CN103772381A - 一种四稠环喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种四稠环喹啉类化合物及其制备方法 Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

一种四稠环喹啉类化合物，其结构通式如下：其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；R3为氢、叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。本发明还提供一种四稠环喹啉类化合物的制备方法。

Description

一种四稠环喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及喹啉类化合物及其制备方法，特别是涉及一种6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
喹啉类衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，拥有广泛的药理活性。在医药领域，喹啉类衍生物被广泛研究用作抗菌药，抗肿瘤药，抗痢疾药，抗病毒药，还用于糖尿病，心血管和精神分裂等疾病的预防和治疗。比如，西诺沙星（Cinoxacin）,诺氟沙星（Norfloxacin）和环丙沙星（Ciprofloxacin）都含有喹啉杂环骨架，被用作高效抗菌药；奎宁是人类较早用于预防和治疗痢疾的药物；沙奎那韦（Saquinavir）是第一个上市用于治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂；阿立哌咗（Aripiprazole）用于精神分裂症和分裂情感障碍的治疗；具有平面结构的四稠环喹啉衍生物作为DNA拓扑异构酶抑制剂而显示出抗肿瘤活性。在农药领域，喹啉类衍生物被开发用于高效低毒的杀菌剂和除草剂。因此研究开发新型的喹啉类化合物及其高效的制备方法具有重要意义。
Ugi多组分反应，最早报道于1959年，该反应由羰基化合物(通常为醛)、胺、异腈和羧酸反应得到α-酰胺基酰胺的肽类化合物。自发现以来,该多组分反应得到合成化学家的广泛关注，成为异腈参与的多组分反应的典型代表,并在合成复杂结构化合物中得以广泛应用，特别是在合成、修饰含肽链的活性天然产物以及筛选高活性的含肽先导化合物等方面，显示出快捷高效的特点。Ugi多组分反应的合成魅力在于结构可变的四个组分，比如每个组分有10种原料，应用Ugi多组分反应则可以合成得到104=10000个产物的化合物库，因此具有独特的合成效率，可以实现快速大量地合成母核结构相同的结构多样和复杂的化合物，而该母核结构即是α-酰胺基酰胺，是氨基酸的衍生物。尽管氨基酸衍生物是一类具有重要生物活性的化合物，但结构仍较单一。目前临床上使用的或正在研究开发的许多具有各种药理活性的药物，在组成上大部分都是杂环化合物，一系列对人类和动物健康有着显著作用的抗生素、强心剂、生物碱和杀虫剂等也都是杂环类天然产物。因此，如何利用Ugi多组分反应发展新的多组分合成方法和策略来合成杂环化合物是一个新思路。
发明内容
基于此，有必要针对现有喹啉类化合物结构单一的问题，提供一种新型的结构多样的四稠环喹啉类化合物。
进一步，提供一种四稠环喹啉类化合物的制备方法。
一种四稠环喹啉类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0000382850240000021
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R3为氢、叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
在其中一个实施例中，所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000022
Figure BDA0000382850240000023
Figure BDA0000382850240000024
或
Figure BDA0000382850240000025
所述萘基为
Figure BDA0000382850240000026
或
Figure BDA0000382850240000027
上述四稠环喹啉类化合物以6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉为主体结构，用不同基团取代6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的6位、12位、2位和8位，得到结构多样的四稠环喹啉类化合物，这类化合物显示出抗肿瘤活性。
一种四稠环喹啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将摩尔比为0.1:0.18～0.22:0.1～0.12的
Figure BDA0000382850240000031
及
Figure BDA0000382850240000032
溶于极性质子溶剂中，加入
Figure BDA0000382850240000033
酸，室温下搅拌反应8小时，除去极性质子溶剂得到化合物A，所述化合物A的结构式为
在保护性气体氛围中，将所述化合物A溶于溶剂中，加入摩尔比为0.3:0.01:0.01的碱、钯催化剂及膦配体，加热至回流状态反应24小时，得到反应液，将所述反应液分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000382850240000035
所述R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
所述R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
所述R3为叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
在其中一个实施例中，四稠环喹啉类化合物的制备方法，还包括以下步骤：
将所述四稠环喹啉类化合物溶于乙腈中，加入三氟甲烷磺酸，所述四稠环喹啉类化合物与所述三氟甲烷磺酸的摩尔比为0.1:0.4，加热至回流状态反应2小时，冷却至室温得到反应混合液，将所述反应混合液分离纯化后得到目标产物，其结构通式如下：
Figure BDA0000382850240000041
所述R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
所述R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
所述R3为氢。
在其中一个实施例中，所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000042
Figure BDA0000382850240000044
或
Figure BDA0000382850240000045
所述萘基为
