CN103772321A - 美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。本发明的美克洛嗪的合成方法包括：1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：化学反应式A；以及2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种美克洛嗪以及盐酸美克洛嗪的合成方法。
背景技术
盐酸美克洛嗪的化学名称为1-[(4-氯苯基)苯甲基]-4-[(3-甲苯基)甲基]-哌嗪二盐酸盐；英文名称为1-[(4-Chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazine dihydrochloride；分子式为C25H27ClN2·2HCl；分子量为463.88；化学结构式如下式I所示：
盐酸美克洛嗪是中国药典（2010年版）收载的药品，CAS号：1104-22-9，是组胺受体的拮抗剂，可对抗组胺引起的降压效应、以及对致死量组胺引起的动物死亡起保护作用，并有中枢抑制和局麻作用。盐酸美克洛嗪适用于妊娠、放疗及晕动症引起恶心、呕吐、头晕的治疗和预防，亦可用于治疗前庭疾病引起的眩晕，其作用远较苯海拉明持久，可维持12～24小时。此外还可用于各种皮肤粘膜过敏疾病。
盐酸美克洛嗪的现有合成工艺如下：
盐酸美克洛嗪的现有合成工艺的缺点主要如下：
（1）间甲基氯苄和哌嗪缩合后容易产生间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，不易在以后的合成过程中除去；
（2）合成过程中使用的溶剂主要有甲苯、二甲苯、氯仿等溶剂，安全风险大，操作困难，溶剂不易回收利用，污染大。同时导致了在实际生产中操作步骤比较繁琐，工人的劳动强度大，环保压力也比较大。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种美克洛嗪的合成方法，其包括：
1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：
化学反应式A；
以及
2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：
化学反应式B。
（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的哌嗪与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1，更优选为2.5:1。
（3）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
（4）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的间甲基氯苄与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-1.5):1，更优选为0.83:1。
（6）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
（7）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
（8）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）的反应是在碱性催化剂的存在下进行的。
（9）根据（8）所述的方法，其中，所述的碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠；更优选为碳酸钾。
（10）根据（1）所述的方法，其中，步骤1）以及步骤2）的反应是在低沸点有机溶剂中进行的；优选地，所述低沸点有机溶剂的沸点为50℃-120℃。
（11）根据（10）所述的方法，其中，所述的低沸点有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。
（12）一种盐酸美克洛嗪的合成方法，其包括：
将根据（1）-（11）中任意一项所述的方法制备得到的美克洛嗪与盐酸反应，从而得到盐酸美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式C所示：
化学反应式C。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明的方法在合成过程中不会产生不易除去的间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，并且无需使用有毒有害溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯仿等，因此在实际生产过程中化学工艺更为简单，降低了生产工人的劳动强度以及健康风险，更符合工业化大生产的要求。
2.本发明的方法提高了收率，并且具有高的纯度。例如在本发明的一个优选实施方案中，收率可高达80%以上，纯度可达99%以上。
3.本发明的方法使用的是低沸点的有机溶剂，而无需使用上述有毒有害溶剂，不仅提高了溶剂回收率，减少了盐酸美克洛嗪中的杂质含量，有利于其质量及稳定性，而且减少了三废排放及环境污染，因此在环境保护方面具有积极意义。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所述的低沸点有机溶剂指的是沸点不高于120℃的有机溶剂。
本发明的目的在于提供一种杂质少、收率高的美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。
本发明人通过实验出人意料的发现：通过改变缩合反应中反应物的反应顺序，能够实现反应中不产生不易除去的间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质的技术效果。在此发现的基础上，本发明人进一步得到了本发明的技术方案。
具体而言，本发明首先提供了一种美克洛嗪的合成方法，其包括：
1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：
化学反应式A；以及
2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：
化学反应式B。
本发明还提供了一种盐酸美克洛嗪的合成方法，其包括：
1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：
化学反应式A；
2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：
化学反应式B；以及
3）使步骤2）得到的美克洛嗪与盐酸反应，从而得到盐酸美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式C所示：
化学反应式C。
在本发明的美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法中：
优选的是，步骤1）中所述的哌嗪与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1，更优选为2.5:1。
优选的是，步骤1）中所述的哌嗪为无水哌嗪。
优选的是，步骤1）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
优选的是，步骤1）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
优选的是，所述的4-氯二苯氯甲烷与所述的间甲基氯苄的重量比为1:(0.5-1.5)，更优选为1:0.83。
优选的是，步骤2）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
优选的是，步骤2）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
优选的是，步骤2）的反应是在催化剂的存在下进行的。更优选的是，所述的催化剂为碱性催化剂，包括但不限于：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠等无机碱。更优选为碳酸钾。在步骤2）的反应的过程中加入化学催化剂可明显提高反应速率，大大提高反应收率，缩短反应时间，降低能耗，从而降低了生产成本；此外，本发明所添加的催化剂优选为易于除去的无机金属催化剂，其优点在于不会产生新的杂质。
优选的是，所述催化剂与4-氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-2.5):1。
优选的是，步骤1）和步骤2）的反应是在低沸点有机溶剂中进行的，更优选沸点为约50℃-120℃的溶剂，更优选的溶剂为沸点为约50℃-90℃的溶剂。
在本文中，低沸点有机溶剂包括但不限于：乙醇（可为无水乙醇或含水乙醇，沸点为78℃-80℃，其中80℃是浓度为95%的乙醇水溶液的沸点）、甲醇（沸点为61℃）、异丙醇中的一种或几种，例如甲醇和乙醇的混合溶剂。利用低沸点的有机溶剂，不仅提高了溶剂回收率，而且减少了盐酸美克洛嗪中的杂质含量，有利于提高产物的质量及稳定性。
优选的是，4-氯二苯氯甲烷与所述低沸点有机溶剂的重量/体积比（单位可为g:ml）为1:(4.5-8.5)，更优选为1:(5-7.5)。
本发明的一个优选实施方案为：
利用4-氯二苯氯甲烷与哌嗪进行缩合反应后，再将产物与间甲基氯苄进行缩合反应，在回流状态下反应至少8小时，除去溶剂，得到美克洛嗪；美克洛嗪和乙醇加热回流，冷却，搅拌下加入盐酸至由沉淀生成；收集沉淀，可得盐酸美克洛嗪。
本发明的另一个优选实施方案为：
利用4-氯二苯氯甲烷与哌嗪进行缩合反应，在回流状态下反应至少4小时；再与间甲基氯苄进行缩合反应，在回流状态下反应至少4小时，除去溶剂，得到美克洛嗪；美克洛嗪和乙醇加热回流，冷却，搅拌下加入盐酸至由沉淀生成；养晶并过滤，可得高纯度并高稳定性的盐酸美克洛嗪。具体化学反应如下所示：
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下实施例中，哌嗪可得自上海金锦乐实业有限公司；间甲基氯苄可得自金坛春风化工有限公司；4-氯二苯氯甲烷可得自北大国际医院集团西南合成股份有限公司。
在以下实施例中，收率的计算公式为：
在以下实施例中，纯度的计算公式为：
纯度的测定方法可参见药典（2010版）第二部第752页。
实施例1
