CN103768643B

CN103768643B - 一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶及其制备方法

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Publication number: CN103768643B
Application number: CN201410052982.9A
Authority: CN
Inventors: 周继胡
Original assignee: 周继胡
Current assignee: Jilin Laiwo Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-02-17
Filing date: 2014-02-17
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2034-02-17
Also published as: CN103768643A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶及其制备方法。本发明银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶有效成分为银离子，凝胶基质为海藻酸盐，银离子含量为0.001%至10%，银离子的释放时间持续50小时以上，银离子释放比例超过70%，具有很好的缓释效果。本发明银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶制备方法，将银离子富载于高比表面多孔载体中，可以更有效地避免银离子的氧化；富含银离子的多孔载体均匀分散到海藻酸盐溶液中形成凝胶，保证了制剂的均匀性和抗菌效果；制备方法简单，易于工业化。

Description

一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶及其制备方法。

技术背景

有研究认为，伤口在湿润的环境下比干燥的环境下要愈合得快，使得人们对伤口愈合的过程有了新的认识。细菌感染是影响伤口愈合的主要因素之一，伤口渗出液里含有的大量炎症因子、蛋白酶和自由基都会减缓伤口的愈合速度。新型复合生物抗菌剂的研发对治疗外科感染伤口有重要的意义，是创伤敷料发展的必然趋势。

以海藻酸盐为原料研发的海藻纤维具有无毒性、高吸水成凝胶性、高透氧性、良好的生物相容性、整体易去除性、良好的生物降解吸收性、止血性能、能促进伤口愈合、高离子吸附性等优越特性，已被广泛应用于生物医学的研究。海藻酸作为可吸收止血材料，其对细菌生长有抑制作用。藻酸生物敷料从天然海藻中提取，加工过程中使用的材料没有任何毒性，因而海藻酸纤维生物敷料对人体无毒。

银及其化合物以其优良的抗菌和抑菌性能已经在医学、卫生等领域得到了广泛应用。银离子因其抗菌能力强等优点被选用作抗菌材料已有悠久的历史，银离子被认为具有广谱的抗菌活性，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌及部分病毒等均有抗菌作用，甚至对一些耐药菌株都显示出很强的抗菌作用。载银离子敷料因其持续释放出用于抗菌、抑菌的银离子或原子，从而避免伤口感染。

目前，在海藻酸纤维中加入银离子的化学反应法和混合法。化学法是指用银离子交换海藻酸盐中的钠离子制备而成的。但是,由于银离子是一价金属离子,当海藻酸钠水溶液加入硝酸银水溶液交换后,海藻酸钠并不像在加入氯化钙水溶液时那样可以形成凝胶。而且由于银离子有很强的氧化性,这种方法制备的抗菌剂遇光后很容易变黑,影响了产品的外观。混合法是指直接将含银的无机盐纳米粒子与海藻酸盐混合制备固体抗菌剂，但是由于混合后银在混合物中的分散不均匀，影响抗菌效果。将这种固体抗菌剂制成凝胶后银离子依然会存在氧化的问题。

上述方法制备的抗菌剂虽然有一定的效果，但是依然存在明显的缺点。而且，制备的抗菌剂都没有缓释银离子的作用。

发明内容

本发明旨在提供一种具有缓释功能的银离子海藻酸盐抗菌凝胶。有效成分为银离子，凝胶基质为海藻酸盐，银离子含量为0.001%至10%，银离子的释放时间持续50小时以上，银离子释放比例超过70%。

本发明还旨在提供一种具有缓释功能的银离子海藻酸盐抗菌凝胶的制备方法。将富载银离子的多孔载体均匀分散到海藻酸盐溶液中，再加入高价阳离子得到凝胶。

首先制备富含银离子的高比表面积的多孔固体作为缓释银离子的载体，然后与海藻酸盐制备成凝胶。富含银离子的高比表面积的多孔固体在凝胶中就像“贮银离子池子”，能够缓慢的向海藻酸盐凝胶中释放银离子，达到缓释银离子的效果。