Figure BDA0000382850240000046
或
在其中一个实施例中，所述极性质子溶剂为甲醇；所述极性质子溶剂与所述
Figure BDA0000382850240000048
的物料比为1ml:0.1mmol。
在其中一个实施例中，所述
Figure BDA0000382850240000049
酸为对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸或盐酸；所述
Figure BDA00003828502400000410
酸与所述的摩尔比为0.05～0.06:1。
在其中一个实施例中，所述溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、甲苯、体积比为85:15的1,4-二氧六环与乙腈的混合溶液或体积比为85:15的甲苯与乙腈的混合溶液；所述溶剂与所述
Figure BDA0000382850240000051
的物料比为2ml:0.1mmol。
在其中一个实施例中，所述碱为碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钠；所述碱与所述
Figure BDA0000382850240000052
的摩尔比为0.3:0.1。
在其中一个实施例中，所述钯催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化钯或醋酸钯；所述钯催化剂与所述
Figure BDA0000382850240000053
的摩尔比为0.01:0.1。
在其中一个实施例中，所述膦配体为地安磷、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、联萘二苯磷、三苯基膦、三（邻甲基苯基）膦、双[(2-二苯膦基)苯基]醚或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所述膦配体与所述
Figure BDA0000382850240000054
的摩尔比为0.01:0.1。
在其中一个实施例中，分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物，所述分离纯化的方法具体为：反应完后，反应液冷却至室温，然后除去反应液中的溶剂得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述四稠环喹啉类化合物。
在其中一个实施例中，分离纯化后得到目标产物，所述分离纯化的方法具体为：将所述反应混合液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述目标产物。
上述四稠环喹啉类化合物的合成方法，通过合理的设计，利用Ugi反应联合钯-催化的环化反应发展形成一种新的多组分反应方法，该方法既利用了Ugi反应四组分反应高效、快捷优势，又利用了钯-催化的环化反应，因此能合成各种类型的、结构多样的非肽类杂环分子，是一种合成杂环化合物的新型方法。
附图说明
图1为一实施方式的四稠环喹啉类化合物的制备方法流程图；
图2为一实施方式制备的四稠环喹啉类化合物的收率表；
图3为实施例7、实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的IC50值对应表；
图4为在HCT116肿瘤细胞的体外实验中，实施例7、实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的细胞生长率曲线图；
图5为在Lewis肿瘤细胞的体外实验中，实施例7、实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的细胞生长率曲线图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一种四稠环喹啉类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0000382850240000061
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基。
R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
R3为氢、叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
优选的，C1～C8烷基为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000062
Figure BDA0000382850240000063
或
Figure BDA0000382850240000071
所述萘基为
Figure BDA0000382850240000072
或
Figure BDA0000382850240000073
上述四稠环喹啉类化合物以6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉为主体结构，用不同基团取代6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的6位、12位、2位和8位，得到结构多样的四稠环喹啉类化合物，这类化合物显示出抗肿瘤活性。
请参阅图1，一实施方式的四稠环喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S110、将摩尔比为0.1:0.18～0.22:0.1～0.12的
Figure BDA0000382850240000074
及
Figure BDA0000382850240000075
溶于极性质子溶剂中，加入
Figure BDA0000382850240000076
酸，室温下搅拌反应8小时，除去极性质子溶剂得到化合物A，所述化合物A的结构式为
Figure BDA0000382850240000077
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基。R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。R3为叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
优选的，C1～C8烷基为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000078
Figure BDA0000382850240000079
或
Figure BDA0000382850240000081
所述萘基为
Figure BDA0000382850240000082
或
优选的，极性质子溶剂为甲醇。极性质子溶剂与所述的物料比为1ml:0.1mmol。
Figure BDA0000382850240000085
酸为对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸或盐酸。优选的，
