CN103764830A - 含有irs-1抑制剂和vegf抑制剂的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物或多部分试剂盒及其在治疗血管生成疾病中的用途，所述组合物或多部分试剂盒包含IRS-1的抑制剂和VEGF途径的抑制剂。

Description

含有IRS-1抑制剂和VEGF抑制剂的组合物

发明领域

本发明涉及血管生成的疾病、病症和病况的治疗。具体而言，本发明涉及包含胰岛素受体底物-1(IRS-1)抑制剂和VEGF途径的抑制剂的多部分试剂盒或组合物以预防和/或治疗血管生成相关的疾病、病症或病况。

发明背景

血管生成是新血管通过内皮细胞形成的基本过程。该形成涉及三个不同的步骤，(i)内皮细胞的迁移、(ii)内皮细胞的生长和(iii)内皮细胞的分化。

血管生成在多种正常的生理现象例如生殖、发育、甚至伤口愈合中是必不可少的。在这些正常的生物学现象中，血管形成是受到严格控制的，即，其在短期(数天)内触发并接着被完全抑制。然而，尽管血管生成可能是正常的生理过程，但病理性新生血管形成是许多疾病中的严重情形，其与新生血管对组织和器官的侵袭相关。例如，侵袭性新生血管可损伤软骨，导致关节炎。此外，约有20种的不同眼睛疾病(如糖尿病性视网膜病)是由于非调节的血管生成造成。实际上，眼睛器官的新生血管形成是失明的主要原因。在癌学领域中，肿瘤的生长和转移与新生血管形成直接相关并因此依赖于血管生成。肿瘤刺激了新血管的生长，其(i)允许对其生长必需的营养和氧气的供给，和(2)是肿瘤逃逸的途径，促进了转移细胞通过血液循环的传播。

涉及血管生成的调节的蛋白实例为胰岛素受体底物1(IRS-1)，其为细胞质停泊蛋白，发挥活化的细胞表面受体(包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体、催乳素受体、生长激素(GH)受体、血管内皮生长因子(VEGF)受体、整合素受体家族成员和细胞因子受体)下游的必需信号传导中间体的作用。

因此，IRS-1表达的抑制剂是治疗血管生成疾病的有前景的方法。例如GS-101(WHO INN Aganirsen)，其为胰岛素受体底物-1(IRS-1)反义寡核苷酸，在欧洲专利EP1409672中描述可用于抑制血管生成并用于治疗与新生血管生成相关的疾病。特别地，GS-101已显示预防损伤相关的角膜新生血管形成(Al-Mahmood等，2009，J Pharmacol Exp Ther329：496-504)，并阻遏患者中增生性角膜新生血管生成(Curseifen等，2009，Ophthalmology116：1630-1637)。

血管内皮生长因子(VEGF)的亚型A(VEGF-A)是血管生成的主要刺激物。VEGF-A是以多种异构体存在的多功能细胞因子。它们之中的两个是分泌的(异构体121和165)，对应于专性二聚体。VEGF二聚体以高亲和力结合受体VEGFR1和VEGFR2，VEGFR1和VEGFR2选择性地表达于内皮细胞上。

专利申请例如EP1179541和WO2007/140924描述了VEGF或VEGFR的抑制剂可用于治疗血管生成疾病。例如，

被FDA批准用于治疗癌症。

令人惊喜的是，本发明人发现IRS-1的抑制剂和VEGF途径的抑制对新生血管生成过程的协同效应。

因此，本发明涉及用于治疗血管生成的疾病、病症或病况，并且更具体地眼睛血管生成疾病(例如视网膜病变)的改进方法，所述方法包括施用IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂。

发明内容

因此，本发明涉及一种组合物，其包含IRS-1抑制剂，优选包含IRS-1表达的抑制剂，和VEGF途径的抑制剂。

本发明还涉及一种多部分试剂盒，其包含IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂，其中所述多部分试剂盒包含两部分，包含IRS-1抑制剂的第一部分和包含VEGF途径的抑制剂的第二部分。

在一个实施方案中，所述IRS-1抑制剂为IRS-1表达的抑制剂。有利的是，所述IRS-1抑制剂为IRS-1反义寡核苷酸。

在一个实施方案中，所述IRS-1反义寡核苷酸为SEQ ID NO：1的至少12个核苷酸的序列。

在一个实施方案中，所述IRS-1反义寡核苷酸具有序列SEQ ID NO：2，或与SEQ ID NO：2相比具有至少75％同一性并保留了如SEQ ID NO：2的抑制病理性新生血管形成的能力、包含9-50个核苷酸的任何功能保守序列。

在一个实施方案中，所述功能保守序列选自SEQ ID NO：3-SEQ IDNO：21。

在一个实施方案中，本发明的组合物或多部分试剂盒中包含的VEGF途径的抑制剂为VEGF-A的抑制剂。

在一个实施方案中，所述VEGF途径的抑制剂是针对VEGF的抗体，优选针对VEGF-A的抗体。

在一个实施方案中，所述VEGF途径的抑制剂是VEGF受体的拮抗剂，优选地，VEGF-A受体VEGFR1或VEGFR2的拮抗剂，优选地，VEGFR2的拮抗剂。

在一个实施方案中，所述VEGF途径的抑制剂是针对VEGF受体(VEGF-R)的抗体，优选针对VEGF-A受体VEGFR1或VEGFR2的抗体，更优选针对VEGFR2的抗体。

本发明还涉及包含本发明的组合物或多部分试剂盒以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及包含本发明的组合物或多部分试剂盒的药物。

在一个实施方案中，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物是用于治疗血管生成疾病的。

在一个实施方案中，所述血管生成疾病是眼睛血管生成疾病。

在一个实施方案中，所述血管生成疾病是癌症。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

-“药学上可接受的赋形剂”：当施用给动物，优选人时不会产生不利的、过敏的或其它不良反应的赋形剂。它包括了任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于人的施用，制剂应满足如FDA生物制品办公室标准所要求的无菌、致热性、一般安全性和纯度标准。

-“眼内给药”：直接将产品注射于眼睛内部，其中所述眼睛内部意指位于眼球内的任何部位，其通常包括但不限于，眼球内存在的任何功能性(例如视觉)组织或结构性组织，或部分或完全地衬于眼球内部的组织或细胞层。这些部位的具体实例包括：前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、黄斑和视网膜以及使后眼睛区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。根据优选的实施方案，眼睛内部意指眼后段，包括后房、玻璃体腔、脉络膜、黄斑和视网膜以及使后眼睛区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。根据该优选的实施方案，所述眼内给药是指眼后段内的给药，优选在玻璃体内给药，并且所述眼内给药更优选是玻璃体内注射。

-“表面给药”：特征在于组合物直接向目标部位(例如眼睛)递送、施用或施加以获得局部效应。优选地，表面给药的实施不会导致组合物的组分大量吸收进入受试者的血流(以避免全身效应)。

-“抗体”：(也被称作免疫球蛋白，简称Ig)脊椎动物中的血液或其它体液中存在的γ球蛋白，并被免疫系统用于识别并中和外来物质(例如细菌和病毒)。抗体由两对被称为重链和轻链、以Y型排列的多肽链组成。Y的两个尖端是结合抗原并使其失活的区域。本文所用术语“抗体”(Ab)包括单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出所需的生物活性。术语“免疫球蛋白”(Ig)与“抗体”在本文中互换使用。

-本文所用术语抗体还可指“抗体片段”，其中抗体片段包括完整抗体的一部分，优选所述完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2以及Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利第5,641,870号；Zapata等，Protein Eng.8(10)：1057-1062[1995])；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。短语抗体的“功能片段或类似物”是具有与全长抗体相同的定性生物活性的化合物。例如，抗-IgE抗体的功能性片段或类似物是指可以这样的方式结合IgE免疫球蛋白的分子，该方式防止此类分子具有结合高亲和力受体FC[ε]RI的能力或显著减少此类分子结合高亲和力受体FC[ε]RI的能力。抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个被称为“Fab”片段的相同的抗原结合片段，和一个残余的“Fc”片段，命名反映了易于结晶的能力。所述Fab片段由完整的L链连同H链(VH)的可变区结构域以及一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。对于抗原结合而言每个Fab片段是单价的，即，其具有单一的抗原结合位点。抗体的胃蛋白酶处理产生单个大的F(ab′)2片段，其大致相当于两个二硫键连接的Fab片段，其具有二价的抗原结合活性并仍能交联抗原。Fab′片段与Fab片段的区别在于在CH1结构域的羧基端有另外的几个残基，其包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab′-SH在本文命名为其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离的硫醇基的Fab′。F(ab′)2抗体片段最初产生为其间有铰链半胱氨酸的成对的Fab’片段。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。

