CN103781745B - 光学纯的丙烷-1,2-二醇的生产 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产光学纯的丙烷‑1,2‑二醇的方法，该方法包括以下方法步骤：a.丙交酯类的氢化，其中在氢气存在的情况下进行一种金属催化的非均相催化，生产出一种包含丙烷‑1,2‑二醇的粗产物，以及b.动态动力学外消旋拆分，其中在≥99%的对映异构体过量值的范围内生产出光学纯的丙烷‑1,2‑二醇。

Description

光学纯的丙烷-1,2-二醇的生产
本发明涉及一种用于由丙交酯类生产光学纯的丙烷-1,2-二醇的方法。
在工业规模上通过环氧丙烷的水解或由甘油来生产丙烷-1,2-二醇。它主要用在化妆品产品中，如护肤膏以及牙膏。它改善了不同活性成分的吸收并且显示出抗微生物功效。此外，它在欧盟是一种经批准的食品添加剂。它还用作着色剂、抗氧化剂以及乳化剂的载体和载体溶剂。
在这种情况下，丙交酯类是乳酸的环状二酯类。在乳酸聚合过程中，例如，会存在不同类型的丙交酯。这些可以是纯L,L-丙交酯或纯D,D-丙交酯。由于普遍存在的对于快速反应工艺所需的高温，并且归因于乳酸或反应容器中的阳离子型污染物（例如，由腐蚀引起的），出现了外消旋化的问题，由此形成了内消旋丙交酯作为副产物。和L,L-丙交酯一样，内消旋丙交酯是一种在环中具有两个光学活性的碳原子的环状二酯。它具有一个光学的R以及一个S中心，并且因此是无光学活性的。内消旋丙交酯类对于相关的乳酸聚合具有负面影响，必须将其分离出来。因此它们是作为乳酸聚合的副产物产生的。
此外，例如，存在外消旋丙交酯类，这些是由同样数量的D,D-丙交酯和L,L-丙交酯通过融熔生产的。单独的丙交酯可由其熔融温度来区分。L,L-丙交酯和D-D-丙交酯具有97℃的熔融温度，而内消旋丙交酯具有54℃的熔融温度，并且L,L/D,D-丙交酯具有129℃的熔融温度。
通过来自乳酸的烷基酯类的氢化以形成丙烷-1,2-二醇是已知的。这种转化用非均相催化剂和均相催化剂都有可能发生。
例如，（H.Adkins等人，美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.）1948,70,3121-3125）描述了在125℃以及345bar的H2压力下使用一种氧化铜-氧化铬催化剂在乙醇中进行乳酸乙酯的氢化。在250℃以及300bar氢气压力下使用一种氧化铜-氧化铬-钡催化剂也是成功的（K.Folkers等人，美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.）1932,54,1145-1154）。就在最近，WO2011036189A1以及WO2009103682A1中描述了在气相中使用硅酸铜类进行的乳酸酯类的氢化。在WO2005023737A1中还建议将氧化铝上的铜用于乳酸甲酯类的还原。
此外，还已经研究了各种非均相钌催化剂。例如，负载在氧化钛上的Ru-B是一种活性催化剂，用于在90℃以及40bar H2下在作为溶剂的水中进行的乳酸乙酯类的氢化（G.-Y.Fan等人，化学快报（Chem.Lett.）2008,37,852-853）。该催化剂通过使用NaBH4将RuCl3还原来制备。锡改性的SBA-15分子筛上的RuB（G.Luo等人，应用催化A：概览（Appl.Catal.,A:General）2007,332,79-88）以及γ-氧化铝上的Ru-B（G.Luo等人，分子催化杂志A：化学（J.Mol.Catal.A:Chemical）2005,230,69-77以及G.Luo等人，应用催化A：概览（Appl.Catal.,A:General）2004,275,95-102）在乳酸乙酯类的还原中也产生了一般到良好的收率。不幸的是，Ru-B催化剂类不是化学选择性的。一种Nishimura催化剂（Rh/Pt氧化物）证实了其自身在25℃以及100bar氢气压力下在MeOH中进行的乳酸乙酯类的氢化中是有效的（M.Studer等人，高等合成催化（Adv.Synth.Catal.）2001,343,802-808）。具有改性P,N-配体（EP2161251A1;W.Kuriyama等人，高等合成催化（Adv.Synth.Catal.）2010,352,92-96）或P,P-配体（EP1970360A1）的均相钌催化剂类非常成功地用于乳酸酯类的氢化，其中这些反应在80℃-90℃的温度以及30-50bar H2的H2压力下发生。