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml乙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄80g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽乙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，冷却，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为80%，纯度为99.3%。
实施例2
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml甲醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄80g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽甲醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，冷却，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为80%，纯度为99.7%。
实施例3
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄80g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为81%，纯度为99.5%。
实施例4
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪432g和700ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄80g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为81%，纯度为99.6%。
实施例5
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄48g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为80%，纯度为99.2%。
实施例6
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄144g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为82%，纯度为99.6%。
实施例7
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪432g和815ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾240g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄144g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇600ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为82.5%，纯度为99.4%。
实施例8
（1）在三口反应瓶中加入哌嗪240g和450ml异丙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，直接进行下步反应。
（2）向步骤（1）所得的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪中加入碳酸钾48g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄48g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽异丙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。
（3）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，冷却，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为80%，纯度为99.3%。
比较例1
加入哌嗪240g与730ml酒精，55-75℃滴加间甲基苄氯80g，升温回流反应8-10h，反应结束后加入100ml浓盐酸（浓度为37重量%）析晶，直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐；再加入二甲苯600ml，70-80℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，升温回流8-10h，蒸馏除尽溶剂，得到美克洛嗪；按照实施例1步骤（3）所述的方法进行盐酸化，即得目标化合物盐酸美克洛嗪。收率为64.5%，纯度为98.5%。
比较例2
加入哌嗪240g与730ml酒精，55-75℃滴加间甲基苄氯80g，升温回流反应8-10h，反应结束后加入100ml浓盐酸（浓度为37重量%）析晶，直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐；再加入二甲苯600ml，70-80℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，升温回流8-10h，蒸馏除尽溶剂，得到美克洛嗪；按照实施例1步骤（3）所述的方法进行盐酸化，即得目标化合物盐酸美克洛嗪。收率为66%，纯度为98.7%。
比较例3
加入哌嗪240g与730ml酒精，55-75℃滴加间甲基苄氯48g，升温回流反应8-10h，反应结束后加入100ml浓盐酸（浓度为37重量%）析晶，直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐；再加入二甲苯600ml，70-80℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，升温回流8-10h，蒸馏除尽溶剂，得到美克洛嗪；按照实施例1步骤（3）所述的方法进行盐酸化，即得目标化合物盐酸美克洛嗪。收率为65%，纯度为98.6%。
比较例4
加入哌嗪432g与730ml酒精，55-75℃滴加间甲基苄氯80g，升温回流反应8-10h，反应结束后加入100ml浓盐酸（浓度为37重量%）析晶，直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐；再加入二甲苯600ml，70-80℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，升温回流8-10h，蒸馏除尽溶剂，得到美克洛嗪；按照实施例1步骤（3）所述的方法进行盐酸化，即得目标化合物盐酸美克洛嗪。收率为65%，纯度为98.5%。
比较例5
加入哌嗪230g与730ml酒精，55-75℃滴加间甲基苄氯90g，升温回流反应8-10h，反应结束后加入100ml浓盐酸（浓度为37重量%）析晶，直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐；再加入二甲苯600ml，70-80℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，升温回流8-10h，蒸馏除尽溶剂，得到美克洛嗪；按照实施例1步骤（3）所述的方法进行盐酸化，即得目标化合物盐酸美克洛嗪。收率为65.5%，纯度为98.6%。
Claims (12)
1.一种美克洛嗪的合成方法，其包括：
1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：
化学反应式A；
以及
2）使步骤1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：
化学反应式B。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的哌嗪与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1，更优选为2.5:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的间甲基氯苄与所述的4-氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-1.5):1，更优选为0.83:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2）的反应在加热回流下进行，反应温度为50℃-120℃，更优选为50℃-90℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2）的反应时间为4.0-10.0小时，更优选为4.0-6.0小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2）的反应是在碱性催化剂的存在下进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述的碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠；更优选为碳酸钾。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1）以及步骤2）的反应是在低沸点有机溶剂中进行的；优选地，所述低沸点有机溶剂的沸点为50℃-120℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的低沸点有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种。
12.一种盐酸美克洛嗪的合成方法，其包括：
将根据权利要求1-11中任意一项所述的方法制备得到的美克洛嗪与盐酸反应，从而得到盐酸美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式C所示：
化学反应式C。
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| WO2010046908A2 (en) * | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| WO2010132821A2 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for treating degenerative and ischemic disorders |
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