CN103732611A - β-肾上腺素能反向激动剂用于戒烟的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了β-肾上腺素能反向激动剂例如纳多洛尔、卡维地洛和ICI-118,551的长期使用,提供了一种在患有粘液分泌过多的对象中治疗粘液分泌过多的改良方法。本发明方法的一个方面是预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。本发明还涵盖包含所述β-肾上腺素能反向激动剂和另外的化合物的药物组合物。
Description
交叉引用
本申请要求R.A.Bond等2011年1月10日提交的题为“β-肾上腺素能反向激动剂在戒烟中的用途”(Use of Beta-Adrenergic InverseAgonists for Smoking Cessation)的美国临时专利申请系列号61/431,308的优先权,所述临时专利申请的内容在此以其全文引为参考。
背景技术
本发明涉及新的方法和组合物,其利用β-肾上腺素能反向激动剂来戒烟,特别是控制或阻止与戒烟相关的身体和生理症状群:包括但不限于在全科医生或专科医生管理下试图戒烟的个体中发生的犯瘾、震颤、咳嗽、产痰性咳嗽和粘液分泌过多。具体来说,本发明涉及组合物和方法,其提供选择性或非选择性β2-肾上腺素能反向激动剂的长期给药作为协助戒烟的治疗。
吸烟的健康危害已被充分证明。与烟草相关的疾病属于全世界致死人数最多的疾病,并且在大多数工业化国家被称为是过早死亡的主要原因之一。在美国,据估计每年约500,000例死亡可归因于与吸烟相关的疾病。最近的研究估计,多达三分之一的中国男性人口由于吸烟而具有显著缩短的寿命。据计算,男性和女性吸烟者由于吸烟分别损失平均13.2和14.5年的寿命。
已经与吸烟相关联的疾病和病症包括肺癌、心脏病、循环系统疾病例如伯格氏病、肺气肿、慢性阻塞性肺病和血管狭窄。此外,现在怀疑吸烟是阿兹海默氏病和许多其他疾病的风险因子。
此外,即使对于非吸烟者来说,由于二手烟,吸烟也引起显著健康风险。此外,对于经常吸烟者来说,吸烟可能是显著的经济负担;香烟的成本在近年中极大增加,部分是由增税造成的。
许多现时吸烟者渴望戒除。然而,对于许多吸烟者来说,戒烟极其困难。吸烟者可能尝试依靠自身、使用非处方产品和技术戒烟,或在包括药物疗法以及教育、支持、强化和跟踪的计划中戒烟。出于多种原因,即使在最好计划的帮助下,失败率也很高。烟草中存在的尼古丁是极其成瘾的。在低浓度下,尼古丁起到刺激剂作用,并且是造成吸烟的依赖性形成性质的主要因素。根据美国心脏联合会(AmericanHeart Association)的说法,尼古丁成瘾是最难打破的成瘾之一,决定烟草成瘾的药理学和行为学特征与决定非法滥用药物例如可卡因、海洛因和安非他命类成瘾的药理学和行为学特征类似。
当吸烟者视图戒烟时,他或她常常遇到与非法滥用药物例如可卡因或海洛因的使用者所遇到的戒断症状类似的戒断症状。这些戒断症状包括生理和心理两种症状,包括但不限于犯瘾、震颤、焦虑不安、疲惫、咳嗽和胸痛。目前批准的用于戒烟的药物包括减轻尼古丁替代效应的尼古丁替代品,以及针对戒烟的心理症状的抗焦虑药例如伐仑克林或安非他酮。然而,目前批准的药物都不针对与戒烟相关的生理和解剖学变化。正如下面详细描述的,主要身体症状之一是粘液分泌过多和咳嗽,其可能极为令人不适并令试图戒烟的吸烟者烦恼。
目前有许多戒烟辅助物可用;然而,这些戒烟辅助物具有高失败率,可能具有显著副作用,并且在某些情形中不帮助戒断尼古丁成瘾。例如,尼古丁替代品作为单一疗法或组合疗法具有高失败率。
来自于上皮的粘液分泌是一项重要功能,并发生在鼻和气道中。粘液提供重要的保护功能,例如防止干燥和捕获外来颗粒。正常的气道上皮功能需要粘膜纤毛清除,其中分泌在气道上皮表面上的粘液被摆动的纤毛连续地移动到气道上方,从而除去任何外来物体。粘膜纤毛清除的缺乏可能由各种破坏引起,例如上皮纤毛摆动故障、缺乏具纤毛的上皮、极少到没有粘液分泌或粘液分泌过多,或它们的组合。最重要的是,气道上皮可能经历产生和分泌粘液的杯形细胞的可逆表型改变。粘液分泌过多作为过敏症、病毒、细菌或真菌感染、哮喘、囊性纤维化或COPD的结果而发生。正如上面指出的,它也作为试图戒烟的结果发生在个体中。
咳嗽的身体机制起到将粘液从气道通路中驱除的作用(参见例如《呼吸护理基础》(Foundations of Respiratory Care),Pierson和Kacmarek主编,(1992)Churchill Livingstone Inc.New York,N.Y.;《Harrison内科学基础》(Harrison′s Principles of Internal Medicine),Fauci等主编,(1997)第14版,McGraw Hill,New York,N.Y.)。
粘膜纤毛系统由具纤毛上皮细胞、上皮杯形细胞和位于粘膜下腺体中的浆液细胞和粘液细胞构成。纤毛被通过跨上皮的氯离子主动运输和水的被动移动分泌到气道通路腔内的水性层(纤毛周流体)包围。纤毛与漂浮在这种水性层上的粘液发生接触,并通过单向推进运动提供粘液朝向声门的移动(参见Pierson和Kacmarek,同上,以及Fauci等,同上)。粘液由上皮杯形细胞和粘膜下腺体细胞产生,并在脱粒后分泌到气道腔内。
粘液的特征在于存在一类被通称为粘液素的糖蛋白。粘液素是由上皮细胞、包括在呼吸道、胃肠道和女性生殖道处的上皮细胞分泌的一类糖蛋白。粘液素负责粘液的粘弹性性质,并且已知至少8种粘液素基因(D.J.Thornton等,J.Biol.Chem.272,9561-9566(1997))。气道分泌物的分析已鉴定到MUC5AC和MUC5B是呼吸道粘液凝胶的主要粘液素组成成分。
尽管粘液一般促进吸入颗粒或感染因子的清除,但气道中粘液分泌过多可能引起渐进性气道阻塞。在外周气道中,咳嗽对于清除分泌物无效。此外,由于尺寸小,含有许多杯形细胞的小气道特别易受由粘液引起的气道堵塞的攻击。气道分泌过多影响大量个体;它在各种不同肺部疾病中被观察到,例如慢性支气管炎、急性哮喘、囊性纤维化和支气管扩张。此外,其他病症例如非纤维化和肺结核,也以粘液分泌过多为特征。正如上面指出的,粘液分泌过多是吸烟者和试图戒烟的吸烟者的显著症状,并且常常造成戒烟尝试失败。吸烟造成大多数肺癌和慢性阻塞性肺病病例,后者包括慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎的定义(参考ATS)反映出连续数年中至少2个月的粘液分泌过多。
已暗示分泌过多与囊性纤维化相关,囊性纤维化是世界上最常见的致死性遗传疾病之一。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病,其引起气道粘膜细胞对膜氯离子通道的环AMP依赖性蛋白激酶的活化变得无响应(Pierson和Kacmarek,同上,以及Fauci等,同上)。随后的电解质失衡减低了气道粘液的水化水平,从而在患有囊性纤维化的个体的肺中产生高度粘稠的粘液。分泌过多阻塞患有囊性纤维化的个体的空气通路,进一步损害肺功能。
患有慢性咳嗽和粘液分泌过多的个体的经典治疗方式包括抗生素疗法,支气管扩张药,使用系统性或吸入的皮质类固醇,通过口服给药祛痰药例如愈创木酚甘油醚(在各种商品名例如Organidin或lophenTM下销售)或碘化甘油(也在各种商品名例如Par GlycerolTM或R-GenTM下销售)或气溶胶递送“粘液溶解”剂例如水或低渗盐水溶液来液化粘液。镇咳剂包括镇定产品例如可待因。用于囊性纤维化的疗法是给药DNAse以靶向富含DNA的粘液或痰液(Shak等,(1990)Proc.Nat.Acad.(USA)87:9188-9192;Hubbard,R.C.等,(1991)N.Engl.J.Med.326:812)。使用的其他药物是乙酰半胱胺酸(在商品名MucomystTM、Mucosil-10TM、Mucosil-20TM等下销售)。此外,由敲打、振动和引流构成的胸部物理疗法也被用于促进粘稠粘液的清除。具体来说,对于通过使或引起粘液(杯状)细胞向具纤毛上皮细胞的逆转来减少气道中粘液分泌物的形成的特异性治疗方式,存在着需求。
此外,抗组织胺药和减充血剂有时被用于试图获得以存在过量粘液分泌为特征的呼吸病症的症状缓解。抗组织胺药使呼吸道干燥,对于除了由上呼吸道过敏引起的咳嗽之外的咳嗽几乎没有价值或没有价值。对于其他原因例如支气管炎引起的咳嗽,抗组织胺药的干燥作用可能有害,使呼吸道分泌物变稠并使它们更难移除。
目前,许多药物被指定用于或已显示可用于治疗COPD的症状,包括沙美特罗昔萘酸酯、氟替卡松丙酸酯、异丙托溴铵、(2R,3R,4S,5R)-2-[6氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇噻托溴铵、4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮和顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸。然而,对于开发能够逆转粘液分泌过多并且能够阻止呼吸系统的上皮细胞转化成杯形细胞或逆转杯形细胞朝向具纤毛柱状上皮细胞的表型的特异性药剂,仍存在着需求。特别是,对于能够在作为慢性咳嗽的结果而经历粘液分泌过多的个体中阻断粘液分泌过多的这样的药剂,存在着需求。
需要能够逆转引起作为戒烟结果的症状例如震颤、犯瘾、粘液分泌过多和慢性不产痰或产痰性咳嗽的解剖学、组织学和生理学变化,并且能够在患病的鼻和/或肺部气道中导致恢复正常粘膜纤毛清除的更有效和长期持续的治疗方式。最具体来说,对于能够在试图戒烟的患者中治疗或阻断症状群中的一种或多种,以便减轻与尼古丁戒断相关的身体症状并提高戒烟计划的有效性的有效治疗方式,存在着需求。
发明概述
本发明的方法和组合物提供了通过β-肾上腺素能反向激动剂的有规律的(长期)给药,来阻止或减少造成与戒烟相关的症状、包括但不限于震颤、犯瘾、粘液分泌过多和急性或慢性咳嗽的解剖学或生理性变化的有效手段。这些方法和组合物在阻断或治疗与戒烟尝试相伴的症状群中特别有效。这些症状包括震颤、咳嗽和粘液分泌过多。
本发明的一个方面是预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象,特别是试图戒烟或将要戒烟的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。所述方法可以在对象已真正尝试戒烟之前开始。
所述β-肾上腺素能反向激动剂通常选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。优选地,所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
所述β-肾上腺素能反向激动剂通常选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
在一种优选的可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔和式(I)的化合物
其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且m和n为1至3,前提是当R1和R2两者都是氢并且m是1时,n不是1。更优选地,在这种可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂是纳多洛尔。
在另一种优选的可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂选自卡维地洛和式(II)的卡维地洛类似物,其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且R3是氢或低级烷基,前提是R1、R2和R3不都是氢。更优选地,在这种可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂是卡维地洛。
在又一种优选的可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂选自噻吗洛尔和式(III)的噻吗洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢。更优选地,在这种可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂是噻吗洛尔。
