CN103781473A - 包含用于持续药物释放的透明质酸的口服配制品 - Google Patents

Abstract

本发明披露了用于口服给药的一种片剂或一种胶囊，包括0.5%-0%（w/w）透明质酸或其盐、一种活性药物成分（API）、以及一个涂层。

Description

包含用于持续药物释放的透明质酸的口服配制品

发明领域

本发明涉及持续释放口服配制品，包括一种活性药物成分、透明质酸或其盐、以及一个涂层。本发明还涉及用于生产这些口服配制品的方法，并涉及这些口服配制品在制造一种用于治疗不同疾病的药剂中的用途。

发明背景

控制释放（CR）是在片剂或胶囊中使用的一种机理，由此该片剂或该胶囊溶解，随时间的推移缓慢地释放一种药物。

持续释放片剂或胶囊的优势是它们通常可以比同样药物的立即释放配制品服用频率更低，并且它们保持药物在血流中更稳定的水平。

今天，配制了最强的定时释放药物，这样使得活性成分以这样一种方式被嵌入一种或多种不溶物质（例如纤维素衍生物和/或丙烯酸树脂）的基质中，溶解的药物必须找到它穿过基质中的孔而出来的路径。

在一些CR配制品中，药物溶解进基质中，该基质物理膨以胀形成凝胶，允许药物穿出凝胶的外表面。

透明质酸（HA）是一种天然并且线性的碳水化合物聚合物，属于非硫酸化的糖胺聚糖的类别。它由具有一个达6MDa的分子量（MW）的β-1,3-N-乙酰基葡萄糖胺和β-1,4-葡萄糖醛酸重复二糖单元组成。HA存在于透明软骨、滑膜关节体液、以及皮肤组织（真皮或表皮两者）中。