Figure BDA0000382850240000086
酸与
Figure BDA0000382850240000087
的摩尔比为0.05～0.06:1。
上述反应为类-Ugi反应，所述类-Ugi反应的反应机理如下：
Figure BDA0000382850240000088
上述类-Ugi反应的反应机理中，[1,3]H shift表示[1,3]氢转移。
在
Figure BDA0000382850240000089
酸存在下，异睛亲核进攻醛和邻碘苯胺生成的亚胺形成阳离子中间体，接着邻碘苯胺又亲核进攻阳离子中间体，形成一不稳定的中间体，该不稳定的中间体经过1,3-氢转移，形成较稳定的化合物A。
S120、在保护性气体氛围中，将所述化合物A溶于溶剂中，加入摩尔比为0.3:0.01:0.01的碱、钯催化剂及膦配体，加热至回流状态反应24小时，得到反应液，将所述反应液分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物，其化学结构式如下：
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基。R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。R3为叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
优选的，C1～C8烷基为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000092
或
Figure BDA0000382850240000094
所述萘基为或
Figure BDA0000382850240000096
保护性气体为氮气。
在本实施方式中，溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、甲苯、体积比为85:15的1,4-二氧六环与乙腈的混合溶液或体积比为85:15的甲苯与乙腈的混合溶液。优选的，溶剂与
Figure BDA0000382850240000097
的物料比为2ml:0.1mmol。
碱为碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钠。优选的，所述碱与所述
Figure BDA0000382850240000098
的摩尔比为0.3:0.1。
钯催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3）、氯化钯（PdCl2）或醋酸钯（Pd(OAc)2）。优选的，钯催化剂与所述
Figure BDA0000382850240000101
的摩尔比为0.01:0.1。
膦配体为地安磷（Me-phos）、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯（X-phos）、联萘二苯磷（BINAP）、三苯基膦（TPP）、三（邻甲基苯基）膦（o-Toly3P）、双[(2-二苯膦基)苯基]醚（DPEphos）或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）。优选的，所述膦配体与所述
Figure BDA0000382850240000102
的摩尔比为0.01:0.1。
分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物的步骤中，分离纯化的方法具体为：反应完后，反应液冷却至室温，然后除去反应液中的溶剂得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述四稠环喹啉类化合物。
可以理解，分离纯化的方法不限于上述方法，能够对上述反应产物进行分离纯化的方法均可以。
S120步骤的反应式如下：
Figure BDA0000382850240000103
上述S120步骤的反应式中Pd catalyst表示钯催化剂，ligand表示膦配体，base表示碱。
化合物A经过钯-催化的Buchwald-Hartwig和Heck反应生成上述四稠环喹啉类化合物。
上述四稠环喹啉类化合物的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0000382850240000104
上述四稠环喹啉类化合物制备方法的反应式中，One-pot Process表示一锅法。
S130、将所述四稠环喹啉类化合物溶于乙腈中，加入三氟甲烷磺酸，所述四稠环喹啉类化合物与所述三氟甲烷磺酸的摩尔比为0.1:0.4，加热至回流状态反应2小时，冷却至室温得到反应混合液，将所述反应混合液分离纯化后得到目标产物，其结构通式如下：
Figure BDA0000382850240000111
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基。R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。R3为氢。
优选的，C1～C8烷基为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
所述取代苯基为
Figure BDA0000382850240000112
Figure BDA0000382850240000113
或
所述萘基为
Figure BDA0000382850240000115
或
Figure BDA0000382850240000116
分离纯化后得到目标产物的步骤中，所述分离纯化的方法具体为：将所述反应混合液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述目标产物。
可以理解，分离纯化的方法不限于上述方法，能够对上述反应产物进行分离纯化的方法均可以。
可以理解，当制备R3为叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基的四稠环喹啉类化合物时，步骤S130可以省略。
上述四稠环喹啉类化合物的制备方法通过合理的设计，利用Ugi反应联合钯-催化的环化反应发展形成一种新的多组分反应方法，该方法既利用了Ugi反应四组分反应高效、快捷优势，又利用了钯-催化的环化反应，因此能合成各种类型的、结构多样的非肽类杂环分子，是一种合成杂环化合物的新型方法。
请参阅图2，一实施方式制备的四稠环喹啉类化合物的收率表。由图2可以看出，在保护性气体氛围中，将
Figure BDA0000382850240000121
溶于不同溶剂，进行S420的步骤，生成目标产物
Figure BDA0000382850240000122
其中，钯催化剂采用Pd2(dba)3，膦配体采用Me-phos，碱采用碳酸铯，溶剂采用乙腈，所述目标产物的收率最高，为76%。
以下为具体实施例。
实施例1
12-苄基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