在又一种优选的可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂选自美托洛尔和式(IV)的美托洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢。更优选地,在这种可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂是美托洛尔。
在又一种优选的可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂选自ICI-118,551和式(V)的ICI-118,551类似物,其中R1是低级烷基,R2是氢或低级烷基,R3是氢或低级烷基,R4是氢或低级烷基,R5是低级烷基并且R6是低级烷基,前提是R1、R3、R5和R6不都是甲基,并且R2和R4不都是氢。更优选地,在这种可选方案中,所述β-肾上腺素能反向激动剂是ICI-118,551。
通常,所述方法在所述对象的血流中产生连续水平的所述β-肾上腺素能反向激动剂。通常,所述方法发挥上调肺部β-肾上腺素能受体的治疗效果。通常,所述方法抑制或逆转上皮化气道向以产粘液杯形细胞为主的气道的转化。
在本领域中已知各种不同的给药途径。具体来说,所述β-肾上腺素能反向激动剂可以经由透皮贴片或通过咀嚼胶给药。
本发明的另一方面涉及治疗或预防以粘液分泌过多为特征的疾病或病症的方法,所述方法包括向患有这样的疾病或病症或处于患有这样的疾病或病症的风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。适合于这种方法的反向激动剂是上面描述的那些反向激动剂。在一种优选的可选方案中,所述疾病或病症是尼古丁戒断。
本发明的另一方面是预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物。
如上所述,所述粘液分泌过多可以与戒烟有关,并且所述对象正试图戒烟或将要戒烟。所述方法可以应用于实际上正试图戒烟的对象,或者可以预防性应用于将要戒烟的对象。
适合于这种方法的反向激动剂是上面描述的那些反向激动剂。所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物可以是但不限于:(1)抗生素;(2)DNase;(3)支气管扩张药;(4)皮质类固醇;(5)表皮生长因子拮抗剂;(6)祛痰药;(7)(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;(8)4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮;(9)顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸;或(10)PDE4抑制剂。
本发明的另一方面是一种在试图戒烟的处于粘液分泌过多风险下的对象的呼吸道中预防或控制粘液分泌过多的方法,所述方法包括向所述对象给药:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物。
适合于这种方法的反向激动剂是上面描述的那些反向激动剂。所述促进戒烟的另外的化合物可以是但不限于安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
本发明的另一方面是预防或控制在试图戒烟的处于粘液分泌过多风险下的对象的呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向所述对象给药:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(b)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(c)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物。
在这种方法中,所述β-肾上腺素能反向激动剂、治疗粘液分泌过多的另外的化合物和促进戒烟的另外的化合物如上所述。
本发明的另一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)至少一种可药用载体。
本发明的另一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的如上所述的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(3)至少一种可药用载体。
本发明的另一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的如上所述的促进戒烟的另外的化合物;以及
(3)至少一种可药用载体。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物;
(3)治疗有效量的如上所述的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(4)至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物可以被配制成经由透皮贴片或作为咀嚼胶给药。
附图说明
在参考说明书、权利要求书和附图后,下面的发明将变得更好理解,在所述附图中:
图1是来自于对照小鼠的肺组织切片的显微照片,其示出了正常上皮;染色使用苏木精-曙红。
图2是来自于哮喘小鼠的肺组织切片的显微照片,其示出了上皮中的变化;染色使用苏木精-曙红。
图3是来自于用β-肾上腺素能反向激动剂ICI 118,551长期治疗的哮喘小鼠的肺组织切片的显微照片;染色使用苏木精-曙红。
图4是来自于对照小鼠的用高碘酸-Schiff(PAS)染色剂染色的肺组织切片的显微照片;上皮细胞大多数未被染色。
图5是来自于哮喘小鼠的用PAS染色剂染色的肺组织切片的显微照片;上皮大多数已被转变成分泌粘液的杯形细胞。
图6是来自于用β-肾上腺素能反向激动剂ICI 118,551长期治疗的哮喘小鼠的用PAS染色剂染色的肺组织切片的显微照片;上皮细胞看起来基本上正常。
发明详述
当在本文中使用时,在普遍接受的受体理论的双状态模型中,术语“激动剂”被定义为对受体的活性位点具有亲和性并因此倾向于使受体的有活性状态稳定的物质,或者是产生受体活化并增强那些受体的信号传导的物质,包括但不限于药物、激素或神经递质。不论作用机制如何,激动剂产生受体的活化并增强那些受体的信号传导。
当在本文中使用时,在受体理论的双状态模型中,术语“拮抗剂”被定义为不倾向于使有活性或无活性任一种形式的受体稳定的物质,或者阻止或妨碍激动剂和/或反向激动的效应的物质,包括但不限于药物、激素和神经递质。不论作用机制如何拮抗剂阻止或阻碍激动剂和/或反向激动剂的效应。
当在本文中使用时,在受体理论的双状态模型中,术语“反向激动剂”被定义为对受体的无活性状态具有亲和性并因此倾向于使受体的无活性状态稳定的物质,或产生受体的失活和/或阻止或阻碍被激动剂的活化,从而减少来自于那些受体的信号传导的物质,包括但不限于药物、激素或神经递质。
当在本文中使用时,术语“同时给药”是指两种或以上活性药剂在时间上足够近地给药,以获得优选地大于通过任一种药剂的单独给药所获得的治疗效果的组合的治疗效果。这样的同时给药可以同时进行,例如通过将活性药剂在常见可药用载体中,以一剂或多剂一起给药。
当在本文中使用时,术语“对象”是指人类或动物物种。一般来说,本发明的方法和组合物不仅可用于治疗人类,而且可用于治疗社会或经济上重要的动物物种,例如奶牛、马、绵羊、猪、山羊、狗和猫。除非指明,否则本发明的方法和组合物不限于治疗人类。然而,由于已知仅有人类吸烟,因此设计戒烟的方法和组合物在本文中被认为针对人类的治疗。
当在本文中使用时,术语“治疗有效量”是指治疗性药剂或组合物的有效治疗、改善或预防目标疾病或病症,或表现出可检测的治疗或预防效果的量。所述效果可以通过例如化学标志物、抗原水平或生理指标例如气道阻力、1秒内用力呼气量(FEV1)、引起FEV1降低20%(PC20)的激惹剂乙酰甲胆碱的浓度或其他指标的变化来检测,所述其他指标例如但不限于:(1)支气管扩张药前的FEV1(1秒内用力呼气量);(2)支气管扩张药后的FEV1(吸入沙丁胺醇急救药物后的1秒内用力呼气量);(3)FVC(用力肺活量);(4)FEF25-75%(肺活量的25-75%期间的流量);(5)PEFR(呼气流速峰值);(6)TLC(总肺容量);(7)VC(肺活量);(8)FRC(正常呼气后肺中的容量);(9)呼出的一氧化二氮;(10)肺和/或血液中的嗜酸性细胞水平;或(11)IgE水平。治疗效果还包括身体症状的减轻,例如支气管收缩减小或气道阻力减小,并且可以包括由对象或其护理者注意到的身体健康的主观改善。其他试验可以包括下列:每天或其他时间段的急救药物使用;在确定时间段例如一年内哮喘的恶化(恶化是计划外就医、送往ER、住院治疗);吸入/口服甾类剂量水平的变化;Juniper哮喘控制问卷症状评分(ACQ);哮喘症状评分(单独地或全部合并;由喘息/咳嗽造成的夜间唤醒,白天喘息,白天咳嗽,呼吸短促,胸闷,粘液或痰液咳出)。对象的准确治疗有效量取决于对象的大小、体重和健康、影响对象的病症的本质和程度、所选的用于给药的治疗剂或治疗剂组合以及诸如影响被给药治疗剂的药物动力学的肝和肾功能的变量。因此,事先规定准确的有效量是无用的。然而,对于给定情况来说,有效量可以通过常规实验来确定,并且在临床医生的判断之内。在使用反向激动剂在试图戒烟的对象中治疗或阻止粘液分泌过多的情形中,术语“治疗有效量”可以根据对象所经历的主观不适和尼古丁戒断症状、与尼古丁戒断症状相关的粘液分泌体积的减小、对象所表现出的心境和心理观的改进或对象克制重返吸烟的能力来确定。在对象试图戒烟的情形中,适合用于确定反向激动剂或其他治疗药剂的治疗有效量的其他参数,在本领域中是已知的。
本发明的一种实施方式是预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。具有慢性咳嗽和/或粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象,通常是试图戒烟或将要戒烟的对象。
同样地,本发明的另一种实施方式是治疗或预防以粘液分泌过多为特征的疾病或病症的方法,所述方法包括向患有这样的疾病或病症或处于患这样的疾病或病症的风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。正如上面详细描述的,所述对象可以是试图戒烟或计划戒烟的对象。
在经典的受体理论中,考虑两类G蛋白偶联受体(GPCR):激动剂和拮抗剂。据信受体以单一不活动状态存在,其只有在激动剂结合以产生活化受体状态后才能诱导细胞信号传导。在这种模型中,被拮抗剂结合不产生细胞信号传导,而是仅仅阻止受体被激动剂结合并活化。随后,Costa和Herz证实了受体可以以组成性或自发有活性的状态操作,其在不存在激动剂占据的情况下产生细胞信号传导。他们还提供了某些化合物使这些自发有活性受体失活的证据(T.Costa&A.Herz,在偶联于GTP结合蛋白的δ阿片样受体处具有负固有活性的拮抗剂(Antagonists with Negative Intrinsic Activity at δ Opioid ReceptorsCoupled to GTP-Binding Proteins),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:7321-7325(1989))。还有证据表明,GPCR以组成性或自发有活性的状态存在,其在某种程度上被反向激动剂失活(R.A.de Ligt等,G蛋白偶联受体上的反向激动作用:(病理)生理相关性和药物发现的暗示(Inverse Agonism at G Protein-Coupled Receptors:(Patho)physiological Relevance and Implications for Drug Discovery),Br.J.Pharmacol.130:1-12(2000);G.Milligan等,反向激动作用:药理学好奇心还是潜在的治疗策略?(Inverse Agonism:PharmacologicalCuriosity or Potential Therapeutic Strategy?),Trends Pharmacol.Sci.16:10-13(2000))。
