米松：在培美曲塞二钠使用前一天、使用当天和使用后一天，口服地塞米松3.75mg，bid。
（2）叶酸：口服400μg·d-1。第一次培美曲塞二钠给药前的7d内，每天一次，至少5d，在整个治疗过程中应连续服用叶酸至给药后的第21天。
（3）维生素B12：肌注1mg，在培美曲塞二钠第一次给药前7d内用药一次。
2.4血液中培美曲塞的LC-MS-MS法测定
2.4.1色谱条件
流动相：流动相A为0.2%甲酸水，流动相B为甲醇，洗脱梯度：0～2.5min流动相A90%；3.0～8.0min流动相A30%；8.5～10.0min流动相A90%。流速：0.2mL·min-1；柱温35℃；色谱柱为SecurityGuard（4mm×3.0mm），Gemini C18（100mm×2.0mm，3.0μm，菲罗门公司）。
2.4.2质谱条件
离子源：ESI电离源；毛细管温度：350℃；电离电压：4500V；雾化气和气帘气：N2，流量：30L·min-1；辅助气：N2，流量：5L·min-1；监测模式：采用SRM模式；扫描方式：正离子扫描。选择母离子/子离子离子对及其碰撞能量见表1。
表2、培美曲塞二钠及内标格列齐特的选择检测离子及碰撞能量
| 药物名称 | 母离子（m/z） | 子离子（m/z） | 碰撞能量/cV |
| 格列齐特（内标） | 324.060 | 127.080 | 20 |
| 培美曲塞 | 428.180 | 280.850 | 19 |
2.4.3样品处理与测定
根据现有技术设计低质量浓度点浓度范围为10～2000μg·L-1，高质量浓度点浓度范围为1～200mg·L-1。低质量浓度点：取血浆0.2mL，精密加入10μL内标（5mg·L-1格列齐特），加入0.8mL冰甲醇，振荡3min，11800r·min-1（10min）离心，取上清液0.8mL，11800r·min-1（10min）离心，取上清液5μL进样。高质量浓度点：取血浆0.2mL，精密加入10μL内标（200mg·L-1格列齐特），加入0.8mL冰甲醇，振荡3min，11800r·min-1（10min）离心，取上清液0.1mL，加入冰甲醇0.7mL，振荡1min，11800r·min-1（10min）离心，取上清液5μL进样。
2.5数据处理和统计
所有的统计检验均采用双侧检验，检验显著性水准A取0.05。采用BAPP2.0药动学程序计算各个成分的药动学参数。
2.6药动学结果
2.6.1培美曲塞在人体中血药浓度-时间曲线
20名肿瘤患者静注培美曲塞二钠试验药和对照药后，体内培美曲塞的血药浓度-时间曲线见图4。
从图4可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的培美曲塞二钠化合物制得的冻干粉针的血药浓度峰值高于采用现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物制得的培美曲塞二钠冻干粉针，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。
对本发明其它实施例的培美曲塞二钠化合物也分别在同等条件下进行了相同的试验，其具有与上相同的趋势，即血药浓度峰值高于采用现有技术的培美曲塞二钠2.5水合物制得的培美曲塞二钠冻干粉针，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。
Claims (9)
1.一种含有培美曲塞二钠化合物的药物组合物，包括培美曲塞二钠和甘露醇，其特征在于，所述的培美曲塞二钠化合物具有式（I）所示的化学结构式，所述培美曲塞二钠化合物使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中培美曲塞二钠和甘露醇的质量比为1∶0.6～2.0，优选1∶0.8～1.6，最优选为1∶1.2。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为冻干粉针。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的培美曲塞二钠化合物的制备方法为：取培美曲塞二钠原料药，加入DMF/甲醇的混合溶液，加热至40～45℃，待培美曲塞二钠原料药溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热保持温度55～60℃，并滴加乙醇/氯仿的混合溶液；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至20-25℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至0-5℃，静置6～8小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的培美曲塞二钠化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的培美曲塞二钠原料药与所述的DMF/甲醇的混合溶液的用量比为1g：10-15ml。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的DMF/甲醇的混合溶液中DMF与甲醇的体积比为1:3-6。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇/氯仿的混合溶液与所述的DMF/甲醇的混合溶液的体积比为5-8：1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的乙醇/氯仿的混合溶液中乙醇与氯仿的体积比为1:3-5。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加。
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014379A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| CN102050825A (zh) * | 2009-11-05 | 2011-05-11 | 上海希迪制药有限公司 | 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法 |
| CN102106833A (zh) * | 2011-02-12 | 2011-06-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
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