将0.1mmol肉桂醛、0.18mmol邻碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入0.86mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-苄基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为61%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.37(s,9H),4.68(s,2H),5.09(s,1H),6.50(t,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.22(m,3H),7.25-7.31(m,2H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.51-7.56(m,1H),7.63-7.67(m,2H),7.87-8.38(m,1H),8.39-8.40(m,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ29.0,30.4,52.4,107.4,114.5,119.7,121.9,122.6,122.9,123.8,124.0,126.8,128.0,128.2,128.8,130.1,132.3,137.0,139.2,149.9;HRMS(m/z)calc.for C26H26N3(+)380.2127,found380.2117。
实施例2
12-(2-氯苄基)-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000132
将0.1mmol3-(2-氯苯基)丙烯醛、0.22mmol邻碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1.032mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-(2-氯苄基)-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为42%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.32(s,9H),4.66(s,2H),4.84(s,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),7.63-7.65(m,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.38(m,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ28.7,29.0,52.4,106.1,114.6,114.8,119.8,122.3,122.9,123.2,124.2,124.3,127.2,127.5,128.2,128.5,129.6,129.9,130.2,132.7,134.2,137.0,137.2,150.0;HRMS(m/z)calc.for C26H25ClN3(+)414.1737,found414.1723。
实施例3
12-(4-甲氧基苄基)-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
将0.1mmol3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛、0.2mmol邻碘苯胺和0.12mmol的叔丁基彝氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-(4-甲氧基苄基)-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为58%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.29(s,9H),3.69(s,3H),4.50(s,2H),5.06(s,1H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),7.17-7.19(m,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=7.0Hz,1H),7.53(t,J=4.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ29.2,29.7,52.5,55.5,114.4,114.5,114.6,119.9,122.0,123.1,123.9,124.1,126.9,128.2,129.3,130.3,131.3,132.5,137.2,150.2,158.7；HRMS(m/z)calc.forC27H28N3O(+)410.2232,found410.2231。
实施例4
12-萘甲基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000151
将0.1mmol3-萘基丙烯醛、0.2mmol邻碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-萘甲基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为47%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.05(s,9H),4.94(s,1H),5.04(s,2H),6.99(d,J=7.0Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.38(t,J=7.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.59-7.94(m,6H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ27.8,28.8,52.2,107.1,114.6,114.8,119.9,122.2,122.9,123.2,123.3,124.1,124.3,125.9,126.1,126.3,126.9,127.1,127.9,128.4,129.2,130.4,132.1,132.8,133.9,134.9,137.3；HRMS(m/z)calc.forC30H28N3(+)430.2283,found430.2275。
实施例5
12-苄基-6-叔丁基-2，8-二氯-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000161