由于HA独特的物理和生物特性（包括生物相容性和生物降解能力），所以HA在当前和发展中的应用的广泛范围中采用。

WO03/061626披露了一种可注射的、可插入的或可植入的药物递送系统，在植入、注射或插入时形成包括透明质酸和一种药学上有效的化合物的水溶胶。

WO97/28828披露了一种药物组合物，包括一个有效量的一种控制释放聚合物和一种蛋白质的白介素-1抑制剂。

EP0913149披露了一种具有一个控制药物释放速率的药物组合物，包括一种高分子物质和/或多价的金属离子、透明质酸、以及一种药物。

US2005/0031546披露了一种防止滥用的剂型，包括一种活性成分和一种具有至少500N的裂断强度的合成或天然聚合物。

发明概述

我们令人惊讶地示出一种活性药物成分和透明质酸可以被配制成用于口服给药的一种缓慢释放的片剂或胶囊，所以我们要求：

一种片剂或一种胶囊，包括

a)0.5%-50%（w/w）透明质酸或其盐，

b)一种活性药物成分（API），以及

c)一个涂层

用于口服给药。

本发明还要求了一种生产一种片剂或一种胶囊的方法，包括

a)将透明质酸或其盐与一种活性药物成分（API）混合；

b)将来自步骤a)的混合物造粒为球粒；

c)将该球粒压缩成一种片剂中或将该球粒填充到一种胶囊中；并且

d)涂覆该片剂或胶囊。

本发明还要求了一种生产一种胶囊的方法，包括

a)将透明质酸或其盐与一种活性药物成分（API）混合；

b)将来自步骤a)的混合物造粒为球粒；

c)涂覆该球粒；并且

d)将该球粒填充到一种胶囊中。

本发明还要求了一种包括以下的一种片剂或一种胶囊

a)0.5%-50%（w/w）透明质酸或其盐，

b)一种活性药物成分（API），以及

c)一个涂层，

用于制造一种用于治疗疼痛、偏头痛、癫痫症、焦虑失调、炎性病症、传染病、激素失调、心血管疾病、胃肠道疾病或癌症的药剂。

发明详细说明

本发明披露了用于口服给药的一种片剂或一种胶囊，包括0.5%-50%（w/w）透明质酸或其盐、一种活性药物成分（API）、以及一个涂层。

本发明中的HA孔是为了减慢API的释放，用于增加粘性和/或用于在该片剂或该胶囊中形成一种高粘性的凝胶样芯。

本领域内已知的是如果一种药可以按例如每天1-2次代替每天3-4次，则它有助于一个更好的顺应性。

“透明质酸”在此处被定义为一种未硫酸化的葡糖胺多糖，其由通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键连接在一起的N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和葡萄糖醛酸（GlcUA）重复二糖单元组成。透明质酸也被称为透明质酸物、透明质酸盐、或HA。术语透明质酸物、透明质酸、和HA在此被可互换地使用。

透明质酸的水平可以是根据修饰的咔唑方法（Bitter（比特）和Muir（缪尔），1962,Anal Biochem.（分析生物化学）4:330-334）确定。

在一个优选的实施例中，根据本发明使用的透明质酸具有一个非常纯的质量，具体地是cGMP。

HA来源

公鸡鸡冠是对于透明质酸物的一种重要的商业来源。微生物是一种替代的来源。US4,801,539和EP0694616披露了用于制备透明质酸的发酵方法，涉及兽疫链球菌的一个菌株。

在一个优选的实施例中，该透明质酸或其盐是微生物来源的，优选地是重组生产的。在一个优选的实施例中，该透明质酸或其盐是通过革兰氏阳性细菌，例如芽孢杆菌产生的。

在一个最优选的实施例中，该透明质酸或其盐是通过枯草芽孢杆菌产生的。透明质酸或其盐可以如在WO03/054163中所披露的进行生产。

透明质酸合酶已从脊椎动物、细菌性病原体、和藻类病毒中描述（DeAngelis（迪安祖尼斯），P.L.,1999,Cell.Mol.Life Sci.（细胞与分子生命科学）56:670-682）。WO99/23227披露了一种来自马链球菌的组I透明质酸酯合酶。WO99/51265和WO00/27437描述了一种来自多杀巴斯德菌的组II透明质酸酯合酶。Ferretti（费雷蒂）等人披露了化脓性链球菌的透明质酸合酶操纵子，它是由三个基因hasA、hasB、和hasC组成，分别编码了透明质酸酯合酶、UDP葡糖脱氢酶、以及UDP葡萄糖焦磷酸化酶（Proc.Natl.Acad.Sci.USA（美国科学院院刊），98,4658-4663,2001）。WO99/51265描述了一个核酸段，它具有一种马链球菌透明质酸合酶的编码区。

宿主细胞可以是适于透明质酸重组生产的任何芽胞杆菌细胞。芽胞杆菌宿主细胞可以是一种野生型芽胞杆菌细胞或其突变体。在本发明的实践中有用的芽胞杆菌细胞包括但不局限于一种芽孢杆菌（Bacillus agaraderhens）、嗜碱芽孢杆菌细胞、解淀粉芽孢杆菌细胞、短芽孢杆菌细胞、环状芽孢杆菌细胞、克劳氏芽孢杆菌细胞、凝结芽孢杆菌细胞、坚强芽孢杆菌细胞、灿烂芽孢杆菌细胞、迟缓芽孢杆菌细胞、地衣芽孢杆菌细胞、巨大芽孢杆菌细胞、短小芽孢杆菌细胞、嗜热脂肪芽孢杆菌细胞、枯草芽孢杆菌细胞和苏云金芽孢杆菌细胞。WO98/22598中描述了特别适合于重组体表述的突变体枯草芽孢杆菌细胞。非包封芽胞杆菌细胞在本发明中是特别有用的。