-“嵌合抗体”：包含来源于不同来源的部分的抗体，所述部分通过常规技术(例如，合成技术)化学上被连接在一起，或利用基因工程技术(例如，可表达编码嵌合抗体的蛋白部分的DNA以产生连续多肽链)被制备为连续的多肽。

-“人源化抗体”：包含不同来源的抗体部分的抗体，其中至少一部分是人源的。同样的方式，“灵长类抗体”是包含不同来源的抗体的部分的抗体，其中至少一个部分是灵长类起源的。

-“治疗”：预防(即防止发生)、减少或缓解与器官、组织或细胞功能的不足或缺失相关的疾病、病症或病况的至少一种副作用或症状。

-“治疗有效量”：需要用于和足以用于以下的治疗剂的量(i)减缓或停止疾病或病况的一种或多种症状的发展、加重或恶化；(ii)减轻疾病或病况的症状；或(iii)治愈或治疗疾病或病况。

具体实施方式

本发明涉及一种包含IRS-1的抑制剂和VEGF途径的抑制剂的组合物。

本发明涉及一种包含治疗有效量的IRS-1的抑制剂和治疗有效量的VEGF途径的抑制剂的组合物。

根据另外的实施方案，本发明的组合物由IRS-1的抑制剂和VEGF途径的抑制剂组成。

本发明还涉及一种包含本发明的组合物的多部分试剂盒，并优选包含两部分的多部分试剂盒。依据一个实施方案，所述试剂盒的第一部分包含IRS-1的抑制剂，第二部分包含VEGF途径的抑制剂。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含本文上述的组合物或多部分试剂盒，以及药学上可接受的赋形剂。

本发明还涉及一种药物，所述药物包含本发明的组合物或多部分试剂盒。

在本发明的一个实施方案中，所述IRS-1的抑制剂并非如WO2008/108986中所述的能够减少IRS-1磷酸化的IGF-1信号转导的抑制剂。

根据一个实施方案，所述IRS-1的抑制剂为IRS-1表达的抑制剂。IRS-1表达的抑制剂的实例包括但不限于IRS-1的siRNA、shRNA、反义寡核苷酸，核酶或适配体(aptamer)。

根据另一个实施方案，所述IRS-1的抑制剂为IRS-1活性的抑制剂。IRS-1活性的抑制剂的实例包括但不限于EP1010433中所述的物质。

根据一个实施方案，所述IRS-1的抑制剂为(IRS-1)反义寡核苷酸。

根据一个实施方案，所述IRS-1反义寡核苷酸为SEQ ID NO：1：5’-TAGTACTCGAGGCGCGCCGGGCCCCCAGCCTCGCTGGCCGCGCGCAGTACGAAGAAGCGTTTGTGCATGCTCTTGGGTTTGCGCAGGTAGCCCACCTTGCGCACGTCCGAGAAGCCATCGCTCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCCACCG-3′的至少12个核苷酸的序列。在一个实施方案中，所述IRS-1反义寡核苷酸为SEQ ID NO：1的至少12个连续核苷酸的序列，优选地，SEQ ID NO：1：的至少13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个连续核苷酸的序列。

根据一个实施方案，所述IRS-1反义寡核苷酸为GS-101。根据一个实施方案，GS-101为具有序列SEQ ID NO：2，5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3的反义寡核苷酸或包含9-50、15-45、20-40、25-30个核苷酸、相对于SEQ ID NO：2有75％、80％、85％、90％、95％或大于95％、96％、97％、98％、99％同一性并保留了如SEQ IDNO：2的抑制病理性新生血管形成的能力的任何功能保守序列。

术语“同一性”或“相同的”，当用于两个或更多个核苷酸序列的序列之间的关系时，指核苷酸序列之间的序列关联的程度，由两个或更多个碱基串之间的匹配数所确定。“同一性”由特定的数学模型或计算机程序(即“算法”)处理空位比对(如果有的话)来测量两条或更多条序列的较小者之间的相同匹配的百分比。相关核苷酸序列的同一性可以容易地通过已知的方法计算。这些方法包括但不限于Computational Molecular Biology，Lesk，A.M.编著，Oxford University Press，New York，1988；Biocomputing：Informatics and Genome Projects，Smith，D.W编著，Academic Press，NewYork，1993；Computer Analysis of Sequence Data，第1部分，Griffin，A.M.和Griffin，H.G.编著，Humana Press，New Jersey，1994；Sequence Analysis inMolecular Biology，von Heinje，G.，Academic Press，1987；Sequence AnalysisPrimer，GribskoV，M.和Devereux，J.编著，M.Stockton Press，New York，1991；以及Carillo等，SIAM J.Applied Math.48，1073(1988)。用于确定同一性的优选方法设计为给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性的方法描述于公众可获得的计算机程序中。用于确定两个序列之间同一性的优选计算机程序方法包括GCG程序包，包括GAP(Devereux等，Nucl.Acid Res.\2，387(1984)；Genetics Computer Group，UniversIty of Wisconsin，Madison，Wis.)、BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul等，J.Mol.Biol.215，403-410(1990))。BLASTX程序从国家生物技术信息中心(NCBI)以及其他来源(BLAST Manual，Altschul等，NCB/NLM/NIH Bethesda，Md.20894；Altschul等，同前)可公众获得。众所周知的Smith Waterman算法也可用来确定同一性。

SEQ ID NO：2的功能保守序列的实例为SEQ ID NO：3(5’-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’)。SEQ ID NO：2的功能保守序列的其它实例为以下序列：

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC-3’(SEQ ID NO：4)

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG-3’(SEQ ID NO：5)

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT-3’(SEQ ID NO：6)

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC-3’(SEQ ID NO：7)

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATG-3’(SEQ ID NO：8)

5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCAT-3’(SEQ ID NO：9)

5’-CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：10)

5’-TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：11)

5’-CCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：12)

5’-CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：13)

5’-GGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：14)

5’-GAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：15)

5’-AGGGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：16)

5’-GGCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：17)

5’-GCTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：18)

5’-CTCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：19)

5’-TCGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：20)

5’-CGCCATGCTGCT-3’(SEQ ID NO：21)。

根据一个实施方案，25、30、35、40、45或50个核苷酸的所述功能保守序列可为在C端和N端的其它核酸之间包含SEQ ID NO：2或SEQID NO：3的序列。所述功能保守序列还可为SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的9-12个连续核苷酸片段。

根据一个实施方案，如本文以上所述的IRS-1抑制剂以约0.01mg/ml-约100mg/ml，优选0.05mg/ml-80mg/ml，更优选0.1-50mg/ml，甚至更优选约0.5mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂可为针对VEGF或VEGF受体、或其片段的抗体，抑制VEGF受体活性的可溶肽、小分子抑制剂，例如与VEGF受体信号转导相关的激酶和/或信号通路的小分子抑制剂；和/或VEGF或VEGF受体表达的抑制剂，例如诸如siRNA、shRNA、反义寡核苷酸，核酶等。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为抑制VEGF与其天然受体的相互作用的针对VEGF的抗体。根据一个实施方案，所述抗-VEGF抗体为单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、全人源抗体、灵长类化抗体、人源化抗体或其抗原结合片段。

抗-VEGF抗体的实例包括但不限于：贝伐单抗(Bevacizumab(

))、兰尼单抗(ranibizumab(

))、G6-31B20-4.1、阿柏西普(Aflibercept)、KH902VEGF受体-Fc融合蛋白、sFLT101、sFLT102、4A5抗体、4E10抗体、5F12抗体、VA01抗体、BL2抗体、G6-31抗体及其片段。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为抑制VEGF与其天然受体的相互作用的VEGF的可溶性受体。最近已描述了人可溶性VEGFR2重组蛋白。这些可溶性受体蛋白包含仅7个胞外IgG样重复序列，其包含用于配体结合所必需的全部信息。根据本发明的一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂是可溶性VEGFR2受体。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为VEGF表达的抑制剂，例如诸如针对VEGF的siRNA。针对VEGF的siRNA的实例包括但不限于贝伐西尼(bevasiranib)。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为VEGF-R的拮抗剂。VEGF受体的拮抗剂的实例包括但不限于PLG101、神经节苷脂GM3和肽B3。