只是最近才在机理研究的背景下使用氘化锂铝成功地由丙交酯类的还原得到丙二醇-d2（R.M.Painter等人，应用化学国际版（Angew.Chem.Int.Ed.）2010,49,9456-9459）。
WO2006/124899描述了丙交酯类的催化氢化以得到丙二醇。在这种情况下，例如，氢化在脂肪醇类存在的情况下在气相或液相中进行。这样做的话，以20℃至250℃以及1.4至275bar的反应条件为基础，反应时间为1至10小时。通过这种反应，不管该起始产物是对映异构体之一还是其混合物，都没有差别。然而，可以假定的是，在反应过程中发生了外消旋化，因此不是以光学纯的形式得到丙二醇。
这对许多应用是不利的，这是因为，尽管对映异构体都有相同的物理性能，但它们都在涉及另一种对映体纯的反应伙伴的化学反应中不同地进行反应。同样地，当用于药理学领域以及农业化学、臭气和香料领域中的应用时，对映异构体的物质产生彼此不同的效果。
为了由外消旋混合物得到以其光学纯形式的一种对映异构体，已知的是动态动力学外消旋拆分（DKR）。只需要非常少量的一种Ru催化剂（达按摩尔计0.05%）来实现醇类的外消旋拆分（K.Bogar等人，贝尔施坦有机化学杂志（Beilstein J.Org.Chem）2007,3(50)），这是一种带有底物的原位外消旋化的动力学外消旋拆分。该外消旋拆分通过生物催化而酶促地发生，并且通过金属催化剂类，而且还通过有机催化剂类、碱类、加热、使用酶类、路易斯酸类、以及氧化还原和自由基反应来实现外消旋化。然而，用于由丙交酯类生产光学纯形式的丙烷-1,2-二醇的方法的应用还是未知的。
由于这个原因，优选的是提供一种方法，该方法允许以光学纯的形式产生丙烷-1,2-二醇。此外，这种方法应开始于丙交酯类，特别是当内消旋丙交酯作为一种废物在乳酸聚合中得到并且因此可以用于其他用途时。然而，以上提及的其他丙交酯形式也可以有利地转化成光学纯的丙烷-1,2-二醇。
因此，本发明的目的是提供一种方法，该方法使得可以在≥99%的对映异构体过量值（e.e.）的范围内由丙交酯类生产光学纯的丙烷-1,2-二醇。
本发明通过一种用于生产光学纯的丙烷-1,2-二醇的方法实现这个目的，该方法包括以下方法步骤：
a.丙交酯类的氢化，其中在氢气存在的情况下进行一种金属催化的非均相催化，生产出一种包含丙烷-1,2-二醇的粗产物，以及
b.动态动力学外消旋拆分，其中在≥99%的对映异构体过量值的范围内生产出光学纯的丙烷-1.2-二醇。
在该方法中，步骤a)中发生以下反应：
该醇既起溶剂又起反应物的作用，该醇中的丙交酯浓度就所得到的收率而言是不重要的。优选该醇应是过量地可供使用的。
用于动态动力学外消旋拆分的体系包括一种调节上游外消旋化平衡的催化剂，以及一种通过酯化从该外消旋化平衡中提取对映异构体之一的酶。
在本申请的背景下，术语“光学纯的”意思是对映体纯的丙烷-1,2-二醇。这意味着，在主权利要求中规定的对映异构体过量值>99%的光学纯的丙烷-1,2-二醇的生产可以等同于99%的对映体纯度。生产(R)-对映异构体还是(S)-对映异构体并不重要。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，使用选自包括以下各项的组的丙交酯类：D,D-丙交酯、L,L-丙交酯、内消旋丙交酯以及L,L/D,D-丙交酯。丙交酯类是乳酸的环状酯类，该乳酸的环状酯类能以对映异构体的形式，即D或L形式存在。L,L-丙交酯描述了一种包括两个L-乳酸分子的酯，在专业文献中也被称为S,S-丙交酯。同样的情况适用于D,D-丙交酯，它也被称为R,R-丙交酯。L,L/D,D-丙交酯被理解为指包括D,D-丙交酯和L,L-丙交酯的等摩尔的混合物的外消旋体（在专业文献中也被称为外消旋丙交酯或R,S-丙交酯）。与此相反，内消旋丙交酯描述了一种包括D-和L-乳酸的丙交酯。因此，权利要求2说明了可以对所有可能的丙交酯类进行根据本发明的方法。这还包括具有不同的乳酸对映异构体组合物的寡聚丙交酯类，并且优选二丙交酯类。