由于一种重组体芽孢杆菌的透明质酸是直接表达到培养基的，因此可使用一种简单工艺将透明质酸从该培养基中分离出来。第一，从培养基中物理去除芽孢杆菌细胞和细胞碎片。如果希望，第一，培养基可以被稀释以减少培养基的粘性。用于从培养基中去除细胞的许多方法是本领域的普通技术人员已知的，如离心或微孔过滤。然后，可以将剩下的上清液进行过滤，例如超滤，以浓缩并从该透明质酸物中去除小分子污染物。然后，取决于最终产物所需的纯度，可以实施不同的纯化步骤。可以通过使用本领域的普通技术人员已知的蒸发技术，例如冷冻干燥或喷雾干噪，对该透明质酸物进行干燥或浓缩。

透明质酸的盐

根据本发明可以使用透明质酸的任何盐。

在一个优选实施例中，透明质酸的盐是一种无机盐，优选地是透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸铵、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、或透明质酸钴。

HA分子量

根据本发明可以使用任何分子量，但在一个优选实施例中，透明质酸或其盐具有200-6000kDa范围内的一个平均分子量；更优选地具有300-6000kDa范围内的一个平均分子量；更优选地具有400-6000kDa范围内的一个平均分子量；并且甚至更优选地具有500-6000kDa范围内的一个平均分子量。如本领域所知，可以确定该分子量。

活性药物成分（API）

感兴趣的活性药物成分可以是本领域内已知的适于口服给药的任何化合物，例如一种肽、一种蛋白质、一种酶、一种激素、一种抗生素、一种杀真菌剂或一种镇痛剂。

在一个优选实施例中，活性药物成分是一种镇痛剂（也称为止痛药）。镇痛剂是用于缓解疼痛（达到止痛）的药物的组中的任何成员。

镇痛药以不同的方式作用于外周和中枢神经系统；它们包括对乙酰氨基酚（对-乙酰氨基苯酚）、非甾体抗炎药物（NSAID如COX-1和COX-2，选择性的和非选择性的）、以及阿片样物质药物。这些阿片样药物可以是天然或合成来源的，并且包括类似物，例如吗啡和阿片。

根据本发明，优选一种选自由下组中的镇痛剂，该组由以下各项组成：对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物、以及阿片样物质药物。

有用的镇痛剂的一个实例是盐酸曲马多。盐酸曲马多是一种作用中枢的镇痛剂，在治疗中度至中重度疼痛中使用。它是菲生物碱可待因的一种合成类似物并且像这样，它是一种阿片样物质药物并且也是一种前药（可待因在体内代谢为吗啡）。曲马多具有广泛的应用范围，包括用于下肢不宁综合征、胃酸反流、以及纤维肌痛的治疗。

片剂或胶囊

片剂是一种药物剂型。它包括一种或多种活性物质和一种或多种赋形剂的混合物，通常是粉剂形式，由一种颗粒压制或压缩为一种固体剂型。

被压缩的片剂在今天是使用的最流行剂型。全部配方的约三分之二被分散为固体剂型，并且这些中的一半是压缩的片剂。片剂可被配制以向一个特定位点递送一个精确剂量，并且它通常是口服的。

药用的片剂最初是处于一种由它们的组分决定的无论什么颜色的片状被制造的，但现在制造为许多形状和颜色以帮助区分不同的药物。片剂通常浮凸有符号、字母、以及数字（或印制在外涂层上），这使它们能够被识别。可被吞咽的片剂的大小可以处在从几毫米至约一厘米的范围内。