根据本发明的一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为针对VEGF受体的抗体。根据一个实施方案，所述针对VEGF受体的抗体为单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、灵长类化抗体、人源化抗体和/或其抗原结合片段。根据一个实施方案，所述针对VEGF受体的抗体选自3E7抗体、DC101抗体、Mab25抗体、Mab73抗体、GV39M、2C3、11B5和7G3组及其混合物和其抗原结合片段。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为VEGF受体表达的抑制剂，例如诸如针对VEGF-R的siRNA。针对VEGF-R的siRNA的实例包括但不限于siRNA-027。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为与VEGF受体信号转导相关的激酶和/或信号通路的抑制剂。此类抑制剂的实例包括但不限于紫花前胡素(decursin)、紫花前胡醇(decursinol)、鬼臼苦素、没药甾酮(guggulsterone)、类花生酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、CDDO-Me、CDDO-Imm、TG100801、索拉非尼(sorafenib)及其药学上可接受的盐。

根据一个实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为VEGF-A途径的抑制剂。VEGF是一种糖蛋白，其表现为7种亚型：VEGF A-E和PIGF(胎盘生长因子)1和2。VEGF-A为涉及血管生长的VEGF的唯一一种形式。

根据另外的实施方案，所述VEGF-A途径的抑制剂为VEGF-A受体的抑制剂。

优选地，所述VEGF-A途径的抑制剂为VEGFR1或VEGFR2的抑制剂，两种受体均选择性地表达于内皮细胞上并且已知与血管生长相关。VEGFR1和VEGFR2结合由VEGF-A异构体121和165形成的VEGF二聚体。VEGFR1(由FLT-1基因编码)和VEGFR2(由KDR/F1k-1基因编码)是III型受体酪氨酸激酶(RTK III)家族的成员，其表征为7个胞外IgG样重复、单个跨膜结构域和胞内断裂酪氨酸激酶结构域。

在本发明的一个实施方案中，所述VEGF途径的抑制剂为VEGFR2受体的抑制剂。优选地，所述VEGFR2受体的抑制剂并不抑制VEGFR1受体。

根据本发明的优选实施方案，所述VEGF途径的抑制剂为针对VEGFR2受体的抗体。针对VEGFR2受体的抗体及其鉴定方法的实例描述于EP1179541和WO201I/005377中，其通过参考在此并入本文中。根据一个实施方案，所述针对VEGFR2受体的抗体为单克隆抗体2C3(ATCC PTA1595)、单克隆抗体DC101，或其抗原结合片段。

根据一个实施方案，针对VEGFR2受体的抗体或其抗原结合片段是非偶联抗体或裸抗体，其意指没有与另一种物质、特别是治疗剂或诊断剂连接。此定义不排除抗体的修饰，例如诸如用于改良抗体的生物半衰期、亲和性、亲合力或其他性质的修饰，或所述抗体与其它效应物的组合的修饰。

根据另一个实施方案，所述针对VEGFR2受体的抗体或其抗原结合片段与治疗剂可操作地连接，所述针对VEGFR2受体的抗体或其抗原结合片段和治疗剂形成免疫偶联物。

根据一个实施方案，所述与针对VEGFR2受体的抗体连接的治疗剂为抗血管生成剂。抗血管生成剂的实例包括但不限于血管生成抑制素、内皮抑素，血管生成素、血管抑制素、血管能抑素(canstatin)和乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(maspin)中的任何一种。

根据一个实施方案，所述与针对VEGFR2受体的抗体连接的治疗剂为具有杀伤或抑制内皮细胞的生长或细胞分裂的能力的细胞毒性剂、细胞抑制剂或抗细胞剂。合适的抗细胞剂包括化疗剂、以及细胞毒素剂和细胞抑制剂。细胞抑制剂通常是干扰靶细胞的天然细胞周期的那些，优选使该细胞去除细胞周期。化学治疗剂的一些实例包括但不限于：类固醇；细胞因子；抗代谢物(诸如如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氨甲喋呤或氨蝶呤)；蒽环类；丝裂霉素C；长春花生物碱；抗生素；地美可辛；依托泊苷；光辉霉素以及抗肿瘤烷化剂(诸如如苯丁酸氮芥或美法仑)。某些优选的抗细胞剂是DNA合成抑制剂，例如柔红霉素、多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)等。

根据一个实施方案，所述与针对VEGFR2受体的抗体连接的治疗剂为提供细胞的杀伤作用的毒素部分。毒素部分的实例包括但不限于植物、真菌或细菌来源的毒素。毒素的实例包括表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；细菌内毒素或细菌内毒素的脂质A部分；核糖体失活蛋白(如皂素或白树毒素(gelonin))；α-帚曲菌素(α-sarcin)；曲霉素；局限曲菌素(restrictocin)；核糖核酸酶(如胎盘核糖核酸酶)；白喉毒素和假单胞菌外毒素。优选地，所述毒素部分为蓖麻毒蛋白A链、脱糖基化蓖麻毒蛋白A、还可使用重组和/或截短的蓖麻毒蛋白A链。

根据一个实施方案，所述与针对VEGFR2受体的抗体连接的治疗剂为抗微管蛋白药物。至于“抗微管蛋白药物”，意指抑制细胞有丝分裂的任何试剂、药物、前药或其组合，优选通过直接或间接抑制细胞有丝分裂必需的微管蛋白活性，优选微管蛋白的聚合或解聚抑制细胞有丝分裂。抗微管蛋白药物的实例包括但不限于秋水仙碱；紫杉烷(如紫杉醇)；长春花生物碱(如长春碱、长春新碱和长春地辛)和考布他汀(例如诸如考布他汀A、B和/或D)。

根据一个实施方案，所述与针对VEGFR2受体的抗体连接的治疗剂为能够促进凝血的组分，即，凝血剂或凝血因子。优选的凝血因子为组织因子(TF)和TF衍生物，如截短的TF(tTF)，二聚的、三聚的、聚合的/多聚的TF以及缺失活化因子VII的能力的突变TF。其它合适的凝血因子包括依赖维生素K的凝血剂，如因子II/IIa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa和因子X/Xa；缺少Gla修饰的依赖维生素K的凝血因子；鲁塞尔蝰蛇毒因子X活化剂；活化血小板化合物(如凝血

烷A2和凝血

烷A2合酶)；和纤维蛋白溶解抑制剂(如α2-抗纤维蛋白溶酶)。

根据一个实施方案，如本文以上所述的VEGF途径的抑制剂是以约1μg/ml-约1000μg/ml，优选5μg/ml-500μg/ml，更优选10-100μg/mL，甚至更优选约50μg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。

根据一个实施方案，本发明的组合物是无菌的。有利的是，其包含用于防止微生物生长的防腐剂。微生物作用的预防可通过例如以下的各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现：对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。

本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物可通过几种给药途径来施用。施用的合适途径的实例包括但不限于：皮下、肌内、静脉内、眼内、经皮、表面、经鼻和口服给药，或注射。给药形式的类型应与治疗的疾病或病症匹配。