有利的是，在步骤a)中在液相中进行该金属催化的非均相催化。这样做的话，优选从包括以下各项的溶剂的组中选择该液相：水、具有高达10个C原子的链长的脂肪族或芳香族烃类、以及它们的混合物，其中该脂肪族烃类优选是醇类，特别优选所使用的是甲醇和/或乙醇。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，步骤a)中的非均相催化是通过一种来自于金属族的催化剂进行的，其中该金属选自于包括以下各项的组：钌、铑、铼、钯、铂、镍、钴、钼、钨、钛、锆、铌、钒、铬、锰、锇、铱、铁、铜、锌、银、金、钡以及它们的混合物，优选亚铬酸铜催化剂类和/或添加有钡的亚铬酸铜催化剂类。
在该方法的另外的实施方案中，步骤a)中的非均相催化是在小于20至300bar的氢气压力、优选小于130至170bar的氢气压力、并且特别优选小于140至160bar的氢气压力下进行的。
优选地，步骤a)中的非均相催化是在20℃至250℃的温度范围内、优选在130℃至170℃的温度范围内、特别优选在145℃至155℃的温度范围内进行的。
作为一种选择，在步骤a)中进行该非均相催化之前，用氢气将该压力容器冲洗1至5次，优选3次。
在该方法的一个进一步的实施方案中，该非均相催化在步骤a)中进行5至20小时的时间，优选10至18小时的时间，特别优选12至16小时的时间。
有利的是，在步骤a)中的非均相催化过程中进行搅拌。还有利的是，在步骤a)中的非均相催化过程中连续地推动氢气通过。
在这种方法的优选实施方案中，在步骤a)中的非均相催化完成之后，从该粗产物中分离出该催化剂。
在一个进一步的实施方案中，对步骤a)所获得的粗产物进行一个浓缩步骤和/或一个蒸馏步骤，其中产生了一种包含丙烷-1,2-二醇的馏分以及一种包含溶剂的馏分。
优选的是，将步骤a)中的非均相催化所使用的溶剂送回到该方法中。
在该方法的一个进一步的设计变体中，以一个保护基团对由步骤a)所得到的丙烷-1,2-二醇进行修饰，并且生产出1-O-取代的丙二醇。有利的是，该保护基团是一种可回收利用的、非手性的保护基团，并且选自包括以下各项的组：叔丁基、苯基、甲基、乙酰基、苯甲酰基、三苯甲基、甲硅烷基以及苄基。这意味着可以使用新戊酸酯类、对甲氧苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基或二叔丁基甲基甲硅烷基。原则上可以使用任何非手性的保护基团（T.W.Green等人，有机合成中的保护基团，威立国际科学，纽约，1999（T.W.Green et al,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999））。特别优选的是由步骤a)得到的丙烷-1,2-二醇的伯羟基的保护基团叔丁基。
在一个进一步的实施方案中，在步骤b)过程中，在一种金属催化剂存在的情况下将一种酶法外消旋拆分用于该动态动力学外消旋拆分。优选使用脂肪酶类。钌催化剂类是优选的金属催化剂类。特别优选的是具有固定化的脂肪酶类的钌催化剂类。
优选地，步骤b)中的动态动力学外消旋拆分在60℃至90℃的温度范围内进行。这样做的话，反应时间为30至200小时，优选40至60小时。
在一个进一步的实施方案中，步骤b)中的动态动力学外消旋拆分是在Na2CO3存在的情况下进行的，相对每33mg的酶（对应于330单位）加入0.4mmol至5mmol量的Na2CO3。Na2CO3几乎不溶于该反应介质并且充当一种非均相添加剂。对此最有利的酶是Novozym435。
以下用几个实施例更详细地对本发明进行说明。
实例1：利用Cu/Cr催化剂进行的外消旋丙交酯的氢化
将L,L/D,D-丙交酯（1.00g，6.9mmol）以及亚铬酸酮（1.33g，按重量计133%）悬浮在10ml的高压釜内的5ml无水MeOH中。用H2将该高压釜冲洗三次。然后施加150bar的氢气压力。将该反应混合物在150℃下搅拌15小时。将氢气连续地推动通过，保持148和153bar之间的压力。在已对该高压釜进行冷却和通风后，用5ml MeOH将该反应混合物稀释，并且从该催化剂离心分离出该反应混合物（75min，4,500rpm）。倾析蓝绿色的反应溶液，用3ml MeOH洗涤残渣，并且在真空中40℃和40mbar下进行浓缩。粗产物（2.06g）为深蓝色，并且包括被大致5%MeOH污染的丙烷-1,2-二醇（13C-NMR谱）。在101℃至102℃和8mbar下进行蒸馏后得到作为无色液体的纯产物（0.68g，68%）。蒸馏后无机残渣总计为大致30mg。