本发明的这种实施方式的策略的基础,在于认识到反向激动剂的存在并理解反向激动剂的长期治疗所具有的对受体功能的效果。什么是反向激动剂?它如何起作用?受体,例如对肾上腺素响应的β-肾上腺素能受体,通常处于有活性状态和无活性状态这两种状态之间的平衡中。当受体结合于激动剂、例如对于β-肾上腺素受体来说的肾上腺素时,它们停止使它们自身循环回到无活性状态,因此使有活性和无活性状态之间的平衡按照质量作用定律迁移。这是由于结合于激动剂的受体从所述平衡中被移除而引起的。通常,拮抗剂结合于受体,但阻止激动剂的结合。然而,被称为“反向激动剂“的分子结合于无活性状态的受体,引起有活性与无活性状态之间的平衡朝向无活性状态迁移。这不仅仅是阻断激动剂结合的问题。
此外,在体内存在自发有活性受体的群体。这些受体提供了活性的基线组成性水平;所述活性从不完全“关闭”。
正如上面指出的,已经充分证明了β-肾上腺素能激动剂的长期给药引起激动剂依赖性脱敏现象。在β-激动剂短期给药后,肾上腺素能受体被内化,从而阻止它们被重新刺激进一步用于肺松弛。通过β-激动剂的长期给药,事实上存在着β-肾上腺素能受体总数的下调。正如上面描述的,结果可能是在使用长效β-激动剂后在哮喘患者中观察到的响应性的丧失,其被称为耐受或快速抗药反应。
本发明的治疗方法是基于反向激动剂的长期给药具有上调有活性β-肾上腺素能受体的群体数量的效果这一发现。观察到的活性可能是由于受体的组成性基线活性或对内源激动剂有响应的受体水平增加的组合效应。这引起看起来矛盾的结果,即乍一看通过例如在哮喘中引起气道高响应性而显得降低生理功能的药物给药,如果长期给药,能够通过上调与所述生理功能相关的自发有活性的β-肾上腺素能受体的群体数量,来增强所述生理功能。此外或者作为可替选方案,反向激动剂还可以提高受体与其同源内部G蛋白的偶联,从而引起更高的结果输出例如细胞cAMP的生产和更低的活化受体比例。这是“矛盾药理学”原理的具体应用。
在此引为参考的Klein等的美国专利号5,116,867中,提出了将D-普萘洛尔或由85%或以上的D-型构成的消旋混合物用于哮喘的治疗。在β-肾上腺素能受体的抑制方面,D-型普萘洛尔的效力为L-型的1/100。相反,该专利指定使用活性形式或含有50%或以上的活性β-肾上腺素能拮抗剂的消旋混合物。
在此引为参考的Broder等的美国专利号6,284,800中,提出了将D-型的普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛或比索洛尔用于哮喘的治疗。进行的实验比较了D-型与L-型的普萘洛尔,证实了D-普萘洛尔的短期给药有利于抑制抗原诱导的支气管收缩并降低气道高响应性。相反,L-型的短期给药增加了特异性肺阻力,正如对有活性β-肾上腺素能激动剂所预计的。D-型的普萘洛尔对于β-肾上腺素能受体来说是无活性的。因此,美国专利号6,284,800不针对反向激动现象。
Bond的PCT专利公布号WO 02/29534提出了用具有β1和/或β2拮抗剂活性的抑制β-肾上腺素能受体的化合物来治疗过敏和炎性障碍,包括哮喘和慢性阻塞性肺病。在进行的实验中,将哮喘小鼠用以β-拮抗剂为特征的化合物,包括阿普洛尔、卡维地洛和ICI-118,551进行长期治疗。然后,将来自于小鼠的气管切除,并监测气管对作为哮喘发作的替代物的乙酰甲胆碱做出响应的收缩。最有效的化合物是阿普洛尔,随后是卡维地洛,然后是ICI-118,551。
由本申请的发明人在阻塞性肺病的小鼠模型中进行的生理上更相关的实验,证实了最初被认为是长期有益的阿普洛尔,与未治疗的敏化和激惹小鼠相比不降低气道的高响应性。尽管阿普洛尔是β-肾上腺素能拮抗剂,但它具有部分激动剂活性。卡维地洛是具有α1-肾上腺素能拮抗剂活性的β1/β2非选择性肾上腺素能拮抗剂。在本申请中报道的实验中,卡维地洛的长期给药降低气道高响应性,这将有益于患有哮喘的患者,但是它也使对乙酰甲胆碱的响应性的敏感度移向较低浓度,这将对哮喘患者有害。
然而,在PCT专利公布号WO 02/29534中报道的实验中,将气管从小鼠切除,留下绝大多数肺部气道。在小鼠中,气管几乎排他地仅含有β1肾上腺素能受体,而气道的其余部分是β1和β2肾上腺素能受体的混合物。相反,人类气道,包括气管和较小的气道两者,几乎排他性地含有β2受体。因此,在PCT专利公布号WO 02/29534中报道的实验对于人类哮喘几乎没有预测价值。在本申请中报道的实验更密切地反映出人类生理学。
β-肾上腺素能拮抗剂药物或“β阻断剂”在常规压力学中被当作具有相同活性来对待。β阻断剂根据它们的选择性或缺少选择性进一步分类为β1(被称为“心选择性”)或β1/β2(“非选择性”)或单独的β2选择性。此外,β阻断剂可以根据它们是否具有部分激动剂活性或实际上是反向激动剂来分类。后一种定义是基于在本申请中叙述的新的认识,即许多G偶联蛋白受体、包括β-肾上腺素能受体表现出低水平的自发活性,其可以被反向激动剂与受体的结合进一步阻止。在PCT专利公开号WO 02/29534中没有做出这种区分,其被简单地称为“拮抗剂”。
尽管在本领域中存在这种β阻断剂的亚类的知识,但许多科学家继续将来自不同亚类的化合物作为一类来对待。其一个实例是在1998-1999年进行的β阻断剂布新洛尔用于充血性心力衰竭的临床试验。以前,两种其他β阻断剂美托洛尔和卡维地洛已在患有CHF的患者中进行临床试验,并显示出显著的死亡率降低。布新洛尔没能显示出任何超过安慰剂的益处,因此临床试验被中断。本申请的发明人注意到美托洛尔和卡维地洛两者都是β-反向激动剂,而布新洛尔是具有部分激动剂活性的中性拮抗剂。因此,本申请的发明人预测,只有β-肾上腺素能反向激动剂对CHF治疗有效。同样地,本申请的发明人预测,只有β-肾上腺素能反向激动剂对哮喘气道高响应性的长期治疗有效。在PCT专利公布号WO 02/29534中没有做出或提出这种区分。这种预测是在本发明中,通过驳斥以前在有缺陷的鼠类哮喘模型中被认为是优选药物的一种部分激动剂、即β阻断剂阿普洛尔被发现在本发明中没有任何活性而证明的。
相反,本发明提供了β-肾上腺素能反向激动剂的有活性的β-肾上腺素能受体结合形式在预防或抑制粘液分泌过多中的用途,产生了辅助戒烟的新治疗方式。这种治疗方式与主要针对心理或行为方面的其他戒烟方法相反,治疗戒烟的生理效应例如震颤、咳嗽和粘液分泌过多。反向激动剂可以采取纯的或基本上纯的对映异构体或非对映异构体形式,或者可以是消旋混合物。在许多情形中,当仅存在一个手性中心时,这样的化合物的活性形式是L-型。在具有三个手性中心并可能具有12种异构体的纳多洛尔的情形中,尽管在合成期间通常仅形成两种,但最有活性的形式是纳多洛尔的RSR形式。
根据本发明,特别优选使用的是β-肾上腺素能反向激动剂:纳多洛尔,例如作为盐酸盐;布拉洛尔,例如作为盐酸盐;布托沙明,例如作为盐酸盐;卡拉洛尔,例如作为盐酸盐;卡维地洛,例如作为盐酸盐;ICI-118,551,例如作为盐酸盐;左布诺洛尔,例如作为盐酸盐;美托洛尔,作为酒石酸盐或琥珀酸盐;普萘洛尔,例如作为盐酸盐;索他洛尔,例如作为盐酸盐;噻吗洛尔,例如作为盐酸盐;及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。特别优选的反向激动剂是卡维地洛、纳多洛尔和ICI-118,551。最特别优选的反向激动剂是纳多洛尔和ICI-118,551。当在本文中使用时,对反向激动剂化合物或适用时激动剂化合物的叙述,包括所述反向激动剂化合物或激动剂化合物的所有可药用盐,除非被排除。因此,对作为盐酸盐的纳多洛尔或ICI-118,551的叙述,不排除已经制备的或可以制备的其他可药用盐。
可用于本发明的方法和组合物的反向激动剂通常显示出对β2-肾上腺素能受体的反向激动作用,其作为表现出对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动作用的非选择性反向激动剂,或者作为选择性β2-反向激动剂。
优选地,可用于本发明的方法和组合物的反向激动剂降低气道高响应性,并且当在哮喘小鼠模型中试验时,也不使乙酰甲胆碱响应向左侧(即向较低乙酰甲胆碱浓度)移动。
具体来说,并且也预期在本发明的范围内的,是式(I)的纳多洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且m和n为1至3,前提是当R1和R2两者都是氢并且m是1时,n不是1。当在本文中使用时,术语“低级烷基”被定义为1-6个碳原子的直链或支链烃基残基。
此外,特别预期在本发明的范围内的是式(II)的卡维地洛类似物,其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且R3是氢或低级烷基,前提是R1、R2和R3不都是氢。
此外,预期在本发明的范围内的是式(III)的噻吗洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢。
此外,预期在本发明的范围内的是式(IV)的美托洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢。
此外,还预期在本发明的范围内的是式(V)的ICI-118,551类似物,其中R1是低级烷基,R2是氢或低级烷基,R3是氢或低级烷基,R4是氢或低级烷基,R5是低级烷基并且R6是低级烷基,前提是R1、R3、R5和R6不都是甲基,并且R2和R4不都是氢。
在盐类的情形中,公知的是有机化合物、包括具有适合于本发明方法的活性的化合物,取决于它们存在于其中的溶液的pH,具有多个可以接受或提供质子的基团。这些基团包括羧基、羟基、氨基、磺酸基和已知参与酸-碱反应的其他基团。对化合物或类似物的叙述包括在生理pH或药物组合物的pH下存在的这样的盐形式,除非专门排除。可药用盐包括但不限于下面描述的盐类。
同样地,前体药物酯类可以通过适合于本发明方法的化合物或类似物上的羧基或羟基与酸或醇的形成酯的反应来形成。所述酸或醇通常包括低级烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。这些基团可以被例如羟基取代基或其他取代基取代。这样的前体药物在本领域中是公知的,在此不需进一步描述。前体药物通常被细胞内的酶类,通过酯键的水解转变成有活性化合物。可用于形成前体药物酯类的其他适合的基团在本领域中是公知的。例如,前体药物可以包括通过母体酸化合物与适合的胺的反应所制备的酰胺。在某些情形中,希望制备双酯类型的前体药物,例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。适合的作为前体药物的酯类包括底部一定限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、吗啉乙基和N,N-二乙二醇酰胺基。甲基酯前体药物可以通过具有适合的羧酸基团的化合物的酸形式在介质例如含有酸或碱酯化催化剂(例如NaOH、H2SO4)的甲醇中的反应来制备。乙基酯前体药物以类似方式,使用乙醇代替甲醇来制备。吗啉基乙基酯前体药物可以通过适合的化合物的钠盐(在介质例如二甲基甲酰胺)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(可以从AldrichChemical Co.,Milwaukee,Wis.USA获得)的反应来制备。
可药用盐包括无机或有机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、甲酸盐、肉桂酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸盐β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐和其他适合的盐类。这样的盐类可以使用酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸和奎尼酸以及上面列出的其他相应的酸来衍生。