根据优选的实施方案，所述给药途径为眼内给药。根据第一实施方案，所述给药途径为眼睛表面给药，例如诸如滴眼剂的给予或通过将眼浴于包含本发明的组合物或多部分试剂盒的眼用液中。根据第二实施方案，所述给药途径为眼内注射，例如诸如玻璃体内和/或前房内给药。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物呈适合注射的形式，优选选自溶液(例如诸如无菌水溶液)、分散剂、乳剂、悬浮剂、适用于在使用前通过加入液体制备成溶液或悬浮剂的固体形式，例如粉剂、脂质体形式等。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物呈适合口服给药的形式。根据第一实施方案，适合口服给药的形式为选自以下的固体形式：片剂、丸剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、糖衣丸剂、口服分散片剂/口服分散片剂、泡腾片剂或其他固体。根据第二实施方案，所述适合口服给药的形式为液体形式，例如诸如可饮用溶液、口腔喷剂、脂质体形式等。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物呈适合经由鼻和呼吸道途径的局部递送的形式。适合鼻腔给药的制剂的实例包括但不限于鼻用溶液、喷剂、气溶胶和吸入剂。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物呈适合表面给药的形式。适合表面给药的形式的实例包括但不限于油膏、糊剂、滴眼剂、乳膏、贴剂、例如诸如，透皮贴剂、凝胶剂、脂质体形式等。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物呈脂质体和/或纳米颗粒的形式或包含脂质体和/或纳米颗粒。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物还包含一些赋形剂，例如诸如表面活性剂(如羟丙基纤维素)；合适的载体，例如诸如，包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物、以及植物油(诸如如花生油和芝麻油)的溶剂和分散介质；等渗剂(例如诸如糖或氯化钠)；包衣剂(例如诸如卵磷脂)；延迟吸收剂(例如诸如单硬脂酸铝和明胶)；防腐剂(例如诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、硫柳汞等)；缓冲剂(例如诸如硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、醋酸钠、磷酸二氢钠等)：张度剂(例如诸如右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠)；抗氧化剂和稳定剂(例如诸如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫脲等)；非离子型润湿剂或澄清剂(例如诸如，聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊)；粘度调节剂，(例如诸如右旋糖酐40、右旋糖酐70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂，甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。

根据一个实施方案，所述试剂盒的两部分通过如本文以上所述的相同的给药途径来给药。根据另一个实施方案，所述多部分试剂盒的第一部分和第二部分并不通过相同的给药途径来给药。

根据一个实施方案，所述试剂盒的各个部分独立地适应于表面给药，经鼻和呼吸道途径、口服给药或注射的局部递送。

根据本发明的第一实施方案，所述多部分试剂盒的第一部分和第二部分同时施用于受试者，根据本发明的第二实施方案，所述试剂盒的第一部分和第二部分贯序地给予受试者。

根据本发明的实施方案，施用的本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物的量范围在0.1μL-1mL，优选0.5μL-500μL。

根据一个实施方案，所述组合物装入可适于注射器的容器。根据一个实施方案，所述多部分试剂盒的各个部分独立地装入可适于注射器的容器。

根据一个实施方案，所述组合物或所述多部分试剂盒的各个部分呈剂量单位形式。有利地，所述剂量单位形式为容器装置，例如诸如小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或其中可装入所述组合物或多部分试剂盒的各个部分的其它容器装置。

本发明还涉及包含如本文以上所述的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物的装置。根据一个实施方案，所述装置为用于注射的注射器。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物用于治疗有此需要的受试者的血管生成疾病、病症或病况。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物用于治疗有此需要的受试者的血管生成疾病、病症或病况。

关于血管生成疾病、病症或病况意指与血管生成相关的疾病、病症或病况，优选与侵袭的和不可控的血管生成相关和/或特征在于非所需的、不合适的、异常的、过度的和/或病理性的血管生成。

血管生成的疾病、病症或病况的实例包括但不限于：肿瘤血管形成、视网膜病变、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn′sdisease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、卵巢过度刺激、银屑病(psoriasis)、与新生血管形成相关的子宫内膜异位症、球囊血管成形术导致的再狭窄(restenosis due to balloon angioplasty)、瘢痕形成导致的组织增生(tissueoverproduction due to cicatrization)、外周血管病、高血压、血管炎、雷诺病(Raynaud′s disease)和雷诺现象、动脉瘤(aneurism)、动脉再狭窄(arterialrestenosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、淋巴管炎(lymphangitis)、淋巴水肿(lymphedema)、组织瘢痕形成和修复(tissue cicatrization and repair)、局部缺血(ischemia)、心绞痛(angina)、心肌梗塞、慢性心脏病、心功能不全(如充血性心脏衰竭)、年龄相关性黄斑变性和骨质疏松症、血管化肿瘤的任何形式；黄斑变性((包括年龄相关性黄斑变性))；关节炎(包括类风湿性关节炎)；动脉粥样硬化和动脉粥样硬化斑块；糖尿病性视网膜病和其他的视网膜病；甲状腺增生(包括葛瑞夫兹氏病(Grave′s disease)))；血管瘤；新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)；银屑病、动静脉畸形(arteriovenous malformation(AVM))、脑膜瘤(meningioma)、静脉闭塞性病(venous occlusive disease)、动脉阻塞性病(arterial occlusive disease)、血管再狭窄(包括血管成形术后再狭窄(restenosis following angioplasty))、血管纤维瘤(angiofibroma)、皮炎(dermatitis)、子宫内膜异位症、血友病患者的关节病(hemophilic joints)、增生性疤痕(hypertrophic scar)、炎性疾病和病症、化脓性肉芽肿(pyogenic granuloma)、硬皮病(scleroderma)、滑膜炎(synovitis)、沙眼(trachoma)、血管粘连(vascular adhesion)、纤维血管组织的异常增生(abnormal proliferation of fibrovascular tissue)、玫瑰痤疮(acnerosacea)、获得性免疫缺陷综合征、动脉闭塞(artery occlusion)、特应性角膜炎(atopic keratitis)、细菌性溃疡、白塞病(Bechets disease)、血源性肿瘤(blood borne tumor)、颈动脉阻塞性疾病(carotid obstructive disease)、化学烧伤(chemical burn)、与脉络膜新生血管生成相关的病症(conditionsassociated with choroidal neovascularization)、脉络膜血管病变(choroidalvasculopathy)、慢性炎症、慢性视网膜脱离、慢性葡萄膜炎(chronic uveitis)、慢性玻璃体炎(chronic vitritis)、隐形眼镜过戴(contact lens overwear)、角膜移植排斥(comeal graph rejection)、角膜新生血管生成(corneal graftneovascularization)、克罗恩病、伊尔斯病(Eales disease)、流行性角结膜炎(epidemic keratoconjunctivitis)、真菌性溃疡(fungal ulcer)、单纯疱疹病毒感染(Herpes simplex infection)、带状疱疹感染(Herpes zoster infection)、高粘滞综合征(hyperviscosity syndrome)、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、白血病(leukemia)、脂肪变性(lipid degeneration)、莱姆病(Lyme′s disease)、边缘角质层分离(mariginal keratolysis)、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren ulcer)、除麻风病外的分枝杆菌(Mycobacteria)感染、近视(myopia)、眼睛新生血管疾病、视凹(optic pit)、奥-韦二氏综合征(Osler-Weber syndrome(奥斯勒-韦伯-朗迪(Osler-Weber-Rendu)病))、骨关节炎(osteoarthritis)、佩吉特氏病(Pagetsdisease)、睫状体平坦部炎(pars planitis)、类天疱疮(pemphigoid)、疱性角结膜病(phylectenulosis)、多动脉炎(polyarteritis)、激光手术后并发症(post-laser complication)、原生动物感染、弹性假黄瘤(pseudoxanthomaelasticum)、翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)、放射状角膜切开术(radial keratotomy)、视网膜新生血管形成、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)、晶状体后纤维组织增生、结节病(sarcoid)、巩膜炎(scleritis)、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、斯耶格伦氏综合征(Sogrens syndrome)、实体瘤、斯塔加特氏病(Stargarts disease)、史蒂文斯约翰逊病(Steven’s Johnson disease)、巨动脉瘤(arterial macroaneurysm)、上边缘性角膜炎(superior limbic keratitis)、梅毒(syphilis)、系统性狼疮(systemic lupus)、Terrien角膜边缘性变性(Terrien′s marginal degeneration)、弓形虫病(toxoplasmosis)、创伤(trauma)、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)的肿瘤、神经母细胞瘤(neuroblastoma)的肿瘤、骨肉瘤(osteosarcoma)的肿瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)的肿瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)的肿瘤、溃疡性结肠炎(ulceritive colitis)、静脉阻塞(vein occlusion)、维生素A缺乏症(Vitamin A deficiency)和韦格纳结节病(Wegeners sarcoidosis)、与糖尿病有关的不良血管发生、寄生虫病、异常伤口愈合、手术后肥大、烧伤、损伤或创伤、毛发生长抑制、排卵和黄体形成抑制、移植抑制和子宫中胚胎发育抑制、移植排斥(graph rejection)、肺部炎症、肾病综合征、先兆子痫(preeclampsia)、心包积液((pericardial effusion)诸如与心包炎相关的那些)、胸腔积液(pleural effusion)、脑瘤相关的水肿、与恶性肿瘤相关的腹水、梅格斯综合征(Meigs′syndrome)、肺部炎症、肾病综合征、心包积液和胸腔积液、血管化实体瘤、转移性肿瘤或原发肿瘤转移、胃肠道癌症、泌尿生殖系统癌症、淋巴癌和肺(小细胞和非小细胞)癌和神经嵴细胞起源癌症(如结肠直肠癌)、肺癌(例如非小细胞癌和小细胞癌)、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、神经母细胞瘤、胰腺癌(pancreatic cancer)、淋巴瘤特别是Burkitt、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins lymphoma)、睾丸癌(testicular cancer)、间皮瘤(mesothelioma)、肾细胞癌(renal cell carcinoma)、卵巢癌(ovarian cancer)和前列腺癌(prostate cancer)。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物用于治疗癌症或肿瘤疾病。癌症或肿瘤疾病的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病、实体瘤如泌尿生殖系统癌症(如前列腺癌、肾细胞癌、膀胱癌)、妇科癌症(如卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌)、肺癌，例如诸如，非小细胞肺癌(NSCLC)、胃肠道癌(如非转移性或转移性结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、胆管细胞癌)、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、恶性胶质细胞瘤、恶性间皮瘤、非转移性或转移性乳腺癌(例如、激素难治性转移性乳腺癌)、恶性黑色素瘤或骨和软组织肉瘤、和血液瘤(如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴细胞白血病。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤以及各种类型的头颈癌。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物用于治疗眼睛血管生成疾病。