将0.1mmol肉桂醛、0.2mmol4-氯-2-碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-苄基-6-叔丁基-2，8-二氯-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为36%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(s,9H),4.57(s,2H),5.08(s,1H),7.22(d,J=9.5Hz,2H),7.28(m,4H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),8.23(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ29.1,29.9,52.8,107.7,114.4,115.6,119.4,123.5,124.6,124.7,127.4,128.0,128.1,128.2,128.3,128.5,129.2,130.7,131.7,135.9,138.7,149.9；HRMS(m/z)calc.forC26H24Cl2N3(+)448.1347,found448.1342。
实施例6
12-（4-甲氧基苄基）-6-叔丁基-2，8-二甲基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000171
将0.1mmol3-(4-甲氧基苯基)丙稀醛、0。2mmol4-甲基-2-碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-（4-甲氧基苄基）-6-叔丁基-2，8-二甲基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为44%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.35(s,9H),2.54(s,6H),3.77(s,3H),4.55(s,2H),5.03(s,1H),6.81(d,J=8.0Hz,2H),7.07-7.08(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.50(m,1H),7.59-7.60(m,1H),8.14(s,1H),8.32(d,J=7.5Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ21.8,22.2,29.3,29.7,52.4,55.5,107.3,114.4,114.5,114.8,119.2,122.9,124.8,125.6,126.7,128.1,129.4,130.6,130.9,131.5,132.8,134.8,149.8,158.7；HRMS(m/z)calc.for C29H32N3O(+)438.2545,found438.2537。
实施例7
12-苄基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构如下：
Figure BDA0000382850240000181
将0.1mmol肉桂醛、0.2mmol邻碘苯胺和0.1mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到12-苄基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。
将0.1mmol的12-苄基-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉溶于1ml乙腈中，加入0.4mmol三氟甲烷磺酸，加热至80oC回流反应2小时，冷却至室温，加入20ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-苄基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为59%。
结构测定：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.71(s,2H),6.58(s,2H),7.13(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.23(m,4H),7.27-7.33(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ29.5,110.9,114.6,114.7,120.5,120.6,122.1,123.4,124.0,124.5,125.4,125.9,127.7,128.1,128.4,129.3,131.8,136.5,140.8,151.7；HRMS(m/z)calc.for C22H18N3(+)324.1501,found324.1496。
实施例8
12-（4-甲基苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000191
将0.1mmol3-(4-甲基苯基)丙烯醛、0.19mmol邻碘苯胺和0.12mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到12-（4-甲基苄基）-6-叔丁基-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。
将0.1mmol的12-（4-甲基苄基）-6-叔丁基-6,11-二氢喹啉[3,2-b]喹啉溶于1ml乙腈中，加入0.4mmol三氟甲烷磺酸，加热至80oC回流反应2小时，冷却至室温，加入20ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-（4-甲基苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为52%。
结构测定：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),4.65(s,2H),6.57(s,2H),7.02(d,J=7.5Hz,2H),7.09(d,J=7.5Hz,2H),7.26-7.32(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.46(d,J=7.0Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.59(d,J=8.5Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ20.5,29.1,111.1,114.5,114.6,120.4,120.6,122.0,123.3,124.0,124.5,125.3,127.7,127.9,128.9,129.3,131.8,134.9,136.5,137.6,151.8；HRMS(m/z)calc.for C23H20N3(+)338.1657,found338.1650。
实施例9
12-（4-溴苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000201