一些片剂处于胶囊的形状。这些药用片剂和胶囊通常被称为药丸。这在技术上是不正确的，由于片剂是通过压缩制造的，而药丸是通过将一种软材滚压成圆形制备的古代固体剂型。

制锭共混物的制造

根据本发明，片剂和胶囊是如本领域内已知的生产的。片剂或胶囊是用于口服给药的并包括

a)0.5%-50%（w/w）透明质酸或其盐，

b)一种活性药物成分（API），以及

c)一个涂层。

在一个优选实施例中，该片剂或该胶囊包括0.5%-49%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-48%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-47%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-46%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-45%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-44%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-43%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-42%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-41%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-40%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-39%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-38%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-37%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-36%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-35%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-34%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-33%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-32%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-31%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-30%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-29%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-28%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-27%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-26%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-25%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-24%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-23%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-22%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-21%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-20%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-19%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-18%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-17%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-16%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-15%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-14%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-13%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-12%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-11%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%-10%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%–9.0%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%–8.0%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%–7.0%（w/w）透明质酸或其盐，具体地该片剂或该胶囊包括0.5%–6.0%（w/w）透明质酸或其盐，并且特别地该片剂或该胶囊包括0.5%–5.0%（w/w）透明质酸或其盐。

在片剂压制过程中，主要的指导方针是确保适当量的活性成分被放置在每一片剂中。

因此，所有这些成分都应该被良好混合。如果这些组分的充分均匀混合不能用简单的共混工艺获得的话，则这些成分可以在压缩之前被例如造粒以保证活性化合物在最终片剂中的平均分布。

使用两种基本技术以造粒粉末用于压缩成片剂：湿法造粒和干法造粒。可以被良好混合的粉末不需要造粒并且可通过直接压缩被压缩成片剂。

湿法造粒

湿法造粒是使用一种液体粘合剂轻轻地将粉末混合物团化的一种工艺。必须适当地控制液体的量，因为过湿将会导致这些颗粒太硬并且不够湿，将会导致它们太软和易碎。用于湿法造粒的典型程序具有以下步骤：

步骤1：将活性成分和一种或多种赋形剂称重和混合。

步骤2：湿粒是通过将该液体粘合剂/胶黏剂添加至该粉末共混物中并混合彻底制备的。粘合剂/胶黏剂的实例包括玉米淀粉的水性制剂、天然树胶（例如阿拉伯树胶）、纤维素衍生物（例如甲基纤维素）、明胶、以及聚维酮。

步骤3：通过一个网筛筛选该软材以形成颗粒。

步骤4：干燥这些颗粒。一种常规的盘干燥器或流化床干燥器是最常用的。

步骤5：在将这些颗粒干燥之后，为了产生均匀尺寸的颗粒，将它们通过比用于湿材的那种更小的/均匀的尺寸的一种筛网。

低剪切湿法造粒工艺使用了非常简单的混合设备，并且可花费相当多的时间去达到一种均匀混合状态。高剪切湿法造粒工艺使用了将粉末和液体以一个非常快速的速率混合的设备，并且因此加速了该制造工艺。流化床造粒是一种多步骤湿法造粒工艺，在相同的容器中实施，以预热、造粒、并干燥这些粉末。使用它是因为它允许严密控制造粒工艺。

干法造粒

干法造粒工艺通过在低压下轻轻压缩粉末共混物来产生颗粒。这样形成的压块被温和地破碎以产生颗粒（团聚体）。

当要被造粒的产物对湿度和/或热敏感时通常使用干法造粒工艺。干法造粒可以在一种使用重击工具的压片机上或在一种被称为碾压机的辊式压制机上进行。

干法造粒设备提供了广泛的压力范围，以达到适当的致密度和颗粒形成。干法造粒比湿法造粒更简单，因此减少了成本。然而，干法造粒通常产生更高百分比的细颗粒，它可以使片剂的品质折中，或产生产率问题。

干法造粒需要具有粘聚力特性的药物或赋形剂，并可能需要向该配制品中添加一种“干粘合剂”以促进颗粒的形成。

颗粒润滑

在造粒之后，正常地使用一种最终润滑步骤以确保在制锭工艺期间该制锭共混物不粘在该设备上。这通常涉及用一种粉末状的润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸或二氧化硅对该颗粒进行的低剪切共混。

额外的赋形剂

这些额外的赋形剂包括稀释剂、粘合剂或造粒剂、助流剂（流动助剂）以及润滑剂以确保有效率的压片；崩解剂用于促进片剂在消化道中破碎；增甜剂或调味剂以提高味道；以及颜料，以使这些片剂视觉上有吸引力。