根据一个实施方案，所述眼睛血管生成疾病与视网膜、视网膜周边和/或脉络膜的新生血管生成相关。此类血管生成疾病的实例包括但不限于：葡萄膜炎(uveitis)、脉络膜炎(choroiditis)、脉络膜血管病变、过敏性视网膜病变(hypersensitive retinopathy)、视网膜脉络膜炎(retinochoroiditis)、脉络膜视网膜炎、视网膜血管瘤(retinal angiomatosis)、视网膜变性(retinal degeneration)、黄斑变性、AMD、视网膜脱离、视网膜新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变(ROP)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、糖尿病性视网膜病、后段创伤、视网膜血管病变、视网膜毛细血管扩张、眼内炎、黄斑水肿、辐射诱发的视网膜病、黄斑囊样水肿、糖尿病性视网膜病、视网膜炎症性病变、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、镰状红细胞性视网膜病变(sickle cell retinopathy)、结节病、梅毒、弹性假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉闭塞(arteryocclusion)、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染(mycobacterial infection)、莱姆病、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosis)、视网膜静脉周围炎(systemic pathologies with implicationsfor the retina)、伊尔斯病、白塞病、导致视网膜炎或脉络膜炎的感染、假定眼组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis)、白斯特氏病、近视、视凹、斯塔加特氏病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形虫病、创伤和激光手术后并发症。

根据一个实施方案，所述眼睛血管生成疾病与角膜新生血管生成相关。此类血管生成疾病的实例包括但不限于：糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生、流行性角结膜炎(epidemic keratoconjunctivitis)、维生素A缺乏症、隐形眼镜过戴、特应性角膜炎、上边缘性角膜炎(superior limbic keratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎、舍格伦综合征(sjogrens)、玫瑰痤疮、疱性角结膜病、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien角膜边缘性变性、边缘角质层分离(mariginalkeratolysis)、外伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、史蒂文斯约翰逊病、类天疱疮放射状角膜切开术和角膜移植排斥(comeal graph rej ection)。

根据一个实施方案，所述眼睛血管生成疾病选自与虹膜红变(角的新生血管形成)相关的疾病和由纤维血管或纤维组织的异常增生导致的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变，无论是否与糖尿病相关。

根据一个实施方案，本发明的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物用于治疗眼科疾病。眼科疾病的示例性实例在以下列出。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为年龄相关黄斑变性。年龄相关黄斑变性的实例包括非新生血管型(也被称作“干性(Dry)”)黄斑变性和新生血管型(也被称作“湿性(Wet)”)黄斑变性。在一个实施方案中，所述年龄相关黄斑变性与玻璃疣的形成相关。治疗干性年龄相关黄斑变性还包括治疗视网膜色素上皮细胞的异常。视网膜色素上皮异常的实例包括：地理性萎缩(geographic atrophy)、非地理性萎缩(non-geographic atrophy)、病灶性色素沉着不足(focal hypopigmentation)和病灶性色素沉着过度(focalhyperpigmentation)。治疗湿性年龄相关黄斑变性还包括治疗脉络膜新生血管性疾病(choroidal neovascularization)或色素上皮脱离(pigment epithelialdetachment)。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy)。息肉状脉络膜血管病变的特征是动脉瘤样凸起或向外凸出中血管末端的内脉络膜血管网的病变。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为与脉络膜新生血管生成相关的病况。与脉络膜新生血管生成相关的病况的实例包括退行性、炎性、创伤性或先天性病况。治疗与脉络膜新生血管生成相关的退行性病症包括治疗遗传性退行性病症。遗传性退行性病症的实例包括：卵黄状黄斑营养不良(vitelliform macular dystrophy)、眼底黄色斑点症(fundus flavimaculatus)和视神经玻璃疣(optic nerve head drusen)。与脉络膜新生血管生成相关的遗传性病症的实例包括近视性变性(myopic degeneration)或视网膜血管样条纹症(angioid streaks)。治疗与脉络膜新生血管生成相关的炎性病症还包括：眼组织胞浆菌病综合症(ocular histoplasmosis syndrome)、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis)、匐行性脉络膜炎(serpimnous choroiditis)、弓形虫病、弓蛔虫病(toxocariasis)、风疹(rubella)、伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、白塞氏综合征(Behcet syndrome)或交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)。治疗与脉络膜新生血管生成相关的创伤性病症还包括由剧烈光凝引起的脉络膜破裂或创伤性病况。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为高血压性视网膜病变(hypertensive retinopathy)。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为糖尿病视网膜病。糖尿病性视网膜病可为非增生性或增生性糖尿病性视网膜病。非增生性糖尿病性视网膜病的实例包括黄斑水肿和黄斑缺血。

在一个实施方案中，所述眼科疾病是镰状红细胞性视网膜病变。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为与周边部视网膜新生血管形成相关的病况。与周边部视网膜新生血管形成相关病况的实例包括缺血性血管疾病、可能带有缺血的炎性疾病、色素失禁症(incontinentia pigmenti)、色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)、视网膜劈裂症或慢性视网膜脱离。

缺血性血管疾病的实例包括增生性糖尿病性视网膜病、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉海绵窦瘘、镰状血红蛋白病、非镰状血红蛋白病、IRVAN综合征(特征为特发性视网膜血管炎、动脉瘤和视神经视网膜炎的视网膜血管炎病症)、视网膜动脉栓塞、早产儿视网膜病变、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘滞综合征、主动脉弓综合征(aortic arch syndrome)或伊尔斯病。镰状血红蛋白病的实例包括血红蛋白SS病和血红蛋白SC病。非镰状血红蛋白病的实例包括血红蛋白AC病和血红蛋白AS病。高粘滞综合征的实例包括白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症或骨髓增殖性疾病。

治疗可能带有缺血的炎性疾病还包括治疗与系统性疾病相关的视网膜血管炎、与传染性病原体相关的视网膜病变、葡萄膜炎或鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshot retinopathy)。系统性疾病的实例包括系统性红斑狼疮、白塞氏病、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、结节病、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)和结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)。传染性病原体的实例包括细菌病原体(其为梅毒、结核病、莱姆病或猫抓病的致病因子)、病毒(例如疱疹病毒)、或寄生虫(如犬弓首线虫或弓形虫)。葡萄膜炎的实例包括睫状体平坦部炎或葡萄膜炎福克斯综合征。