实例2：利用Cu/Cr/Ba催化剂进行的外消旋丙交酯的氢化
将L,L/D,D-丙交酯（1.00g，6.9mmol）以及钡掺杂的亚铬酸酮（1.33g，按重量计133%）悬浮在10ml的高压釜内的5ml无水MeOH或EtOH中。用H2将该高压釜冲洗三次。然后施加150bar的氢气压力。将该反应混合物在150℃下搅拌12小时。将氢气连续地推动通过，保持148和153bar之间的压力。在已对该高压釜进行冷却和通风后，用5ml MeOH将该反应混合物稀释，并且离心分离出该催化剂（15min，4,500rpm）。在真空中40℃和40mbar下对该反应溶液进行浓缩。粗产物为浅蓝色，并且包括仍然被大致5%MeOH污染的丙烷-1,2-二醇。这是通过13C-NMR谱（未示出）测定的。通过在101℃至102℃和8mbar下进行蒸馏得到作为无色液体的纯产物（0.8g，82%）。用EtOH进行的反应以比在MeOH中慢得多的速度发生。
Cu/Cr/Ba催化剂的优点在于，与Cu/Cr催化剂相比，反应发生更迅速。这是通过在测试过程中记录的耗氢曲线测定的。由此得出结论，使用Cu/Cr/Ba催化剂，氢化的发生快大致20%。此外，当使用Cu/Cr/Ba催化剂时，实际上没有催化剂溶解在反应溶液中，这意味着该反应是完全非均相的。相比之下，在一个氢化试验之后，1.3g总量的Cu/Cr催化剂中有高达30mg包含在反应溶液中。
实例3：利用Cu/Cr/Ba催化剂进行的另外的丙交酯形式的氢化
该方法对应于实例2中所描述的在5ml MeOH存在的情况下在150bar H2下利用Cu/Cr/Ba催化剂进行的方法。确切的反应条件显示在表1中。
表1：
表1显示了，在乳酸聚合过程中作为废物所得到的丙交酯的所有形式（包括内消旋丙交酯）都可以被100%转化。这意味着，根据本发明的方法适合用于将内消旋丙交酯转化成丙烷-1,2-二醇。仍然被乳酸残留物污染的内消旋丙交酯不能被转化成丙烷-1,2-二醇。由于这个原因，必需使用其纯的或纯化形式的丙交酯类来进行氢化。
实例4：通过氢化生产的丙烷-1,2-二醇的外消旋度的检测
为了对由氢化工艺生产的丙烷-1,2-二醇进行衍生化，将0.28g（3.7mmol）丙烷-1,2-二醇加入到1.2ml异氰酸苯酯（11mmol）中。将反应混合物在100℃下加热30min，然后冷却到室温。然后加入二乙醚（5ml）。过滤出所产生的白色晶体并且用50ml己烷进行洗涤。所获得的产物用于分析对映异构体，在分析终点，在一个手性HPLC柱中将它分离到80:20的庚烷/EtOH中。
当使用L,L-丙交酯时，根据实例2中的指示进行生产所得到的结果显示在表2中。
表2：
表2显示了，由该氢化工艺所获得的丙二醇的对映异构体纯度取决于温度。在150℃温度下只得到了外消旋混合物。在125℃下对映异构体过量值为88%。因此，在丙交酯类的氢化过程中存在丙烷-1,2-二醇的外消旋混合物。如果再进一步降低温度，存在该氢化反应将会停止的风险。
实例5：用于光学纯的丙烷-1,2-二醇的生产的动态动力学外消旋拆分
作为举例，将叔丁基作为保护基团引入，并且由通过该氢化工艺所得到的丙烷-1,2-二醇的外消旋混合物得到了叔丁氧基丙烷-2-醇。酶法外消旋拆分根据以下简图发生：
该反应在75℃下7.5ml甲苯中进行。将20mmol乙酸异丙烯酯、19.8mmol1-叔丁氧基-2-丙醇、0.02mmol(Ph5Cp)Ru(CO)2Cl、0.04mmol t-BuOK、50mg Na2CO3混合。结果显示在表3中。
表3：
表3显示了，仅仅13mg的Novozym435（批次1）就足以产生对映异构体过量值>99%的优异的立构选择性。然而，收率还需进一步增加，因此使用了2.5倍量的酶（批次2-4）。观察到的是，虽然用更大量的酶时钌催化的差向异构化速度减慢，但收率增加。
实例6：用于以进一步提高的收率生产光学纯的丙烷-1,2-二醇的动态动力学外消旋拆分
该反应在75℃下20ml甲苯中进行。将20mmol乙酸异丙烯酯、19.8mmol1-叔丁氧基-2-丙醇、0.06mmol(Ph5Cp)Ru(CO)2Cl、Novozym43533mg、0.1mmol t-BuOK混合。为了研究Na2CO3对反应收率的影响，改变Na2CO3的浓度。结果显示在表4中。
表4：