根据本发明，一种优选的额外赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：一种单糖、一种二糖、一种寡糖、一种多糖、糖醇、和滑石；具体地乳糖、以及纤维素，尤其是微晶纤维素。

涂层

片剂/胶囊涂层必须是足够稳定的和牢固的以承受该片剂/胶囊的操作，必须不使片剂/胶囊在涂覆工艺期间粘着一起，并且必须遵循片剂上的浮凸字符或商标的细轮廓。

还可应用一个涂层以使片剂或胶囊更光滑和更易吞咽，以控制该活性成分的释放速率，和/或使片剂或胶囊更耐受环境（例如耐受胃部的）。片剂/胶囊涂层对扩展对湿度或氧化敏感的组分的储放时限也是有用的。

根据本发明，为了使片剂或胶囊与不具有涂层的片剂或胶囊相比更耐受胃部，该涂层是特别应用的。胃部耐受（或肠耐受）是指涂层对胃酸耐受，但溶解于肠或结肠的酸性更弱的区域。

在一个优选实施例中，涂层是一种聚合物。在一个优选实施例中，聚合物具有胃耐受（酸耐受）特性。在一个优选实施例中，聚合物是一种纤维素衍生物，例如一种羟丙甲纤维素或一种丙烯酸酯，具体地是甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯。

溶解研究

示出与不具有透明质酸或其盐的片剂或胶囊相比，活性药物化合物在消化系统/胃肠道中释放更慢的一种方式是通过使用溶解研究。

溶解研究在固体控制释放配制品的表征中是非常有用的工具。溶解是这样的工艺，在溶剂的存在下通过该工艺，固体、半固体或液体API进入溶液。

溶解速率可以定义为在搅动/流动、温度、以及介质组成的标准化条件下，每单位时间，剂型内溶解的活性成分的量。在标准测试中使用的条件在欧洲药典（6.2）和USP（NF29通用章节<711>溶解）两者中都有描述。

在可用于半固体测试的不同的体外系统中，贯流式系统（USP方法4）提供了最好的特征。它已经在不同剂型，例如片剂、胶囊和凝胶的测试中采用了许多年。这是用于延长释放和用于难溶性产物的首选方法。在实例1中使用了该方法。

本发明的功用和优点

根据本发明所述的一种片剂或一种胶囊的用途可以是用于制造一种用于治疗疼痛、偏头痛、癫痫症、焦虑失调、炎性病症、传染病、激素失调、心血管疾病、胃肠道疾病或癌症的药剂。相关的疾病和病症是：

·疼痛（急性疼痛，癌症疼痛、慢性疼痛）

·偏头痛（急性和预防性治疗）

·癫痫（预防性）

·焦虑失调（长期治疗）

·炎性病症（急性和预防性治疗，伴随及针对胆固醇、NSAID风湿病、银屑病、骨质疏松症和其他自身免疫疾病）。

·传染性疾病（抗生素和杀真菌剂）

·激素失调（营养缺乏病）

·避孕药

·心血管疾病（大部分是预防和维持剂量）

·胃肠疾病（急性和预防性治疗）

·口腔化疗和口服癌症药物。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗疼痛的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗偏头痛的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗癫痫的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗焦虑失调的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗炎性病症的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗传染性疾病的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗激素失调的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗心血管疾病的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗胃肠疾病的药剂。

该片剂或胶囊可以具体地是根据本发明的一种用于治疗癌症的药剂。

本发明在以下实例中被进一步说明，这些实例不意图以任何方式限制如要求授权的本发明范围。

实例

实例1

从配制的包含透明质酸的片剂中释放盐酸曲马多

这个实验的目的是调研HA在用于口服应用的片剂配制品中作为一种控制释放（CR）剂的用途。通过溶解研究对API、盐酸曲马多的释放进行评估。将盐酸曲马多在不同浓度下在一种商业CR片剂配制品中的溶解特性曲线与包含HA的片剂配制品中的进行比较。