在一个实施方案中，所述眼科疾病是早产儿视网膜病变。早产儿视网膜病变可能起因于支撑发育的视网膜的血管床中血管的异常生长。

在一个实施方案中，所述眼科疾病是静脉闭塞性疾病。静脉闭塞性疾病的实例包括视网膜分支静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞。视网膜分支静脉阻塞可为视网膜血液排干的循环部分的堵塞。该阻塞可导致毛细血管的后备压力，其可导致出血并还导致体液及血液的其它组分的渗漏。

在一个实施方案中，所述眼科疾病是动脉闭塞性疾病。动脉闭塞性疾病的实例包括视网膜分支动脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞或眼睛缺血综合征。当供给视网膜的动脉分支之一发生阻塞时，可发生视网膜分支动脉阻塞(BRAO)。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)。在一个实施方案中，CSC的特征在于中央黄斑中的体液渗漏。

在一个实施方案中，所述眼科疾病是黄斑囊样水肿(CME)。在一个实施方案中，CME影响中央视网膜或黄斑。在另一个实施方案中，在白内障手术后发生CME。

在一个实施方案中，所述眼科疾病为视网膜毛细血管扩张。在一个实施方案中，视网膜毛细血管扩张症的特征在于视网膜血管的扩张和曲折和多发性动脉瘤的形成。特发性JXT、Leber氏粟粒状动脉瘤(Leber′smiliary aneurysms)和Coats病为三种类型的视网膜毛细血管扩张。

在一个实施方案中，眼科疾病为巨动脉瘤。

在一个实施方案中，眼科疾病为视网膜血管瘤病。在一个实施方案中，当眼睛血管形成多发性血管瘤时发生视网膜血管瘤病。

在一个实施方案中，眼科疾病是辐射诱导的视网膜病(RIRP)。在一个实施方案中，RIRP可显示出例如黄斑水肿以及非增生性和增生性视网膜病变的症状。

在一个实施方案中，眼科疾病是虹膜红变。在另一个实施方案中，虹膜红变导致新生血管性青光眼的形成。在另一个实施方案中，虹膜红变是由糖尿病性视网膜病、视网膜中央静脉阻塞、眼睛缺血综合征或慢性视网膜脱离引起。

在一个实施方案中，眼科疾病是肿瘤。肿瘤的实例包括眼睑肿瘤、结膜肿瘤、脉络膜肿瘤、虹膜肿瘤、视神经肿瘤、视网膜肿瘤、浸润性眼内肿瘤或眼眶肿瘤。眼睑肿瘤的的实例包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、恶性黑色素瘤、毛细血管瘤、汗腺囊瘤、痣或脂溢性角化病。结膜肿瘤的实例包括结膜卡波西氏肉瘤、鳞状细胞癌、结膜上皮内瘤、眼球表面皮样囊肿、结膜黑色素瘤、睑裂斑或翼状胬肉。脉络膜肿瘤的实例包括脉络膜痣、脉络膜血管瘤、脉络膜转移瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤或Ota痣。虹膜肿瘤的实例包括前段葡萄膜转移瘤、虹膜囊肿、虹膜黑色素细胞瘤、虹膜黑色素瘤或虹膜珍珠状囊肿。视神经肿瘤的实例包括视神经黑色素细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、影响视神经的脉络膜黑色素瘤或视神经病变的乳头周围转移瘤。视网膜肿瘤的实例包括视网膜色素上皮(RPE)增生、视网膜色素上皮腺瘤、视网膜色素上皮肿瘤、成视网膜细胞瘤、视网膜色素上皮错构瘤或von Hippel血管瘤。浸润性眼内肿瘤的实例包括慢性淋巴细胞性白血病、浸润性脉络膜病变或眼内淋巴瘤。眼眶肿瘤的实例包括泪腺的腺样囊性癌、眼眶的海绵状血管瘤、眼眶的淋巴管瘤、眼眶囊肿、眼眶炎性假瘤、眼眶横纹肌肉瘤、儿童眼周血管瘤或硬化型炎性假瘤。

根据一个实施方案，施用所述组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物的受试者为哺乳动物，优选人。

在本发明的一个实施方案中，施用所述组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物的受试者有发生血管生成的疾病、病症或病况的风险，或受血管生成的疾病、病症或病况的影响，优选诊断有血管生成的疾病、病症或病况。

本发明还涉及用于治疗有此需要的受试者中血管生成的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予治疗有效量的IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂。

本发明还涉及用于治疗有此需要的受试者中血管生成的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予包含如本文以上所述的治疗有效量的IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂的组合物或由如本文以上所述的治疗有效量的IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂组成的组合物。

本发明还涉及用于治疗有此需要的受试者中血管生成的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予包含如本文以上所述的治疗有效量的IRS-1抑制剂和VEGF途径的抑制剂的多部分试剂盒。

附图说明

图1显示了用载体、GS-101、抗-VEGF抗体()处理或用GS-101和抗-VEGF抗体的组合处理的大鼠中新生血管生成情况的的直方图。误差棒是sem。

图2显示了GS-101对肿瘤细胞中IRS-1和VEGF表达的浓度依赖性抑制情况的组图。用H460肿瘤细胞中提取的等量蛋白通过ELISA夹心法测定来对IRS-1蛋白进行定量(A)；通过QPCR对VEGFA表达进行定量(B)；并通过ELISA夹心法测定对H460肿瘤细胞的培养基中VEGFA蛋白进行定量(C)。数据表示为平均数±SD并与载体(0.9％氯化钠)比较来显示。作为对照实验，使用SO(20μM)。*：与对照(载体处理组，0.9％氯化钠)比较，P<0.05。

图3显示了通过免疫印迹检测的GS-101(0-10μM)暴露4小时对p-Erk1/2(A)和p-Akt(B)表达的影响的组图和照片组合。通过GAPDH的免疫印迹来控制上样等量蛋白。作为阴性对照，使用SO(10μM)。图3显示了四次独立实验的代表性图片。*：相对于对照(载体处理组，0.9％氯化钠)P<0.05。

图4显示了GS-101对肿瘤诱导的血管生成的体内抑制的组图和照片组合。(A)在单次腹腔(i.p.)注射40纳摩尔的GS-101后荷有H460肿瘤裸鼠中GS-101血浆浓度。数据表示为平均数±SD(n=3)并显示为μgGS-101/ml血浆。B)通过对富集了肿瘤的Matrigel栓中血红蛋白的定量来监测GS-101对肿瘤诱导的体内血管生成的作用，并表示为每毫升的栓中血红蛋白的克数。数据表示为平均数±SEM，n=5。*：相对于对照(载体处理组，0.9％氯化钠)P<0.01。

图5显示了GS-101抑制了体内肿瘤生长并且抑制了来源于肿瘤的人VEGFA(h-VEGFA)的产生，而没有抑制生理小鼠VEGFA(m-VEGFA)产生的组图。A)用载体或12.8mg/kg日剂量的GS-101处理荷有H460肿瘤的小鼠的MTV进化曲线。数据表示为平均数±SEM(n=7)。*：与载体处理组(0.9％氯化钠)相比P<0.05。B)在用载体或GS-101治疗结束时肿瘤块中m-VEGFA和h-VEGFAmRNA水平的QPCR测定情况。数据表示为平均数±SEM(n=7)。*：与载体处理组(0.9％氯化钠)相比P<0.01对比。C)在用载体或GS-101治疗结束时循环中的m-VEGFA和h-VEGFA蛋白的ELISA测定情况。数据表示为平均数±SEM(n=7)。*：与载体处理组(0.9％氯化钠)比较P<0.0)。

实施例

本发明将通过以下实施例来进一步阐述。

实施例1

材料与方法

动物程序

根据圣贾斯汀医院(Montreal，Canada)动物健康照料审查委员会批准的程序并遵照视觉及眼科研究协会对眼科研究动物应用的声明来对SD大鼠幼崽(Charles River)进行诱导缺血性增殖性视网膜病变。基本而言，将动物图养在标准矩形笼子的无病原体设施中并保持在12小时光照-12小时黑暗周期。室温和相对湿度分别固定在21℃和50％。可自由采食大鼠饲料(Teklad，Harland，USA)和水。每周更换两次食物、水和笼子。该设施受加拿大动物保护协会认证。

实验设计

利用氧诱导的视网膜病变(OIR)模型(Penn等，1994；Sapieha等，2008)来诱导异常的视网膜前新生血管形成。将新生大鼠在出生后第7-12天暴露于高氧条件下(容器疏相)，接着从第13到第17天(血管增殖期)暴露于常氧条件下。在增殖期期间用GS-101(0.5μl，0.5μg/每次注射)和/或针对VEGF的抗体(

由Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.提供，0.5μl，25ng/每次注射)通过两次眼内注射新生大鼠(第13天和第15天)来处理，以在第18天评价其对视网膜前新生血管形成的抗血管生成作用。之前已公开了GS-101的序列(5’-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’，SEQ ID NO：3)(Al-Mahmood等，2009)。

视网膜新生血管的标记和定量

在第18天，在CO₂培养箱中处死动物，收获眼球并在4％多聚甲醛溶液中固定用于组织制备。解剖已固定的视网膜，用100％甲醇透化并在室温下用标记了TRITC的凝集素(Sigma)(1/100)孵育过夜。用荧光显微镜(Nikon Eclipse E800，Japan)目测视网膜平埋切片(flat mount)。视网膜病变的严重程度在第18天用视网膜评分系统来评价，其评价了以下标准：血管生长情况、细血管簇形成情况、视网膜外新生血管形成情况、中央的血管收缩情况、视网膜出血情况和血管扭曲程度(Higgins，1999)。此外，在视网膜平埋切片上评价自身的细血管簇形成情况。

统计分析

统计分析使用单向方差分析随后使用Bonferroni多重比较检验进行；用Prism进行分析。P<0.05被认为有统计学差异。

结果

用载体(氯化钠)、GS-101、抗-VEGF抗体处理或GS-101和抗-VEGF抗体的组合处理后，视网膜新生血管形成的定量的各数据在表1-4及图1中示出。

用氯化钠处理的大鼠中新生血管形成的情况在表1(n=11)中示出

表1

用GS-101(0.5μg/每次注射)处理的大鼠中新生血管形成的情况在表2(n=11)中示出

表2

用抗-VEGF抗体(25ng/每次注射)处理的大鼠中新生血管形成的情况在表3(n=10)中示出

表3

用GS-101和抗-VEGF抗体(分别为0.5μg/每次注射和25ng/每次注射)处理的大鼠中新生血管形成的情况在表4(n=11)中示出

表4

各个处理中新生血管生长的抑制情况(相对于用氯化钠处理)在表5中示出。

表5

这些结果表明，GS-101或抗-VEGF抗体两者的眼内注射均诱导30％以下的病理性视网膜血管生成的抑制。

GS-101和抗-VEGF抗体的联合注射诱导了65％的对异常血管增生的抑制。

实施例2

材料与方法

动物、细胞和产品

所有的体内实验是由Genopole关于实验动物管理和使用的机构审查委员会来审查并遵照动物照料的法国国家准则来进行。人肺肿瘤NCI-H460(H460)细胞系购自美国典型培养物保藏中心。抗-IRS-1-HR偶联物抗体、抗-GAPDH-HRP偶联物抗体、小鼠抗-p-Erk1/2(ref sc-7383)、抗-p-Akt(Ser473，ref sc-7985-R)、抗-山羊-HR偶联物抗体购自Santa Cruz，USA。GS-101的良好生产质量管理规范批次(25聚体硫代磷酸酯，分子量8,036Da；5’TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT3’，SEQ ID NO：3)由Gene Signal公司提供(Al-Mahmood，2002；Al-Mahmood等，2009)(SwissInstitute of Technology,Lausanne，SWitzerland)。所用的错义硫代磷酸酯寡核苷酸(SO)具有以下序列：5’-TGGACCTCTGGAGCTCTCGACGTGC-3’，SEQ ID NO：22)。

实时RT-PCR

在37℃和5％CO₂湿润气氛下，H460细胞生长于含10％FCS的RPMI中。将细胞层洗涤，用去血清的培养基孵育过夜，并暴露于GS-101(0-20μM)、SO(0-20μM)或载体(0.9％氯化钠)下24小时，接着用NucleoSpin RNA II试剂盒从H460细胞(5×10⁵个细胞/ml)或体内治疗结束时收获的肿瘤块中提取总RNA。如先前所述对RNA的产量和纯度进行估计和评价，并进行实时RT-PCR(Al-Mahmood等，2009)。将合成的cDNA立即用于使用用于PCR产物的检测的SYBR Green I和以下引物的实时PCR扩增：对于h-VEGFA(5′GAGGGCAGAATCATCACGAA3′，SEQ IDNO：23和5′TGCTGTCTTGGGTGCATTGG3′，SEQ ID NO：24)；对于h-GAPDH(5′TGAAGGTCGGAGTCAACGGA3′，SEQ ID NO：25；和5′CATTGATGACAAGCTTCCCG3′，SEQ ID NO：26)；对于m-VEGFA(5′TTGTCCAAGATCCGCAGACG3′，SEQ ID NO：27和5′TCGGTCTTTCCGGTGAGAGG3′，SEQ ID NO：28)；对于m-GAPDH(5′AGCTCACTGGCATGGCCTTC3′，SEQ ID NO：29和5′GAGGTCCACCACCCTGTTGC3′，SEQ ID NO：30)。实时PCR反应用DNA Engine Opticon2连续荧光检测器(MJ Research，Waltham，MA，U.S.A.)来进行。对结果进行定量并对所有的PCR产物进行分析，如先前所述(Al-Mahmood等，2009)。

蛋白定量

将去血清的H460细胞在37℃和5％CO₂下与不同浓度的GS-101或SO孵育6小时。细胞用预冷的PBS洗涤，并加入蛋白提取缓冲液(PEB)(Al-Mahmood等，2009)。调节蛋白含量，并对细胞裂解液、H460细胞的培养基或小鼠血浆中的IRS-1蛋白、人VEGFA(h-VEGFA)和小鼠VEGFA(m-VEGFA)通过夹心法ELISA试剂盒(Cell Signaling Technology Inc.，Danvers，MA)并依照生产商的说明进行定量。数据从重复进行两次的4个独立实验中收集并相对于对照(用载体处理的细胞)来表达。用GraphPadPrism5，使用非线性回归计算IC₅₀值(Al-Mahmood等，2009)。还将调整后的细胞裂解液用SDS-PAGE解析，并用抗-GAPDH-HR偶联物、小鼠抗-p-Erk1/2或山羊抗-p-Akt和抗-山羊-HRP偶联物进行免疫印迹。接着通过ECLplus(GE Healthcare，Chalfont St.Giles，UK)来监测蛋白。

GS-101的体内生物利用度

将H460肿瘤细胞(含5x10⁶个细胞的200μL HBSS)皮下注射至小鼠右侧(雌性BALB/c nu/nu小鼠，n=18)(Charles Rivers，France)。如以下所述用游标卡尺测量并计算肿瘤体积(TV)(Balsari等，2004)。当TV约为10³mm³时，小鼠腹腔注射(i.p.)100μL/次的载体(0.9％生理盐水)或400μMGS-101。在预实验中，将荷瘤小鼠腹腔注射给予浓度不断增加的GS-101，选择100μL含40纳摩尔的GS-101，因为其导致靶向的GS-101在血浆中的浓度约为1μM。在所示时间，将3只小鼠断头放血(2分钟的时间点)或腹腔注射100μL氯胺酮麻醉并通过心脏穿刺放血。收获内脏器官和肿瘤块，对其称重，快速冷冻于液氮中并储存于-80℃直至分析。