可药用盐还包括与碱形成的盐,所述碱例如碱金属盐例如钠盐或钾盐,以及吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、甲基氨基盐、三乙基氨基盐、二甲基氨基盐、Ν,Ν′-二苯甲基乙二胺盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、氯普鲁卡因盐、乙二胺盐、甲葡胺盐、普鲁卡因盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。这样的盐类可以使用适合的碱来衍生。
待治疗的对象可以是人类患者或社会或经济上重要的动物,包括但不限于狗、猫、马、奶牛、绵羊、山羊或猪。本发明的方法不限于人类的治疗。然而,由于已知只有人类吸烟,因此涉及戒烟的方法和组合物在本文中被认为只针对人类的治疗。
本发明的β-肾上腺素能反向激动剂的给药方法通常针对与戒烟相关的一种或多种生理症状,包括但不限于震颤、粘液分泌过多和咳嗽。这种活性提供了独特的戒烟方法,并为治疗心理和行为问题的其他方法提供补充。
本发明的β-肾上腺素能反向激动剂的给药方法通常在对象的血流中产生连续水平的所述β-肾上腺素能反向激动剂。方法通常发挥上调肺部β-肾上腺素能受体的治疗效果。方法通常发挥提高肺部气道松弛对β2-肾上腺素能激动剂药物的响应性的治疗效果。这提供了在下面详细讨论的组合疗法。
本发明的方法通常抑制或逆转呼吸道上皮细胞向产粘液杯形细胞的转化。
β-肾上腺素能反向激动剂可以与一种或多种药用赋形剂联合给药。药用赋形剂可以包括但不一定限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容溶剂。其他药用赋形剂在本领域中是公知的。β-肾上腺素能反向激动剂可以与一种或多种可药用载体联合给药。示例性的可药用载体包括但不限于任何和/或所有溶剂、包括水性和非水性溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和/或抗真菌剂、等渗和/或吸附延迟剂等。这样的介质和/或试剂在药物活性物质中的使用在本领域中是公知的。任何常规介质、载体或试剂,除非与一种或多种活性成分不相容,否则都可以考虑用于本发明的组合物中。补充活性成分也可以掺入到组合物中,特别是如下所述在组合疗法下。对于在本发明中使用的任何化合物的给药来说,制剂应该满足FDA生物制品标准局(Office of Biologies Standards)或管理药物的其他管理组织所要求的无菌性、无热原性、一般安全性和纯度标准。
因此,β-肾上腺素能反向激动剂可以被配制成用于口服、缓释口服、颊、舌下、吸入、喷洒或肠胃外给药。然而,为了治疗或预防与戒烟相关的粘液分泌过多,β-肾上腺素能反向激动剂的口服给药一般是优选的。本发明范围内的其他相关给药途径包括经由透皮贴片或作为咀嚼胶给药。
如果β-肾上腺素能反向激动剂以常规或缓释制剂的形式口服给药,它通常以常规的单位剂量形式例如片剂、胶囊、丸剂、锭剂、薄片剂、粉剂或液体例如溶液、悬液、酊剂或糖浆给药。口服配方通常包括常用赋形剂例如制药级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁和其他常规药用赋形剂。在某些确定的实施方式中,口服药物组合物包含惰性稀释剂和/或可同化的可食用载体,和/或它们可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中。或者,它们可以压缩成片剂。作为另一种可选方案,特别是对于兽医实践来说,它们可以直接掺入到食物中。对于口服治疗性给药来说,它们可以与赋形剂合并或以吞服片剂、含片、糖衣片、丸剂、锭剂、胶囊、薄片剂、咀嚼胶或其他常规剂量形式使用。
片剂、丸剂、锭剂、胶囊、薄片剂、咀嚼胶或其他常规剂量形式还可以含有下列物质:粘合剂,例如黄耆树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉、山梨糖醇、淀粉胶浆、聚乙烯吡咯烷酮或明胶;赋形剂或填充剂,例如磷酸二钙、乳糖、微晶体纤维素或糖;崩解剂,例如土豆淀粉、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠或藻酸,润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅;甜味剂,例如蔗糖、乳糖或糖精;润湿剂,例如月桂基硫酸钠;或调味剂,例如胡椒薄荷、冬青油、橙调味剂或樱桃调味剂。当单位剂量形式是胶囊时,除了上面类型的材料之外,它还可以包含液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在,或以其他方式改变剂量单位的物理形式和性质。例如,片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式,例如利用常规的混合、溶解、成粒、糖衣片制造、漂浮、乳化、包胶、捕获或冷冻干燥过程来制造。一种重要的剂量形式是胶质例如咀嚼胶,胶质形成剂和赋形剂在本领域中是公知的。咀嚼胶通常包括天然或合成的胶基、着色剂、调味剂和其他常规成分。
用于口服使用的药物制剂可以如下获得:将活性化合物与固体赋形剂混合,任选地研磨得到的混合物,并且在需要的话添加适合的辅料后处理颗粒混合物,以获得片剂或糖衣片芯。适合的赋形剂具体来说是填充剂例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄耆树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以添加崩解剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。
糖衣片芯可以提供有适合的包衣。为此目的,可以使用浓缩糖溶液,其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣片包体添加染料或颜料,以识别或表征活性化合物药剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软质密封胶囊。推入配合胶囊可以含有活性成分,并混合有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁,以及任选地稳定剂。在软质胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,可以添加稳定剂。
在一种可选方案中,使用缓释配方。缓释配方在本领域中是公知的。例如,它们可以包括使用多糖例如黄原胶和刺槐豆胶并联合使用载体例如二甲基硅烷、硅酸、甘露聚糖和半乳聚糖的混合物、黄原胶和微粉化海藻,正如在Baichwal的美国专利号6,039,980中所叙述的,在此引为参考。其他缓释配方掺有生物可降解聚合物,例如在Saikawa等的美国专利号6,740,634中叙述的乳酸-乙醇酸聚合物,所述专利在此引为参考。其他缓释配方掺有可膨胀格栅,其包括基于聚乙烯醇和聚乙二醇的聚合物,正如在此引为参考的Keith的美国专利号4,428,926中所述。其他缓释配方基于Rohm&Haas的EudragitTM聚合物,其包括带有季铵基团作为官能团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物以及带有中性酯基团的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。适合用于本发明的方法的特别优选的延长释放组合物是含有纳多洛尔或ICI-118,551作为其活性成分的延长释放组合物。
口服液体制剂可以采取例如水性或油性悬液、溶液、乳液、糖浆、酊剂或酏剂的形式,或者可以作为在使用前用水或其他适合的介质重构的干燥产品存在。这样的液体制剂可以含有常规添加剂,例如悬浮剂如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪;乳化剂例如卵磷脂、失水山梨糖醇单月桂酸酯或阿拉伯树胶;非水性介质(其可以包括可食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯类、丙二醇或乙二醇;或防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。如果需要,制剂还可以含有缓冲盐类、调味剂、着色剂或甜味剂(例如甘露糖醇)。
本领域技术人员认识到给药途径是吸收效率速率的重要决定因素。例如,消化道途径例如口或颊,一般被认为是最安全的给药途径。药物在循环中的递送缓慢,从而消除了可能潜在地具有急性副作用的快速的高血液药物水平。尽管这被认为是最安全的给药途径,但仍存在几个缺点。一个重要缺点是吸收速率多变,如果药物的所需治疗效果与其毒性效果相隔的血液水平范围小,即如果药物具有相对低的治疗指数,这是一个显著问题。此外,不总是能够确保患者的顺从性,特别是如果患者察觉到口服给药令人不快的话。此外,使用口服给药,在药物达到其靶位点之前可能发生广泛的肝代谢。
可以制备作为游离碱或可药用盐的活性化合物在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇和/或其混合物中和/或在油中制备分散系。在常规储存和使用条件下,这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。适合的非敏化和非致敏防腐剂在本领域中是公知的。
载体也可以是溶剂和/或分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和/或液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和/或植物油。可以例如通过使用包衣例如卵磷脂,在分散系的情形中通过维持适合的粒径,和/或通过使用表面活性剂,来维持正确的流体性。通过包含各种抗细菌和/或抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞,可以实现对微生物作用的阻止。在许多情形中,包含等渗剂例如糖类或氯化钠,将是优选的。在许多情形中,优选地在生理相容缓冲液例如Hanks′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液中制备溶液。
本发明的组合物的另一种给药途径是鼻部,使用诸如鼻用溶液、鼻喷剂、气溶胶或吸入剂的剂型。鼻用溶液通常是水性溶液,其被设计成以滴剂或喷雾形式给药到鼻通道。鼻用溶液通常被制备成使其在许多方面与鼻分泌物类似,以便维持正常的纤毛活动。因此,水性鼻用溶液通常是等渗的和/或略微缓冲的,以便维持约5.5至约6.5的pH。此外,与在眼用制剂中使用的类似的抗微生物防腐剂和/或如果需要的话适合的药物稳定剂,可以包含在配方中。各种商品化鼻用制剂是已知的,并且可以包括例如抗生素或抗组织胺药。喷剂组合物可以被配制成例如水性溶液或悬液,或作为从加压包装递送的气溶胶,其使用适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。
由于非常小剂量的吸入药物提供具有最低副作用的最适疗法,因此气溶胶疗法允许获得几乎理想的利益风险比。然而,通过气溶胶化给药的药物的治疗效果,不仅取决于药物本身的药理学性质,而且取决于递送装置的特征。递送装置的特征影响肺中沉积的药物的量和药物在气道中的分布模式。
气溶胶是空气携带的细小粒子悬浮物。粒子可以是固体或液体。气溶胶粒子是多相分散的(即粒子具有各种不同尺寸),并且气溶胶粒径分布由对数正态分布最好地描述。粒子倾向于沉淀(沉降),彼此附着(凝结),并附着于诸如管道和粘膜的结构(沉积)。通过气溶胶递送的粒子可以根据它们的空气动力学行为方便地进行性质描述。一种参数是质量中位数空气动力学直径(MMAD)。根据定义,MAD为1μm的粒子分布具有与单位密度且直径为1μm的液滴相同的平均沉降速率。
气溶胶粒子的尺寸以及影响呼吸系统的变量,影响吸入的气溶胶在气道中的沉积。一方面,大于10μm的粒子不可能沉积在肺中。然而,小于0.5μm的粒子可能到达肺泡或者可能被呼出。因此,直径在1μm至5μm之间的粒子最有效地沉积在下呼吸道中。这些尺寸的粒子对于治疗药剂、包括β-肾上腺素能反向激动剂的递送最为有效。
治疗性气溶胶通常通过将液体在喷射雾化器中雾化或通过静态液体池的振动(超声波雾化)来产生。也可以给药预先形成的气溶胶。后者的实例包括MDI和干粉装置。无论使用何种递送装置,都应该教导患者正确使用它。