对CR片剂

Retard进行了评估并在不同浓度下与一种包含HA的片剂配制品进行比较。这些配制品的组成示出在表1a和1b中。

表1a：

盐酸曲马多	有活性	100
			微晶纤维素	填充剂	N/A
羟丙基甲基纤维素	粘合剂	N/A
			二氧化硅	润滑剂	N/A
硬脂酸镁	润滑剂	N/A

表1b：

胃耐受涂层

为了保护该片剂中的API和HA两者免受胃中的酸性环境（大约pH1-2），并使API在pH中性的小肠（大约pH6-8）安全释放，可以用一种酸耐受涂层涂覆片剂。

涂层可以由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸（

FS30D）组成。本涂层在酸性介质中是不溶的，但被超过pH7.0的盐形成溶解。它是一种低粘性的乳白色液体，在以下的阴离子的共聚物的水性分散体中具有微弱的特征气味：聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)。

涂覆可以在一种顶喷流化床涂覆器中实施。

表1c：涂覆工艺设置

参数	设置
		入口气温	35℃-45℃
出口气温	25℃-30℃
		产物温度	25℃-28℃
干燥空气体积	50-90m3/h
		喷嘴压力（雾化空气）	1.0-2.0bar
喷雾速率	10-15g/min/kg
		干燥温度（最终）	40℃

表1d：涂覆材料

干燥的片剂上的涂覆层将由约15mg每片组成。

分析方法

测试系统基于该贯流式系统（USP方法4）：一种贯流池（样品池），测试样品被放置在这里的一种特别设计的池中，通过此在一个设定的和控制的温度下泵送介质。在离开该池时，将介质过滤并且然后通过UV进行分析。选择池类型以适合剂型，并且在冷却水套中它被永久地维持在设定的温度（37℃）。

制备的配制品：

要在溶解系统中测试的配制品在表2中列出。

表2：

溶解系统是用表3a中显示的设置制备的，并且每个单池都装载一片。池编号7是空白的并用缓冲液装载。

表3a：（对于溶解仪器的参数和设置）

参数	设置
		每次分析的池数目	6+1空白
池类型	22.4mm池
		玻璃珠的数量	1量匙
每池的介质量	250.0mL
		介质	磷酸盐缓冲液pH6.8
过滤器	1玻璃纤维滤器+0.1μm膜滤器+2玻璃纤维滤器
		流速	8mL/min
温度	37℃
		API的总给予剂量	100mg
配制品的总量	每池1片
		池中配制品的位置	在玻璃珠之上
搅拌速度	7-9
		UV检测	270nm

因为所测试的片剂是CR配制品，它被设计以在肠道系统中给出API释放，所以使用了一种磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶解介质以模拟人类肠液。

为了证明片剂涂层的胃耐受特性，可以在溶解仪器中将该片剂暴露于0.1M盐酸持续2小时。之后，可将介质改变为pH7.8的一种0.2M磷酸盐缓冲液。介质改变将自动发生。

表3b：胃耐受片剂的测试（用于溶解仪器的参数和设置）

结果

来自溶解分析的结果（表3a）汇总在表4和5中。

表4：（盐酸曲马多在20mM磷酸盐缓冲液中从配制的片剂中的释放时间）

表4中示出了100mg盐酸曲马多从具有从0%至4%浓度的HA的配制的片剂中的释放。

总体上，结果示出API的释放时间随HA浓度的增加而增加。例如，在约2.7小时之后100%的API从具有0.5%HA的片剂中释放，并且在约4.6小时之后从具有2.0%HA的片剂中释放，而从具有4.0%HA的片剂中达到100%释放需要约6.7小时。结果示出当使用增加量的HA时释放时间延长。