具体地，本发明方法包括以下步骤：

a、制备富含银离子的多孔载体；

b、制备海藻酸盐溶液；

c、将a中富含银离子的多孔载体加入到b中海藻酸盐溶液中，均匀分散；

d、向c中分散液中加入高价阳离子溶液，形成凝胶。

更具体地，本发明方法包括以下步骤：

a、利用高比表面积的具有离子交换功能的沸石分子筛与银离子溶液进行离子交换，制备富含银离子的多孔载体；

b、制备海藻酸盐溶液；

d、向c中分散液中加入高价阳离子溶液，搅拌均匀，静置形成凝胶。

优选地，富含银离子的多孔载体中银离子含量为5%～75%。

优选地，海藻酸盐溶液浓度为1%～50%，海藻酸盐包括海藻酸钠和/或海藻酸钾。

优选地，多孔载体选择高比表面积的具有离子交换功能多孔载体，包括A型沸石分子筛、X型沸石分子筛、Y型沸石分子筛、天然丝光沸石分子筛、天然斜发沸石分子筛、合成硅铝沸石分子筛、磷酸铝分子筛、介孔分子筛或水滑石。

优选地，A型沸石分子筛包括NaA、KA、CaA，所述X型沸石分子筛包括NaX、LiX、HX、CaX，所述Y型沸石分子筛包括MgY、NaY、CaY、HY。

优选地，所述A型沸石分子筛、X型沸石分子筛、Y型沸石分子筛、天然斜发沸石分子筛、天然丝光沸石分子筛（MOR）及合成的硅铝沸石分子筛的分子组成为0.5～15molNa₂O，0.5～14molSiO₂，0.5～10molAl₂O₃，0.1～20molH₂O；所述磷酸铝分子筛分子组成为0.5～10molNa₂O，0.5～14molP₂O₅，0.5～10molAl₂O₃，0.1～30molH₂O；所述介孔分子筛组成为0.5～14molSiO₂，0.1～30molH₂O。

银离子溶液优选为硝酸银或乙酸银溶液，离子交换温度为室温（20℃）到80℃。

优选地，所述富含银离子的多孔载体在海藻酸盐溶液中的加入量为0.01%～20%。

优选地，所述高价阳离子包括Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺、Co²⁺和/或Cu²⁺；高价阳离子浓度为0.5%-85%，加入量为1%～50%，成凝胶温度为室温（20℃）到80℃；高价阳离子以可溶性盐形式存在于水溶液中，如可以是乙酸盐、硝酸盐、硫酸盐或氯化物等的水溶液。

本发明银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，具有很好的缓释效果，银离子的释放时间能够持续50小时以上，比普通的银离子抗菌制剂银离子释放持续时间延长很多，银离子的释放比例超过了70%。

本发明银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶制备方法，将银离子富载于高比表面多孔载体中，可以更有效地避免银离子的氧化；富含银离子的多孔载体均匀分散到海藻酸盐溶液中形成凝胶，保证了制剂的均匀性和抗菌效果；制备方法简单，易于工业化。

附图说明

图1：实施例1银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶与直接加银离子的海藻酸盐凝胶银离子的释放效果对比图

图2：实施例2银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶银离子的释放效果图

图3：实施例6银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶银离子的释放效果图

图4：实施例8银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶银离子的释放效果图

具体实施方式

下面采用具体实施例结合相应附图对本发明做进一步的阐述。

实施例1

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为50%的硝酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的NaA沸石，60℃交换3小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的NaA型多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在，其中Ag离子的含量占总质量为75%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钠用蒸馏水配制成5％浓度的溶液，并置于60℃恒温水浴中，使其完全溶解。称取富含Ag离子的NaA载体20g，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将20％的氯化铁溶液按50%体积比加入到上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在60℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为10%。