所有喷射雾化器通过类似的操作原理来工作,可以以熟悉的香水喷雾器来说明。将液体置于密闭容器的底部处,并通过将来自于压缩机或压缩气体罐的空气喷射通过装置来产生气溶胶。超声波雾化器通过以约1mHz的频率振动位于换能器上方的液体来产生气溶胶。这产生粒子雾,其被空气流带出装置并前往患者。取决于雾化器的设计及其操作方式,可以通过雾化器产生粒子数量、尺寸和分布不同的气溶胶。应该指出,不是所有雾化器都具有提供最适效能所需的规格指标(MMAD、流速、输出)。最近的研究在健康志愿者中比较了4种雾化器的肺部沉积,并显示处用最初装载在雾化器中的药剂的百分数表示,肺部气溶胶沉积中位数在2至19%的范围内。为了将副作用降至最低,应该控制被雾化溶液的pH和摩尔渗透压浓度。
定量药剂吸入器(MDI)由于其方便性和有效性,可能是用于向门诊患者递送吸入药物的最广泛使用的治疗性气溶胶。目前使用的大多数MDI含有药物在推进剂中的悬浮物。MDI存在2个主要部件:(i)罐,其是含有推进剂、活性药物和计量室的密封塑料或金属柱体;以及(ii)驱动件,其是托住罐并将释放的气溶胶导向患者气道的模制塑料容器。
推进剂混合物被选择成能够获得最佳药物递送所需的蒸气压力和喷射性质。以前使用氯氟烃,但是由于环境担忧,现在使用不含氯推进剂。将通常小于1μm的药物细粉粒子悬浮在加压(液化)推进剂中。为了防止药物凝结,通常添加表面活性剂例如失水山梨糖醇油酸酯、卵磷脂或油酸;其他表面活性剂在本领域中是已知的。计量室一般容积为2至100μL。当罐被压低进入驱动件中时,计量室的内含物被释放。几乎同时地,推进剂开始蒸发,引起排放的液体崩解成以极大动量向前推进的粒子。为了获得最佳肺部药物沉积,药物应该在持续约5秒的缓慢吸气开始时被释放,所述吸气后是10秒的屏息。已经设计了几种吸入辅助用具以提高MDI的有效性。它们在手-呼吸协调性不良的患者中最为有用。短管(例如锥体或球体)可以将气溶胶直接导入口中,或者可折叠袋子可以起到气溶胶储库的作用,将粒子保持悬浮3至5秒,在此期间患者可以吸入药物。然而,当使用任一种这些装置时,气溶胶在进入口咽部之后速度降低,并且肺的药物可利用性和在口咽部中的沉积降低。
已设计了干粉吸入器,用于将药剂递送至使用MDI有困难的患者(例如儿童和老年患者)。一般来说,将适合的剂量与流动助剂或填充剂例如大的乳糖或葡萄糖粒子一起置于胶囊中。在装置内部,胶囊首先被针刺穿(例如Spinhaler)或剪成两半(例如Rotohaler)。在吸入期间,胶囊旋转或推进器转动,产生使胶囊的内含物进入被吸入空气并碎裂成适合于递送至气道的小粒子。分散粉末所需的能量源自于患者的吸气活动。最近,已经介绍了更方便的多剂干粉吸入器(例如DiskhalerTurbuhaler)。与干粉吸入器相关的潜在问题包括食道刺激以及因此由粉末在气道中的直接效应造成的咳嗽。此外,作为胶囊释放药物失败或聚集的粉末碎裂失败的结果,胶囊的壁可能被药物包裹。这可能事实上造成所有药物沉积在口中。这些粉末装置不含氯氟烃,并且可以为MDI提供可选方案。
由于反向激动剂和它们与之相互作用的β-肾上腺素能受体之间的相互作用的本性,随着患病组织中的受体浓度对反向激动剂的给药做出响应而提高,治疗响应随时间逐渐发生。因此,反向激动剂通常在相当长时间段内长期给药。因此,在一种特别优选的可选方式中,剂量在给药开始是进行滴定,并逐渐增加。换句话说,β-肾上腺素能反向激动剂随时间以从最低剂量开始并增加至最高剂量的一系列逐渐变化的剂量给药。当达到最高剂量时,β-肾上腺素能反向激动剂以该剂量(维持剂量)继续给药。例如,使用口服给药的纳多洛尔,治疗可以以1mg剂量开始,然后逐渐经过3mg、5mg、10mg、15mg,然后视需要而定达到更高的维持剂量例如25mg、30mg、50mg、75mg、100mg、150mg或以上,这取决于待治疗的具体病症、严重性和病症对治疗的响应。一种特别优选的剂量方式从10mg开始,然后根据由肺功能、症状、心率和血压所决定的确定剂量增加判据,逐渐经过25、50、75、100和150mg,正如下面进一步详细描述的。当β-肾上腺素能反向激动剂被给药用于在试图戒烟的对象中治疗或预防粘液分泌过多时,与β-肾上腺素能反向激动剂治疗对对象生理状况、心境、行为或对尼古丁犯瘾的影响相关的判据,也可以包含在剂量增加计算中。类似的剂量方式可用于其他反向激动剂,准确的起始剂量通常取决于反向激动剂对β-肾上腺素能受体的结合位点的亲和性。
在为β-肾上腺素能反向激动剂设定适合的剂量时,必须将各种因素考虑在内。这些因素包括患者是否服用能够改变β-肾上腺素能反向激动剂的药物动力学,使它们更快或更慢被降解的其他药物。特别是,如果患者正服用抗生素红霉素或新霉素,通常必需降低维持剂量。
β-肾上腺素能反向激动剂的毒性和治疗效能,可以通过在细胞培养物或实验动物中用于例如确定LD50(50%群体的致死剂量)和ED50(在50%的群体中治疗有效的剂量)的标准制药程序来确定。毒性和治疗性效应之间的剂量比是治疗指数,并且它可以表示成LD50/ED50的比率。表现出大的治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养物测定法和动物研究获得的数据可用于配制在人类中使用的各种剂量。这样的化合物的剂量优选地在包括ED50并具有很小或没有毒性的循环浓度范围内。取决于所使用的剂型和所利用的给药途径,剂量可以在该范围内变化。
对于在本发明方法中使用的任何化合物来说,治疗有效剂量可以最初从细胞培养物测定法来估算。例如,可以配制药剂以在动物模型中获得包括在细胞培养物中所测定的IC50(即当考虑长期效应时,获得受体信号传导的半最大提高的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可用于更准确地确定在人类中的有用剂量。血浆中的水平可以通过例如HPLC来测量。
准确的配方、给药途径和剂量,可以由个体医师根据患者的状况来选择(参见例如Fingl等,《治疗学的药理学基础》(ThePharmacological Basis of Therapeutics),1975,Ch.1p.1)。应该指出,主治医师了解如何以及何时由于毒性或器官机能障碍而终止、中断或调整给药。相反,主治医师也知道如果临床响应不够可以将治疗调整到更高水平(排除毒性)。在目标障碍的管控中,给药剂量的量级随着待治疗病症的严重性和给药途径而变。病症的严重性可以例如部分地通过标准的预后评估方法来评估。此外,剂量以及可能地给药频率,也随着个体患者的年龄、提供和响应而变。对于对象是非人类哺乳动物并且可以通过β-肾上腺素能反向激动剂的给药来治疗的情况来说,如果适合,可以将与上面所讨论的相当的程序用于兽医学中。
取决于待治疗的具体病症,可以配制这样的药剂并系统或局部给药。给药通常是系统的。用于配制和给药的技术可以在《Remington制药学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第18版,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.(1990)中找到。适合的途径可以包括口服、口服控释、鼻、颊或透皮途径。口服给药通常是优选的,特别是当给药β-肾上腺素能反向激动剂以在试图戒烟的对象中治疗或预防粘液分泌过多时。在本发明的范围内,使用咀嚼胶的颊给药和例如使用透皮贴片的透皮给药,也是重要的给药途径。
使用可药用载体将本文中公开的用于本发明实践的化合物配制成适合于系统给药的剂量,在本发明的范围之内。在正确选择载体和适合的制造方法后,本发明的组合物、特别是配制成溶液的组合,可以例如通过静脉内注射进行肠胃外给药。可以使用本领域公知的可药用载体将化合物容易地配制成适合于口服给药的剂量。这样的载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等,用于待治疗患者口服摄入。
适合用于本发明的药物组合物,包括其中所含活性成分的量能够有效地实现其意图目的的组合物。有效量的确定很好地在本领域技术人员的能力之内,特别是根据本文中提供的详细公开内容。除了活性成分之外,这些药物组合物可以含有适合的可药用载体,包括便于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和辅助剂。被配制用于口服给药的制剂可以采取片剂、糖衣片、胶囊或溶液的形式。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式来制造,例如利用常规的混合、溶解、成粒、糖衣片制造、漂浮、乳化、包胶、捕获或冷冻干燥过程。
用于口服使用的药物制剂可以如下获得:将活性化合物与固体赋形剂混合,任选地研磨得到的混合物,并且在需要的话添加适合的辅料后处理颗粒混合物,以获得片剂或糖衣片芯。适合的赋形剂具体来说是填充剂例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄耆树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以添加崩解剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。
糖衣片芯可以提供有适合的包衣。为此目的,可以使用浓缩糖溶液,其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣片包体添加染料或颜料,以识别或表征活性化合物药剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软质密封胶囊。推入配合胶囊可以含有活性成分,并混合有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁,以及任选地稳定剂。在软质胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,可以添加稳定剂。
将化合物例如β-肾上腺素能反向激动剂配制成用于透皮给药的方法在本领域中是公知的,并描述在例如K.D.Mccarley&A.L.Bunge,皮肤吸收的药物动力学模型(Pharmacokinetic Models of DermalAbsorption),J.Pharm.Sci.1699-1719(2001)和P.Morganti等,经皮吸收和递送系统(Percutaneous Absorption and Delivery Systems),Clin. Dermatol.19:489-501(2001)中。一般来说,透皮递送系统包括将药物掺入到载体例如聚合物和/或压敏胶配方或其他形式的载体中。压敏胶必须有效地附着于皮肤,并允许活性成分例如β-肾上腺素能反向激动剂从载体通过皮肤迁移并进入患者血流中。透皮给药描述在下列美国专利号中:Zaffaroni的3,598,122,Zaffaroni的3,598,123,Zaffaroni的3,731,683,Zaffaroni的3,797,494,Urquhart等的4,031,894,Higuchi等的4,144,317,Chandrasekaran等的4,201,211,Chandrasekara的4,286,592,Chandrasekaran的4,314,557,Campbell等的4,379,454,Leeper的4,435,180,Enscore等的4,559,222,Leeper等的4,568,343,Chen等的4,573,995,Gale等的4,588,580,Gale等的4,645,502,Gale等的4,698,062,Campbell等的4,704,282,Gale的4,725,272,Lee等的4,781,924,Gale等的4,788,062,Nedberge等的4,816,258,Gale的4,849,226,Gale等的4,904,475,Enscore等的4,908,027,Lee等的4,917,895,Enscore等的4,938,759,Baker等的4,943,435,Osborne等的5,004,610,Lee等的5,071,656,Gale等的5,122,382,Lee等的5,141,750,Lee等的5,284,660,Gale等的5,314,694,Enscore等的5,342,623,Lee等的5,411,740和Gale等的5,635,203,其全部在此引为参考。