通过非竞争性杂交-连接ELiSA的GS-101浓度的体内测定

在4℃下，将固体组织或肿瘤块在裂解缓冲液(Cell SignalingTechnology Inc.，Danvers，MA)中匀浆30分钟，并在16000g清澈10分钟。血浆和组织提取物中的GS-101浓度通过非竞争性杂交-连接ELISA测定来确定。简而言之，将100μL模板(含另外9个核苷酸3’-AGCGATAAG-5’的生物素-3’-ATAGGCCTCCCGAGCGGTACGACGA-5’(与GS-101互补)，SEQ ID NO：31)(Eurofins，Les Ulis，France)在杂交缓冲液(60mM Na₂HPO₄pH7.4，0.9M NaCl和0.24％Tween)(Eurogentec，Belgium)的溶液在37℃下与血浆样品(100μL)在聚丙烯96-孔板中孵育1小时，用于杂交。杂交后，将150μL溶液转移至包被了NeutrAvidin的96-孔板(Pierce，Brebières，France)并在37℃下孵育30分钟。缓冲液洗涤四次后，加入150μL含T4DNA连接酶(1.33U/ml)和0.05mM ATP(Amersham Bioscience，Orsay,France)的连接探针溶液(磷酸-5’-TCGCTATTC-3’-地高辛)(MWG，Les Ulis，France)并在22℃下孵育2小时。接着用洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl pH7.2，0.15M NaCl和0.1％Tween)和去离子水洗涤板。接下来，加入150μL的1∶10⁴稀释的抗-地高辛--AP(Roche diagnostic，Meylan，France)并在22℃下孵育0.5小时。在用洗涤缓冲液洗涤后，加入AttoPhos(PromegaCorporation，Charbonnieres，France)并在30℃下孵育30分钟。用连接了KC4软件(BioTek Instruments)的μQuant微板读数器(BioTek Instruments，Colmar，France)在450nm处确定光密度。

肿瘤诱导的体内血管生成

对于各个栓，将肿瘤细胞(含10⁶个细胞的50μL HBSS)加入450μL的Matrigel(Becton Dickinson，USA)中，并将混合物皮下注射至小鼠右侧(雌性BALB/c nu/nu小鼠，n=10)。在第3天，将小鼠随机分成两组，每组5只，通过每日腹腔注射(100μL/每次注射)开始处理。对照小鼠注射载体(0.9％生理盐水)。第2组注射GS-101(400μM)。在治疗结束(接种后8天)时处死动物，收获栓，对其称重并如先前所述分析血红蛋白的含量(Rice，1967)。

裸鼠的肿瘤异种移植和GS-101给药

使用4-5周龄的雌性BALB/c nu/nu小鼠。H460细胞(含5x10⁶个细胞的200μL HBSS)皮下植入小鼠右侧。当TV约为200mm³时，将动物随机分成两组。通过腹腔注射完成处理(100μL/每次注射)。对照小鼠每日注射载体(0.9％生理盐水)。第2组中，小鼠每日注射GS-101(400μM)。

在处理期间(11天)隔日检测TV和体重。

统计分析

连续数据表示为平均值±sem，“n”表示独立实验的次数。使用合适的单变量分析(t检验或ANOVA加Fisher事后检验)(Statview4.5)。p<0.05被认为有统计学显著性。

结果

为了解决IRS-1在肿瘤诱导的血管生成中的可能作用，将人肿瘤细胞系H460暴露于浓度不断增加的SO或GS-101下。GS-101(10μM)存在的情况下，细胞增殖并无显著变化(与未处理细胞的汇合度-11±4％，p<0.05，n=6)。与SO相反，GS-101剂量依赖性地降低了IRS-1的表达，IC₅₀为4.52±1.22μM(n=4)(图2A)；该减少与培养基中VEGFA的mRNA表达(IC₅₀=3.12±0.82μM)(n=4)及蛋白表达的剂量依赖性抑制是平行的(图2B和C)。

我们还研究了SO和GS-101对Akt和ERK1/2活化的影响。在用GS-101与H460孵育4小时后，没有检测到ERK1/2活性的变化(图3A)；但GS-101显著减少了Akt的活化(图3B)。

GS-101抑制了体内肿瘤诱导的血管生成。

在预实验中，将荷瘤小鼠腹腔注射浓度不断增加的GS-101，并选择100μL含40nmole的GS-101。GS-101浓度的测定显示单次腹腔注射400μM的GS-101导致在最初的几个小时期间GS-101的血浆浓度逐渐增加，并在6小时时达到9.378+0.056μg/mL(即约1.166μM)(n=3)(图4A)，之后为GS-101的清除，如注射后24小时GS-101的血浆浓度的下降所示(图4A)。

为了对GS-101对肿瘤诱导的血管生成的影响进行定量，我们使用了移植到裸鼠中的富集有H460肿瘤细胞的Matrigel栓。在处理结束时，当载体处理组中分离的栓是均匀红色时，其表示载有强的血红蛋白，从而指示血管生成，GS-101治疗组中分离的栓是白色至浅黄色的，并带有零星的小红点，这表明GS-101抑制了肿瘤诱导的栓新生血管形成(图4B)。血红蛋白的定量表明实际上，GS-101治疗的小鼠中分离出的栓比载体处理的小鼠中分离出的栓的血红蛋白少70±5％(n=5；p<0.01)(图4B)，表明GS-101有效抑制了体内肿瘤诱导的血管生成。

GS-101抑制了体内肿瘤生长和病理性VEGFA的表达。

在第12天所有裸鼠荷有H460肿瘤，并在治疗期间存活下来。治疗前，在体重和肿瘤体积方面并无显著差异。平均的肿瘤体积(MTV)的结果示于图5A中。相对于载体处理的小鼠的MTV(1820.14±236.23mm³；n=7)，用GS-101处理的小鼠的MTV第3天较低(p<0.05)并保持稳定直至治疗结束(图5A)。在治疗的第7天和第11天，GS-101处理的小鼠分别为258.18±66.21和232.54108.33mm³，而相比之下载体处理的小鼠的MTV分别为897.26±183.45和1820.14±236.23mm³，这表示在第7天和第11天肿瘤生长分别有71±7％和87±6％的抑制(n=7；p<0.01)(图5A)。

在治疗结束时，收获肿瘤块。VEGFA的mRNA的定量分析表明，GS-101诱导了h-VEGFA和m-VEGFA的转录物表达分别减少了29±8％(n=7；p<0.05)，46±20％(n=7；p<0.05)(图5B)。

在治疗结束时，循环中m-VEGFA和h-VEGFA蛋白(图5C)的定量表示载体和GS-101处理的小鼠中m-VEGFA蛋白没有显著性差异。然而，用GS-101处理循环中h-VEGFA蛋白水平降低了42±6％(n=7；p<0.01)(图5B)。

Claims (15)

1.一种组合物，其包含IRS-1表达的抑制剂和VEGF途径的抑制剂。

2.一种多部分试剂盒，其包含IRS-1表达的抑制剂和VEGF途径的抑制剂，其中所述多部分试剂盒包含两部分，包含IRS-1表达的抑制剂的第一部分和包含VEGF途径的抑制剂的第二部分。

3.权利要求1或2的组合物或多部分试剂盒，其中所述IRS-1表达的抑制剂为IRS-1反义寡核苷酸。

4.权利要求3的组合物或多部分试剂盒，其中所述IRS-1反义寡核苷酸为SEQ ID NO：1的至少12个核苷酸的序列。

5.权利要求3或4的组合物或多部分试剂盒，其中所述IRS-1反义寡核苷酸具有序列SEQ ID NO：2，或与SEQ ID NO：2相比具有至少75％同一性并保留了如SEQ ID NO：2的抑制病理性新生血管形成的能力、包含9-50个核苷酸的任何功能保守序列。

6.权利要求5的组合物或多部分试剂盒，其中所述功能保守序列选自SEQID NO：3到SEQ ID NO：21。

7.权利要求1-6中任一项的组合物或多部分试剂盒，其中所述VEGF途径的抑制剂为VEGF-A的抑制剂。

8.权利要求1-7中任一项的组合物或多部分试剂盒，其中所述VEGF途径的抑制剂是针对VEGF的抗体，优选针对VEGF-A的抗体。

9.权利要求1-7中任一项的组合物或多部分试剂盒，其中所述VEGF途径的抑制剂为VEGF受体的拮抗剂，优选VEGF-A受体VEGFR1或VEGFR2的拮抗剂，优选VEGFR2的拮抗剂。

10.权利要求9的组合物或多部分试剂盒，其中所述VEGF途径的抑制剂为针对VEGF受体的抗体，优选针对VEGF-A受体VEGFR1或VEGFR2的抗体，优选针对VEGFR2的抗体。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的组合物或多部分试剂盒以及药学上可接受的赋形剂。

12.一种药物，其包含权利要求1-10中任一项的组合物或多部分试剂盒。

13.权利要求1-12中任一项的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物，其用于治疗血管生成疾病。

14.权利要求13的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物，其中所述血管生成疾病为眼睛血管生成疾病。

15.权利要求13的组合物、多部分试剂盒、药物组合物或药物，其中所述血管生成疾病为癌症。

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