表4显示了，在更大量的碱Na2CO3存在的情况下反应要快得多。因此，在50mgNa2CO3存在的情况下48小时后可以获得65%的收率（批次1），而在150mg Na2CO3以及相同数量的催化剂和酶的情况下可以获得85%的收率（批次4）。
实例7：以克测量的1-叔丁氧基-2-丙醇的动态动力学外消旋拆分
将氯二羰基(1,2,3,4,5-五苯基环戊二烯基)钌（40mg，0.06mmol）、来自奥德里奇（Aldrich）的固定化CALB（33mg）、以及Na2CO3（0.15g，4mmol）加入到一个带有磁力搅拌器的50ml的Schlenk容器中。对该容器抽真空并且充入氩气。将甲苯（20ml）加入到氩气氛中。室温下对该反应混合物进行搅拌直到该钌络合物溶解。然后加入THF中的tBuOK溶液（1M）（0.1ml，0.1mmol），并且将该反应混合物再搅拌6分钟。将1-叔丁氧基-2-丙醇（2.62g，3ml，19.8mol）加入到所获得的混合物中，并且将该反应混合物再搅拌4分钟。然后在室温下加入乙酸异丙烯酯（2.00g，20mol），并且将该反应混合物加热到75℃。120小时后取样，并在GC（HP-5，50m）的帮助下进行分析。根据此分析，获得了93%的收率。然后冷却该反应混合物，通过一个纸过滤器进行过滤，并且在20mbar的减压下进行浓缩。在真空（80℃，5mbar）下对残余物进行蒸馏。得到了作为无色液体的(R)-2-O-乙酰基-1-O-叔丁基丙烷-1,2-二醇2.15g（63%收率，99.5%对映异构体过量值)。
与根据本发明的方法相关联的优点为：
-由丙交酯类（也可能由内消旋丙交酯类）生产具有对映异构体过量值>99%的光学纯度的丙烷-1,2-二醇，该丙交酯类是在乳酸聚合过程中作为废物产生的。

Claims (32)

1.用于生产光学纯的丙烷-1,2-二醇的方法，该方法包括以下方法步骤：
a).丙交酯的氢化，其中在氢气存在的情况下进行一种金属催化的非均相催化，生产出一种包含丙烷-1,2-二醇的粗产物，
b).为来自步骤a)的该丙烷-1,2-二醇提供一个保护基，以生产出1-O-取代的丙二醇，以及
c).该1-O-取代的丙二醇的动态动力学外消旋拆分，其中在≥99％的对映体过量值的范围内生产出光学纯的丙烷-1,2-二醇，
其中在步骤c)过程中，在钌催化剂存在的情况下将酶法外消旋拆分用于该动态动力学外消旋拆分，且
其中步骤c)中的该动态动力学外消旋拆分是在Na2CO3存在的情况下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该丙交酯选自包括以下各项的组：D,D-丙交酯、L,L-丙交酯、内消旋丙交酯以及包括D,D-丙交酯和L,L-丙交酯的等摩尔的混合物的外消旋体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中的金属催化的非均相催化是在液相中进行的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，该液相选自包括以下溶剂的组：水、具有最高达10个C原子的链长的脂肪族或芳香族烃、以及它们的混合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，该液相选自醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，该醇是甲醇和/或乙醇。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是使用一种来自于金属族的催化剂进行的，其中该金属选自于包括以下各项的组：钌、铑、铼、钯、铂、镍、钴、钼、钨、钛、锆、铌、钒、铬、锰、锇、铱、铁、铜、锌、银、金、钡以及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是使用亚铬酸铜催化剂和/或添加有钡的亚铬酸铜催化剂进行的。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在20至300bar的氢气压力下进行的。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在130至170bar的氢气压力下进行的。