可以使用的另一种给药途径是通过使用咀嚼胶,这是用于β-肾上腺素能反向激动剂的颊给药的适合途径。使用咀嚼胶给药药理活性物质在本领域中是公知的,并描述在例如下列美国专利号中:Athanikar等的7,101,579,West的6,537,525,Cherukuri等的6,344,222,Hausler等的5,922,347以及Talapin等的4,971,079,其全部在此引为参考。
在本发明的方法中,取决于反向激动剂的半衰期和上面描述的其他因素,反向激动剂通常以每日药剂或每天多次给药。或者,反向激动剂可以以更低频率给药,例如每隔一天、每三天、每四天、每周等。更低频率的给药,可以通过开发体内药物储库来实现,引起药物在长持续时间段内释放。这种储库可以口服或注射。药物动力学领域的技术人员将会认识到了解药物的生物可利用性和半衰期对特定药物给药的重要性。众所周知,如果给药之间的时间间隔小于4个半衰期,药物将在体内积累,在这种情形中,药物的身体总储量指数增加到平台或稳态浓度。平台时药物的平均身体总储量是剂量、给药之间的间隔时间、药物的生物可利用性、药物的消除速率的函数。因此,本领域普通技术人员能够为给定药物确定获得所需效果的剂量和给药间隔时间。
本发明的另一种实施方式包含预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物。
在这种方法中,患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象可以是试图戒烟的对象。
治疗粘液分泌过多的另外的化合物可以是但不限于抗生素、DNase、支气管扩张药、皮质类固醇、祛痰药、(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇、4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮、顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸或PDE4抑制剂。
抗生素可以是但不限于:(1)氨基青霉素,包括但不限于氨苄青霉素和阿莫西林;(2)喹诺酮,包括但不限于西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星和西他沙星;或(3)甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。
DNase可以是但不限于重组人DNase。
支气管扩张药可以是但不限于甲基黄嘌呤、具有强的β2-肾上腺素能刺激性质的拟交感神经药或抗胆碱能药。甲基黄嘌呤类包括但不限于茶碱、氨茶碱、可可碱、恩丙茶碱、二羟丙茶碱、异丁茶碱、胆碱茶碱、阿比茶碱、阿罗茶碱、巴米茶碱和咖啡因。具有β2-肾上腺素能刺激性质的拟交感神经药包括但不限于沙丁胺醇、比托特罗、克仑特罗、氯丙那林、多巴酚丁胺、非诺特罗、福莫特罗、异他林、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特罗、奥西那林、吡丁醇、利托君、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。抗胆碱能药包括但不限于异丙托溴铵、溴化噻托溴铵和溴化氧托品及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
此外,另外的化合物可以是皮质类固醇,包括但不限于倍氯米松、莫米松、布替耐德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和氟氢泼尼松龙,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
此外,另外的化合物可以是表皮生长因子受体(EGF-R)拮抗剂,如在Nadel等的美国专利号6,846,799中所述,在此引为参考。表皮生长因子受体拮抗剂包括但不限于:抗EGF-R抗体,酪氨酸激酶抑制剂,抗氧化剂,有丝分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)的抑制剂,跨膜金属蛋白酶(MP)的抑制剂,以及结合于刺激EGF生成或EGF-R生成的因子的抗体。具体的抑制剂包括酪氨酸激酶抑制剂例如喹唑啉类,例如PD153035、4-(3-氯苯胺并)喹唑啉或CP-358,774;吡啶并嘧啶类;嘧啶并嘧啶类;吡咯并嘧啶类,例如CGP 59326、CGP 60261和CGP62706和吡唑并嘧啶类;4-(苯基氨基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类;姜黄素(二阿魏酰基甲烷);4,5-双(4-氟苯胺并)邻苯二甲酰亚胺;含有硝基噻吩组成部分的酪氨酸磷酸化抑制剂类;蛋白激酶抑制剂ZD-1839(AstraZeneca);CP-358774(Pfizer,Inc.);PD-0183805(Warner-Lambert);或反义分子。
此外,另外的化合物可以是PDE4抑制剂,例如但不限于西洛司特、非明司特、异丁司特、吡拉米司特或罗氟司特。特别优选的PDE4抑制剂包括罗氟司特和西洛司特。
β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物可以同时或在不同时间给药。如果β-肾上腺素能反向激动剂与另外的化合物同时给药,它们可以在包括β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物两者的单一药物组合物或剂型中给药。
β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物的给药方式可以遵照几种不同模式。这样的模式的实例包括:(1)将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物配制在一起,以给出用于给药的单一制剂;(2)将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物配制在两种不同制剂中,将其同时地或时间接近地通过相同给药途径同时给药;(3)将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物配制在两种不同制剂中,将其通过相同给药途径但在不同时间给药;(4)将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物配制在两种不同制剂中,将其同时地或时间上接近地通过不同给药途径同时给药;(5)将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物配制在两种不同制剂中,将其以可能的给药顺序,在不同时间通过不同给药途径给药。
包括β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物两者的药物组合物和剂型可以按照本领域公知的方法来制备,例如在Ohkawa等的美国专利申请公布号2005/0080113中所公开的,在此引为参考。
因此,可以如本领域中公知地制备包括β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物两者的各种药物组合物和剂型。例如,可以将β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物与可药用载体混合以给出可以安全地口服给药的药物组合物,例如片剂(包括糖衣片剂或薄膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、溶液、缓释药剂等。
适合的可药用载体在本领域中是已知的。例如,它们可以是常规的有机或无机载体。固体制剂可以包括赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。液体制剂可以包括溶剂、增溶剂、悬浮剂、提供等渗性的试剂、缓冲剂、安抚剂和其他成分。此外,如果适合,并且正如本领域公知的,可以使用添加剂例如常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、润湿剂等。
适合的赋形剂包括但不限于乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、微晶体纤维素和轻质无水硅酸。适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉和胶体二氧化硅。适合的粘合剂包括但不限于微晶体纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。适合的崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素。适合的溶剂包括但不限于水、醇、丙二醇、乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、大豆油和其他油类。适合的增溶剂包括但不限于乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙胺、碳酸钠和柠檬酸钠。适合的悬浮剂包括但不限于表面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵、单硬脂酸甘油酯等;亲水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟丙基纤维素。适合的提供等渗性的试剂包括但不限于葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。适合的安抚剂包括但不限于苯甲醇。适合的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。适合的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸和α-生育酚。
对于包含β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物两者的口服给药制剂来说,可以按照本领域已知的方法向β-肾上腺素能反向激动剂与另外的化合物的组合添加例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)、润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等,并且可以将混合物压缩模制,然后如果需要,可以通过常规方法将模制的产品包衣用于掩蔽味道、肠溶性质或持久性目的,以获得用于口服给药的制剂。作为这种包衣剂,可以使用例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)、颜料(例如氧化铁红、二氧化钛等)或其他常规成分。用于口服给药的制剂可以是快速释放制剂或缓释制剂。
组合中β-肾上腺素能反向激动剂与治疗粘液分泌过多的另外的化合物的比例,可以根据给药途径、患者的临床过程和待治疗的具体疾病或病症进行选择。正如上面详细描述的,在本发明的一种实施方式中,待治疗的疾病或病症是试图戒烟的对象中与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