将0.1mmol3-(4-溴苯基)丙烯醛、0.2mmol邻碘苯胺和0.11mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到12-（4-溴苄基）-6-叔丁基-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。
将0.1mmol的12-（4-溴苄基）-6-叔丁基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉溶于1ml乙腈中，加入0.4mmol三氟甲烷磺酸，加热至80oC回流反应2小时，冷却至室温，加入20ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-（4-溴苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为47%。
结构测定：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.69(s,2H),6.63(s,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),7.27-7.33(m,2H),7.46-7.47(m,3H),7.47-7.48(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.61(d,J=8.5Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ28.8,110.3,114.6,114.7,118.9,120.5,120.5,122.2,123.4,124.1,124.6,125.4,127.6,128.1,128.4,129.2,130.3,131.2,131.9,136.5,140.3,151.7；HRMS(m/z)calc.for C22H17BrN3(+)402.0606,found402.0601。
实施例10
12-苄基-2,8-二氯-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉的制备，其结构式如下：
Figure BDA0000382850240000211
将0.1mmol肉桂醛、0.2mmol4-氯-2-碘苯胺和0.11mmol的叔丁基异氰溶于1ml甲醇溶液中，加入1mg对甲苯磺酸，室温搅拌8小时。减压浓缩后除去甲醇，得到残留物。在氮气保护下，将残留物重新溶解于2ml乙腈中，并向该溶液中加入0.3mmol碳酸铯，0.01mmolPd2(dba)3和0.01mmol膦配体(Me-phos)，加热至回流状态反应24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到12-苄基-6-叔丁基-2,8-二氯-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。
将0.1mmol的12-苄基-6-叔丁基-2,8-二氯-6,11-二氢喹啉[3,2-b]喹啉溶于1ml乙腈中，加入0.4mmol三氟甲烷磺酸，加热至80oC回流反应2小时，冷却至室温，加入20ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，用硅胶色谱柱分离提纯，得到目标产物12-苄基-2,8-二氯-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，其收率为34%。
结构测定：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.61(s,2H),5.35(s,2H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.29-7.32(m,4H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.88(s,1H),8.28(s,1H),8.31(d,J=9.5Hz,1H);HRMS(m/z)calc.forC22H16Cl2N3(+)392.0721,found392.0715。
四稠环喹啉类化合物肿瘤细胞体外杀伤活性测定：将四稠环喹啉类化合物先后用两株细胞进行体外细胞活性实验，一种为人源结肠癌细胞HCT116，另一种为鼠源肺癌细胞Lewis，均以5000cells/well的细胞浓度接种到96孔细胞培养板上，在37℃，5%CO2培养过夜备用。
用完全培养基将四稠环喹啉类化合物配比成不同浓度梯度，与细胞在37℃，5%CO2的条件下共同培养52小时。用MTT法检测细胞存活率。
图3为实施例7、实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的IC50值对应表。其中，BSG-266为实施例7制备的12-苄基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，BSG-267为实施例8制备的12-（4-甲基苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，BSG-268为实施例9制备的12-（4-溴苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。
由图3可以看出，BSG-268在HCT116肿瘤细胞中有明显杀伤作用，其IC50值小于10μM。BSG-266在20μM就能抑制HCT116肿瘤细胞生长活性50%。在Lewis肿瘤细胞的体外实验中，BSG-267及BSG-268的有效浓度比在HCT116肿瘤细胞的体外实验中要高。
图4为在HCT116肿瘤细胞的体外实验中，实施例7、实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的细胞生长率曲线图。其中，BSG-266为实施例7制备的12-苄基-6，11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，BSG-267为实施例8制备的12-（4-甲基苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，BSG-268为实施例9制备的12-（4-溴苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。由图4可以看出，BSG-266、BSG-267及BSG-268对HCT116肿瘤细胞均表现出体外杀伤活性，具有抗肿瘤作用。
图5为在Lewis肿瘤细胞的体外实验中，实施例8及实施例9制备的四稠环喹啉类化合物的细胞生长率曲线图。其中，BSG-267为实施例8制备的12-（4-甲基苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉，BSG-268为实施例9制备的12-（4-溴苄基）-6,11-二氢喹啉[2,3-b]喹啉。由图5可以看出BSG-267及BSG-268对Lewis肿瘤细胞均表现出体外杀伤活性，具有抗肿瘤作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种四稠环喹啉类化合物，其特征在于，其结构通式如下：