银离子缓释效果测量：称取一定量的含银凝胶装入透析袋（截留分子量为2000）中，然后将透析袋放入去离子水中，测定不同时间去离子水中银离子的量来判定凝胶的缓释能力。

本实施例制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的缓释效果，与直接加银离子的海藻酸盐凝胶银离子的释放效果对比，如图1所示。从图中可以明显看出，本实施例制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续90小时，比直接加银离子的海藻酸盐银离子释放持续时间延长很多，银离子的释放比例超过了90%。

实施例2

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为20%的乙酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的NaX沸石，30℃交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的NaX型多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为5%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钾用蒸馏水配制成1％浓度的溶液，称取富含Ag离子的NaX载体100mg，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将0.5％的硫酸铝溶液按1%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钾溶液中，让其在50℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为0.005%。

银离子缓释效果测量：如图2所示，实施例2制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续90小时以上，银离子的释放比例超过了75%。

实施例3

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为30%的乙酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的MgY沸石，50℃交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的MgY型多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为40%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钾用蒸馏水配制成3％浓度的溶液，称取富含Ag离子的MgY载体10g，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将85％的硝酸锌溶液按30%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在40℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为3%。

银离子缓释效果测量：如图3所示，实施例3制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续60小时以上，银离子的释放比例超过了80%。

实施例4

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为50%的硝酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的天然丝光沸石，70℃交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的天然丝光沸石多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为30%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钠用蒸馏水配制成5％浓度的溶液，称取富含Ag离子的天然丝光沸石载体500mg，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将1％的硫酸铜溶液按40%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在80℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为0.1%。

银离子缓释效果测量：如图4所示，实施例4制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续80小时以上，银离子的释放比例超过了85%。

实施例5

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为30%的硝酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的天然斜发沸石分子筛，30℃交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的天然斜发沸石分子筛多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为20%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钠用蒸馏水配制成3％浓度的溶液，称取富含Ag离子的天然斜发沸石分子筛多孔载体2.5g，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将30％的硝酸猛溶液按2%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在20℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为0.5%。

银离子缓释效果测量：实施例5制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续65小时以上，银离子的释放比例超过了85%。

实施例6

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为50%的乙酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～5molNa₂O：0.5～10molSiO₂：0.5～10molAl₂O₃：0.1～100molH₂O的合成硅铝沸石分子筛，40℃交换1小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的合成硅铝沸石分子筛多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为10%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钠用蒸馏水配制成5％浓度的溶液，称取富含Ag离子的合成硅铝沸石分子筛多孔载体10mg，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将50％的氯化钙溶液按10%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在30℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为0.001%。

银离子缓释效果测量：实施例6制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续70小时以上，银离子的释放比例超过了85%。

实施例7

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为50%的硝酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～10molNa₂O，0.5～14molP₂O₅，0.5～10molAl₂O₃，0.1～30molH₂O的磷酸铝分子筛，80℃交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的磷酸铝分子筛多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为50%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钾用蒸馏水配制成4％浓度的溶液，称取富含Ag离子的磷酸铝分子筛多孔载体6g，加入到100mL上述浓度的海藻酸钠溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将10％的硫酸亚铁溶液按20%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在70℃条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为2.5%。

银离子缓释效果测量：实施例7制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续50小时以上，银离子的释放比例超过了75%。

实施例8

富含银离子的多孔载体的制备：配置浓度为50%的硝酸银溶液100毫升，称取25g烘干的组成为0.5～10molNa₂O，0.5～14molP₂O₅，0.5～10molAl₂O₃，0.1～30molH₂O的磷酸铝分子筛，室温（20℃）交换2小时，抽滤，烘干。重复上述步骤三次，制得富含银离子的磷酸铝分子筛多孔载体。Ag在载体中是以离子形式存在的，其中Ag离子的含量占总质量为60%。