例如,β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物可以与其他试剂一起被制造成适用于水性注射液的制剂,所述其他试剂是分散剂(例如Tween 80(由Atlas Powder,US制造)、HCO 60(由Nikko Chemicals制造)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、糊精或本领域已知的其他分散剂)、稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠或本领域已知的其他稳定剂)、表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、乙二醇或本领域已知的其他表面活性剂)、增溶剂(例如甘油、乙醇或本领域已知的其他增溶剂)、缓冲剂(例如磷酸/其碱金属盐、柠檬酸/其碱金属盐或本领域已知的其他缓冲剂或缓冲剂系统)、提供等渗性的试剂(例如氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖或本领域已知的提供等渗性的其他试剂)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠或本领域已知的其他pH调节剂)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇或本领域已知的其他防腐剂)、溶解剂(例如浓甘油、葡甲胺或本领域已知的其他溶解剂)、溶解助剂(例如丙二醇、蔗糖或本领域已知的其他溶解助剂)、安抚剂(例如葡萄糖、苯甲醇或本领域已知的其他安抚剂),或者可以溶解、悬浮或乳化在植物油例如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油或其他油或溶解助剂例如丙二醇中,并模制成油性制剂。
因此,本发明的另一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)至少一种可药用载体;
其中药物组合物被配制成用于治疗粘液分泌过多。
这种药物组合物通常被配制成用于治疗与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
因此,本发明的又一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(3)至少一种可药用载体;
其中药物组合物被配制成用于治疗粘液分泌过多。
这种药物组合物通常被配制成用于治疗与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
本发明的又一方面是一种药物组合物,其包含:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物;以及
(3)至少一种可药用载体;
其中药物组合物被配制成用于治疗与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
药物组合物、包括可药用载体的特征,所使用的具体β-肾上腺素能反向激动剂,β-肾上腺素能激动剂的量,具体的治疗粘液分泌过多的另外的化合物以及治疗粘液分泌过多的另外的化合物的量,如上所述。
药物组合物包含的β-肾上腺素能激动剂的量和治疗粘液分泌过多的另外的化合物的量,对于在试图戒烟的对象中治疗粘液分泌过多、特别是与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多来说,各自在治疗上有效。
在本发明的另一方面,β-肾上腺素能反向激动剂可以与一种或多种促进戒烟的另外的化合物一起给药于试图戒烟的对象。与上述治疗粘液分泌过多的另外的化合物相反,促进戒烟的另外的化合物不直接治疗粘液分泌过多,其药理学活性针对受吸烟影响的另一种生理或心理过程。这样的促进戒烟的另外的化合物包括但不限于安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
因此,当使用一种或多种促进戒烟的另外的化合物时,本发明的另一方面是一种在试图戒烟的处于粘液分泌过多风险下的对象中预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向对象给药:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(2)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物。
同样地,当使用一种或多种促进戒烟的另外的化合物时,本发明的药物组合物可以包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的如上所述的促进戒烟的另外的化合物;以及
(3)至少一种可药用载体。
还可以制备包含下列两者的药物组合物:(i)至少一种如上所述的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;和(ii)至少一种如上所述的促进戒烟的另外的化合物。因此,在这种可选方案中,这样的药物组合物可以包含:
(1)治疗有效量的如上所述的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的如上所述的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;
(3)治疗有效量的如上所述的促进戒烟的另外的化合物;以及
(4)至少一种可药用载体。
在本发明的药物组合物中,可以在药物组合物中包含一种以上β-肾上腺素能反向激动剂、一种以上治疗粘液分泌过多的另外的化合物(如果存在的话)和一种以上促进戒烟的另外的化合物(如果存在的话)。然而,出于大多数目的,一般优选地在药物组合物中包含仅仅一种β-肾上腺素能反向激动剂、仅仅一种治疗粘液分泌过多的另外的化合物(如果存在的话)和仅仅一种促进戒烟的另外的化合物(如果存在的话)。
当治疗粘液分泌过多的另外的化合物和促进戒烟的另外的化合物两者都使用时,在试图戒烟的处于粘液分泌过多的风险下的对象中预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,包括向对象给药:
(1)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(2)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(3)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物。
当促进戒烟的另外的化合物或治疗粘液分泌过多的另外的化合物与促进戒烟的另外的化合物两者被给药于试图戒烟的对象时,与上述向这样的对象给药β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物时相同的一般性原则,适用于给药剂量、剂量频率和给药途径。β-肾上腺素能反向激动剂和促进戒烟的另外的化合物可以同时或在不同时间给药。如果(i)β-肾上腺素能反向激动剂;(ii)治疗粘液分泌过多的另外的化合物;和(iii)治疗戒烟的另外的化合物三者都被给药,这三种化合物可以同时给药,或者两种组分可以同时给药并且第三种在不同时间给药,或者所有三种化合物可以在不同时间给药。各种日程安排对于本领域普通技术人员来说是已知的,因此将在本发明的范围之内。同样地,如果使用的话,β-肾上腺素能反向激动剂、促进戒烟的另外的化合物和治疗粘液分泌过多的另外的化合物的给药方式可以遵照许多不同模式。如果只使用两种化合物(即β-肾上腺素能反向激动剂和促进戒烟的另外的化合物),给药模式可以与上面对使用β-肾上腺素能反向激动剂和治疗粘液分泌过多的另外的化合物时的给药模式所描述的类似,只是在上述给药模式中用促进戒烟的另外的化合物代替治疗粘液分泌过多的另外的化合物。当所有三种化合物(即β-肾上腺素能反向激动剂、治疗粘液分泌过多的另外的化合物和促进戒烟的另外的化合物)都使用时,对于给药时间、给药路线、一种以上化合物给药的同时性以及包含一种或一种以上化合物的制剂的给药应用来说,所有可能的给药模式都在本发明的范围之内。
通过下面的实施例对本发明进行说明。包含该实施例仅仅是出于说明的目的,而不打算限制本发明。
实施例
反向激动剂长期治疗后肺气道从具纤毛上皮向产粘液上皮的转化
的逆转
通过对抗原卵清蛋白敏化,使小鼠患有哮喘。将6周龄Balb/cJ小鼠(Jackson Animal Laboratory,Bar Harbor,Maine)在无特定病原体条件下饲养,并喂食无鸡卵清蛋白的饮食。通过在流程的第2、9和16日皮下注射25μg吸附于氢氧化铝的卵清蛋白,对小鼠进行敏化。随后,从流程的第23日至27日,每日向小鼠鼻内给药50μL含有25μg卵清蛋白的盐水溶液。将一组卵清蛋白敏化的盐水激惹的小鼠作为对照用于系统敏化,并用卵清蛋白进行呼吸道激惹。在鼻内给药之前,将小鼠用氟烷蒸气镇静。对于本实施例的研究来说,卵清蛋白敏化和卵清蛋白激惹的小鼠以及卵清蛋白敏化和盐水激惹的小鼠分别被称为哮喘小鼠和对照小鼠。
动物从敏化/激惹流程的第21至27日接受7天的药物治疗;10mg/kg的ICI-118,551通过蠕动泵(Alzet#2004,Durect Corporation,Cupertino,CA)每日皮下给药三次。ICI-118,551溶解在50%DMSO中。
在获取BALF(支气管肺泡灌洗液)和血液之后,将肺:(1)通过导管用4%多聚甲醛灌注,然后用PBS清洗三次;(2)置于30%蔗糖/PBS中直至所有组织沉到试管底部;(3)然后使用左肺中段进行冷冻切片。为了进行冷冻切片:(1)将肺从蔗糖溶液取出并转移到小的皮氏培养皿上;(2)在模具上制造OCT介质薄膜并将其置于用干冰紧密包装的容器的表面上;(3)在OCT介质固化之前,将组织置于其上,用镊子将其保持在直立位置(组织放置位置可以根据所需的切片来操控);(4)一旦准备好组织块后,将其储存在-80℃直至使用;(5)然后制造12μm厚的切片并将其收集在载玻片上。
然后将肺用苏木精-曙红(图1-3)或高碘酸-Schiff染色剂(图4-6)染色。苏木精和曙红染色如下进行:当切片在水中时,用Kimwipe吸水纸从表面撇除氧化粒子。从载玻片支架吸去过量水,然后将其放入苏木精中。对于苏木精染色来说,染色用苏木精进行1×3分钟;将载玻片用蒸馏水清洗,然后用自来水清洗1×5分钟以使染色剂显色。然后将载玻片在酸性乙醇中快速浸泡8-12次以便脱色。然后将载玻片在自来水中清洗2×1分钟,在去离子水中清洗1×2分钟。从载玻片支架吸去过量水,然后将其放入曙红中。对于曙红染色和脱水来说,从载玻片支架吸去过量水,然后将其放入曙红中。曙红染色在曙红中进行1×30sec(对于较旧批次的曙红来说最长45秒),然后在95%乙醇中3×5分钟,在95%乙醇中3×5分钟,在100%乙醇中3×5分钟(在放入二甲苯中之前吸去过量乙醇),最后在二甲苯中3×15分钟。将载玻片子二甲苯中留置过夜以良好地清除任何水。使用Permount固定盖玻片。将载玻片在通风厨中干燥过夜。对于用高碘酸-Schiff染色剂进行的染色来说,在OCT中进行标准的组织保存和包埋至后,将载玻片:(1)置于0.5%高碘酸中5分钟;(2)在蒸馏水中漂洗;(3)在室温下在Schiff’s试剂中包埋30分钟;(4)在流动的自来水中清洗5分钟;(5)在苏木精中复染3分钟;(6)在蒸馏水中清洗;(7)在95%乙醇中处理3×5分钟;(8)在100%乙醇中处理3×5分钟;(9)用二甲苯处理3×5分钟;并且(10)通过在将一滴固定介质置于载玻片上之后放置盖玻片来完成。
图1是来自于显示出正常上皮的对照小鼠的肺组织切片的显微照片;染色使用苏木精-曙红。它们是大部分具纤毛的细胞,但是纤毛尚未被保护。
图2是来自于哮喘小鼠的肺组织切片的显微照片,其示出了上皮中的变化;染色使用苏木精-曙红。
图3是来自于用β-肾上腺素能反向激动剂ICI 118,551长期治疗的哮喘小鼠的肺组织切片的显微照片;染色使用苏木精-曙红。上皮细胞已显著返回到其正常外观。
图4是来自于对照小鼠的用高碘酸-Schiff(PAS)染色剂染色的肺组织切片的显微照片。上皮细胞大多数未被染色。
图5是用PAS染色剂染色的哮喘小鼠肺组织切片的显微照片。上皮大多数已被转变成分泌粘液的杯形细胞。
图6是来自于用β-肾上腺素能反向激动剂ICI 118,551长期治疗的哮喘小鼠的用PAS染色剂染色的肺组织切片的显微照片;上皮细胞看起来基本上正常。
在本实施例中使用的动物哮喘模型中,气道上皮与正常上皮的差异在于存在引起粘液分泌过多的粘液分泌细胞的增殖。此外,存在具纤毛上皮的缺乏,引起正常粘膜纤毛清除受损。用β2-选择性反向激动剂ICI 118,551长期治疗,通过减少分泌细胞使气道上皮恢复到正常健康状态,从而逆转粘液分泌过多。
图1-6的结果确定,β-肾上腺素能反向激动剂ICI 118,551向哮喘小鼠的长期给药显著逆转了肺上皮从主要具纤毛的细胞向产生粘液的杯形细胞的转化,使得在反向激动剂治疗后肺上皮细胞的表观基本上正常。这一结果强烈支持β-肾上腺素能反向激动剂的给药减少粘液分泌过多,从而对以上皮气道(鼻和肺)粘液分泌过多为特征的疾病和病症的治疗是有价值的这一假说。这一结果还强烈支持β-肾上腺素能反向激动剂的给药能够显著帮助试图戒烟的对象这一假说,这是因为粘液分泌过多是戒烟的最重要的生理结果,并常常造成对象戒烟失败。