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在140至160bar的氢气压力下进行的。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在20℃至250℃的温度范围内进行的。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在130℃至170℃的温度范围内进行的。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤a)中的非均相催化是在145℃至155℃的温度范围内进行的。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在进行步骤a)中的非均相催化之前，用氢气将压力容器冲洗1至5次。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在进行步骤a)中的非均相催化之前，用氢气将该压力容器冲洗3次。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该非均相催化在步骤a)中进行5至20小时的时间。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，该非均相催化在步骤a)中进行10至18小时的时间。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，该非均相催化在步骤a)中进行12至16小时的时间。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤a)中的非均相催化的过程中进行搅拌。
21.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤a)中的非均相催化的过程中，连续地推动氢气通过。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤a)中的非均相催化完成之后，从该粗产物中分离出催化剂。
23.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对由步骤a)所获得的粗产物进行浓缩步骤，其中产生了一种包含丙烷-1,2-二醇的馏分以及一种包含溶剂的馏分。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，该浓缩步骤是蒸馏步骤。
25.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将步骤a)中的非均相催化所使用的溶剂送回到该方法中。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该保护基是一种可回收利用的、非手性的保护基，并且选自包括以下各项的组：叔丁基、苯基、甲基、乙酰基、苯甲酰基、三苯甲基、甲硅烷基以及苄基。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在该酶法外消旋拆分过程中使用脂肪酶。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该动态动力学外消旋拆分是使用具有固定化的脂肪酶的钌催化剂来进行的。
29.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)中的该动态动力学外消旋拆分是在从60℃至90℃的温度范围内进行的。
30.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)中的该动态动力学外消旋拆分进行30至200小时的时间。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，步骤c)中的该动态动力学外消旋拆分进行40至60小时的时间。
32.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)中，相对每33mg的酶加入0.4mmol至5mmol量的Na2CO3。
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