海藻酸盐溶液的配制：将海藻酸钾用蒸馏水配制成2％浓度的溶液，称取富含Ag离子的磷酸铝分子筛多孔载体7g，加入到100mL上述浓度的海藻酸钾溶液中，继续搅拌2小时。

凝胶的制备：将5％的氯化亚钴溶液按5%的比例倒入上述浓度的含银载体的海藻酸钠溶液中，让其在室温（20℃）条件下形成凝胶。最终制备的凝胶银离子的含量为4%。

银离子缓释效果测量：实施例6制备得银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，银离子的释放时间能够持续90小时以上，银离子的释放比例超过了85%。

Claims

1.一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，其特征在于，有效成分为银离子，凝胶基质为海藻酸盐，银离子含量以银离子质量计为0.001％至10％；

银离子的释放时间持续50小时以上，银离子释放比例超过70％；

所述凝胶是将富载银离子的多孔载体均匀分散到海藻酸盐溶液中，再加入高价阳离子得到的。

2.一种如权利要求1所述的银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，其特征在于，所述多孔载体包括A型沸石分子筛、X型沸石分子筛、Y型沸石分子筛、天然丝光沸石分子筛、天然斜发沸石分子筛、合成硅铝沸石分子筛、磷酸铝分子筛、介孔分子筛或水滑石。

3.一种如权利要求1所述的银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶，其特征在于，所述高价阳离子包括Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺、Co²⁺和/或Cu²⁺。

4.一种银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，将富载银离子的多孔载体均匀分散到海藻酸盐溶液中，再加入高价阳离子得到凝胶；

其特征在于，包括以下步骤：

b、制备海藻酸盐溶液；

d、向c中分散液中加入高价阳离子溶液，搅拌均匀，静置形成凝胶；

富含银离子的多孔载体中银离子含量以质量计为多孔载体总质量的5％～75％；海藻酸盐溶液浓度以质量计为1％～50％。

5.如权利要求4所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，海藻酸盐包括海藻酸钠或海藻酸钾。

6.如权利要求5所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，多孔载体包括A型沸石分子筛、X型沸石分子筛、Y型沸石分子筛、天然丝光沸石分子筛、天然斜发沸石分子筛、合成硅铝沸石分子筛、磷酸铝分子筛、介孔分子筛或水滑石。

7.如权利要求6所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，银离子溶液为硝酸银或乙酸银溶液，离子交换温度为室温到80℃。

8.如权利要求7所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，富含银离子的多孔载体在海藻酸盐溶液中的加入量以质量/体积计，单位g/mL，为0.01％～20％。

9.如权利要求4-8任一所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，高价阳离子浓度以高价阳离子盐质量计为0.5％～85％，加入量为以体积计等于海藻酸盐溶液的1％～50％，成凝胶温度为室温到80℃。

10.如权利要求9所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，所述高价阳离子包括Ca²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺、Co²⁺和/或Cu²⁺。

11.如权利要求10所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，所述高价阳离子以乙酸盐、硝酸盐、硫酸盐或氯化物存在于溶液中。

12.如权利要求11所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，A型沸石分子筛包括NaA、KA、CaA，所述X型沸石分子筛包括NaX、LiX、HX、CaX，所述Y型沸石分子筛包括MgY、NaY、CaY、HY。

13.如权利要求12所述银离子海藻酸盐缓释抗菌凝胶的制备方法，其特征在于，所述A型沸石分子筛、X型沸石分子筛、Y型沸石分子筛、天然斜发沸石分子筛、天然丝光沸石分子筛(MOR)及合成的硅铝沸石分子筛的分子组成为0.5～15molNa₂O，0.5～14molSiO₂，0.5～10molAl₂O₃，0.1～20molH₂O；所述磷酸铝分子筛分子组成为0.5～10molNa₂O，0.5～14molP₂O₅，0.5～10molAl₂O₃，0.1～30molH₂O；所述介孔分子筛组成为0.5～14molSiO₂，0.1～30molH₂O。