表5：

盐酸曲马多在200mM磷酸盐缓冲液中从配制的片剂中和从商业片剂（

和

）中的释放时间

表5中示出了100mg盐酸曲马多从具有从0%至4%浓度的HA的配制的片剂中的释放。该表说明在约3.3小时之后100%的API从具有0.5%HA的片剂中释放，在约7.1小时之后从具有2.0%HA的片剂中释放，并且在约10.2小时之后从具有4.0%HA的片剂中释放。结果示出当使用增加量的HA时释放时间延长。

结果还示出当使用200mM磷酸盐缓冲液代替20mM磷酸盐缓冲液时API的释放时间延长（约10小时,相比之下从具有4.0%HA的片剂中是约7小时）。

具有从0.5%至2.0%的HA的测试配制品可以表征为介质缓慢释放配制品，因为API释放的明显延迟。测试的4.0%HA配制品可以表征为一种缓慢释放配制品。

将包含HA的片剂与商业片剂（

和

）在它们释放盐酸曲马多的性能方面进行比较（见表5）。

从

完全释放是在0.6小时之后观察到而从

中是约18.4小时。

结果示出这些配制的片剂与快速释放商业片剂

相比具有一个更高的释放时间。

具有4%HA的这些片剂与是缓慢释放片剂，但API从

中释放的时间比从这些制备的片剂中释放的时间更高。

结论

我们已在实例1中示出，HA在一种固体剂型配制品中是一种缓慢释放剂。

与不具有HA的片剂相比，在这些配制片剂中的0.5%-4.0%HA对API（盐酸曲马多）的释放特征曲线有一个非常显著的影响。这表明可以通过添加HA将该配制品从一种介质释放配制品转变为一种缓慢释放配制品。

Claims (12)

1.一种片剂或一种胶囊，其包括

a)0.5%-50%（w/w）透明质酸或其一种盐，

b)一种活性药物成分（API），以及

c)一个涂层

用于口服给药。

2.根据权利要求1所述的片剂或胶囊，其中透明质酸的盐选自下组，该组由以下各项组成：透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸铵、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、和透明质酸钴。

3.根据前述权利要求中任何一项所述的片剂或胶囊，其中该活性药物成分（API）是一种肽、一种蛋白质、一种酶、一种激素、一种抗生素、一种杀真菌剂或一种镇痛剂。

4.根据前述权利要求中任何一项所述的片剂或胶囊，其中该涂层是一种聚合物。

5.根据前述权利要求中任何一项所述的片剂或胶囊，其中该片剂或胶囊包括一种额外的赋形剂。

6.根据权利要求5所述的片剂或胶囊，其中该额外的赋形剂是选自下组，该组由以下各项组成中：一种单糖、一种二糖、一种寡糖、一种多糖、一种糖醇和滑石。

7.根据权利要求6所述的片剂或胶囊，其中该额外的赋形剂是乳糖或纤维素。

8.根据前述权利要求中任何一项所述的片剂或胶囊，其中与不具有透明质酸或其盐的一种片剂或一种胶囊相比，该活性药物化合物是在胃肠道中更慢释放的。

9.一种生产根据权利要求1所述的一种片剂或一种胶囊的方法，包括

a)将透明质酸或其一种盐与一种活性药物成分（API）混合；

b)将来自步骤a)的混合物造粒为球粒；

c)将该球粒压缩成一种片剂或将该球粒填充到一种胶囊中；并且

d)涂覆该片剂或胶囊。

10.一种生产根据权利要求1所述的一种胶囊的方法，包括

a)将透明质酸或其一种盐与一种活性药物成分（API）混合；

b)将来自步骤a)的混合物造粒为球粒；

c)涂覆该球粒；并且

d)将该球粒填充到一种胶囊中。

11.如在权利要求1-8中任一项所定义的一种片剂或一种胶囊，用于在一种用于治疗疼痛、偏头痛、癫痫症、焦虑失调、炎性病症、传染病、激素失调、心血管疾病、胃肠道疾病或癌症的药剂的制造中使用。

12.根据权利要求11所述的片剂或胶囊，其中该药剂是用于疼痛的治疗。