其中，R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R3为氢、叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
2.如权利要求1所述的四稠环喹啉类化合物，其特征在于，所述取代苯基为
Figure FDA0000382850230000012
Figure FDA0000382850230000013
或
Figure FDA0000382850230000014
所述萘基为或
Figure FDA0000382850230000016
3.一种四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将摩尔比为0.1:0.18～0.22:0.1～0.12的
Figure FDA0000382850230000017
及
Figure FDA0000382850230000018
溶于极性质子溶剂中，加入
Figure FDA0000382850230000019
酸，室温下搅拌反应8小时，除去极性质子溶剂得到化合物A，所述化合物A的结构式为
Figure FDA00003828502300000110
在保护性气体氛围中，将所述化合物A溶于溶剂中，加入摩尔比为0.3:0.01:0.01的碱、钯催化剂及膦配体，加热至回流状态反应24小时，得到反应液，将所述反应液分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物，其化学结构式如下：
Figure FDA0000382850230000021
所述R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
所述R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
所述R3为叔丁基、对甲苯磺酰甲基或环己基。
4.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
将所述四稠环喹啉类化合物溶于乙腈中，加入三氟甲烷磺酸，所述四稠环喹啉类化合物与所述三氟甲烷磺酸的摩尔比为0.1:0.4，加热至回流状态反应2小时，冷却至室温得到反应混合液，将所述反应混合液分离纯化后得到目标产物，其结构通式如下：
所述R1为C1～C8烷基、苯基、萘基或取代苯基；
所述R2为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
所述R3为氢。
5.如权利要求3或4所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代苯基为
Figure FDA0000382850230000031
Figure FDA0000382850230000032
或
Figure FDA0000382850230000033
所述萘基为
Figure FDA0000382850230000034
或
Figure FDA0000382850230000035
6.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述极性质子溶剂为甲醇；所述极性质子溶剂与所述
Figure FDA0000382850230000036
的物料比为1ml:0.1mmol。
7.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸为对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸或盐酸；所述
Figure FDA00003828502300000311
酸与所述
Figure FDA0000382850230000038
的摩尔比为0.05～0.06:1。
8.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、甲苯、体积比为85:15的1,4-二氧六环与乙腈的混合溶液或体积比为85:15的甲苯与乙腈的混合溶液；所述溶剂与所述
Figure FDA0000382850230000039
的物料比为2ml:0.1mmol。
9.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钠；所述碱与所述
Figure FDA00003828502300000310
的摩尔比为0.3:0.1。
10.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化钯或醋酸钯；所述钯催化剂与所述
Figure FDA0000382850230000041
的摩尔比为0.01:0.1。
11.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述膦配体为地安磷、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、联萘二苯磷、三苯基膦、三（邻甲基苯基）膦、双[(2-二苯膦基)苯基]醚或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所述膦配体与所述
Figure FDA0000382850230000042
的摩尔比为0.01:0.1。
12.如权利要求3所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，分离纯化后得到四稠环喹啉类化合物，所述分离纯化的方法具体为：反应完后，反应液冷却至室温，然后除去反应液中的溶剂得到油状粗产物，以体积比为500:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，对油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述四稠环喹啉类化合物。
13.如权利要求4所述的四稠环喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，分离纯化后得到目标产物，所述分离纯化的方法具体为：将所述反应混合液加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH=8，取水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并旋干，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述目标产物。
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