本发明的优点
本发明提供了特别是在呼吸系统中预防或逆转粘液分泌过多,以及治疗以粘液分泌过多为特征的疾病和病症,包括但不限于慢性咳嗽、伴有产痰性咳嗽的慢性咳嗽、伴有非产痰性咳嗽的慢性咳嗽和慢性支气管炎的方法。所述方法特别适合于试图戒烟的对象,这是因为粘液分泌过多是戒烟的最显著的结果之一,并且产生的不适迫使许多试图戒烟的对象重返吸烟。所述方法非常适合于日常应用,并阻止对以其他方式治疗分泌过多的药剂发生抗性或无响应性。所述方法事实上逆转了呼吸系统的具纤毛上皮向以分泌粘液的杯形细胞为主的上皮的转化。所述方法耐受良好并且不引起副作用;它可以与用于以粘液分泌过多为特征的疾病或病症的其他常规治疗方式一起使用。特别是,本发明的β-肾上腺素能反向激动剂的给药方法针对与戒烟相关的一种或多种生理症状,包括但不限于震颤、粘液分泌过多和咳嗽。这种活性提供了独特的戒烟方法,并为治疗心理和行为问题的其他方法提供补充。
本文描述的方法和组合物具有工业实用性,其可用于制备治疗粘液分泌过多、特别是与戒烟相关的粘液分泌过多的药物,但不限于此。
本文中示例性描述的方法,可以在缺少本文中没有具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制的情况下适合地实践。因此,例如,术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被扩展地而非限制地理解。此外,在本文中使用的术语和表述方式被用作描述而非限制性的术语,并且在这样的术语和表述方式的使用中不打算排除将来示出和兵书的任何等同物或其任何部分,并且应该认识到,各种可能的改良都在所宣称的发明范围之内。因此,应该理解,尽管已通过优选实施方式和任选特点对本发明进行了具体公开,但本领域技术人员可以对本文公开的发明做出改良和变化,并且这样的改良和变化被认为是在本文公开的发明范围之内。在本文中,对本发明进行了广泛和一般性的描述。落于属类公开内容范围之内的每个更狭窄的种和亚属分类,也形成这些发明的一部分。这包括每个发明的以从属类中排除任何主题内容为前提或反向限制的属类描述,不论被删除的材料是否具体存在于其中。
此外,当本发明的特点或方面根据马库什组进行描述时,本领域技术人员将会认识到,本发明因此也根据所述马库什组的任何个体成员或成员亚组进行描述。还应该理解,上面的描述意图是说明性而非限制性的。在浏览上述描述后,许多实施方式对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此,本发明的范围不应参考上述描述来确定,而是应该参考权利要求书以及这样的权利要求项拥有权力的等同物的整个范围来确定。所有文章和参考文献、包括专利申请的公开内容,在此引为参考。
Claims (129)
1.预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。
2.权利要求1的方法,其中所述粘液分泌过多与戒烟有关,并且所述对象正试图戒烟或将要戒烟。
3.权利要求2的方法,其中所述对象正试图戒烟。
4.权利要求2的方法,其中所述对象将要戒烟,并且所述方法被预防性使用。
5.权利要求1的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
6.权利要求5的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
7.权利要求1的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
9.权利要求8的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是纳多洛尔。
11.权利要求10的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是卡维地洛。
13.权利要求12的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是噻吗洛尔。
15.权利要求14的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是美托洛尔。
17.权利要求16的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是ICI-118,551。
18.权利要求1的方法,其中所述方法在所述对象的血流中产生连续水平的所述β-肾上腺素能反向激动剂。
19.权利要求1的方法,其中所述方法发挥上调肺部β-肾上腺素能受体的治疗效果。
20.权利要求1的方法,其中所述方法抑制或逆转呼吸道上皮细胞向产粘液杯形细胞的转化。
21.权利要求1的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂使用透皮贴片给药。
22.权利要求1的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂通过咀嚼胶给药。
23.权利要求1的方法,其中所述方法治疗选自震颤、咳嗽和粘液分泌过多的一种或多种症状。
24.治疗或预防以粘液分泌过多为特征的疾病或病症的方法,所述方法包括向患有这样的疾病或病症或处于患有这样的疾病或病症的风险下的对象给药治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂。
25.权利要求24的方法,其中所述疾病或病症是尼古丁戒断。
26.权利要求24的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
27.权利要求26的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
28.权利要求26的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
29.权利要求28的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔和式(I)的化合物
其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且m和n为1至3,前提是当R1和R2两者都是氢并且m是1时,n不是1。
30.权利要求29的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是纳多洛尔。
31.权利要求28的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自卡维地洛和式(II)的卡维地洛类似物,其中R1是氢或低级烷基,R2是氢或低级烷基,并且R3是氢或低级烷基,前提是R1、R2和R3不都是氢,
32.权利要求31的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是卡维地洛。
33.权利要求28的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自噻吗洛尔和式(III)的噻吗洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢,
34.权利要求33的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是噻吗洛尔。
36.权利要求35的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是美托洛尔。
38.权利要求37的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是ICI-118,551。
39.权利要求24的方法,其中所述方法在所述对象的血流中产生连续水平的所述β-肾上腺素能反向激动剂。
40.权利要求21的方法,其中所述方法发挥上调肺部β-肾上腺素能受体的治疗效果。
41.权利要求21的方法,其中所述方法抑制或逆转呼吸道上皮细胞向产粘液杯形细胞的转化。
42.权利要求24的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂使用透皮贴片给药。
43.权利要求24的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂通过咀嚼胶给药。
44.权利要求24的方法,其中所述方法治疗选自震颤、咳嗽和粘液分泌过多的一种或多种症状。
45.预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(b)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物。
46.权利要求45的方法,其中所述粘液分泌过多与戒烟有关,并且所述对象正试图戒烟或将要戒烟。
47.权利要求46的方法,其中所述对象正试图戒烟。
48.权利要求46的方法,其中所述对象将要戒烟,并且所述方法被预防性使用。
49.权利要求45的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
50.权利要求49的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
51.权利要求45的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
53.权利要求52的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是纳多洛尔。
55.权利要求54的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是卡维地洛。
56.权利要求51的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自噻吗洛尔和式(III)的噻吗洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢,
57.权利要求56的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是噻吗洛尔。
59.权利要求58的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是美托洛尔。
60.权利要求51的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自ICI-118,551和式(V)的ICI-118,551类似物,其中R1是低级烷基,R2是氢或低级烷基,R3是氢或低级烷基,R4是氢或低级烷基,R5是低级烷基并且R6是低级烷基,前提是R1、R3、R5和R6不都是甲基,并且R2和R4不都是氢,
61.权利要求60的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是ICI-118,551。
62.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是抗生素。
63.权利要求62的方法,其中所述抗生素选自氨基青霉素、喹诺酮和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。
64.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是DNase。
65.权利要求64的方法,其中所述DNase是重组人DNase。
66.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是支气管扩张药。
67.权利要求66的方法,其中所述支气管扩张药选自甲基黄嘌呤、具有强β2-肾上腺素能刺激性质的拟交感神经药、以及抗胆碱能药。
68.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是皮质类固醇。
69.权利要求68的方法,其中所述皮质类固醇选自倍氯米松、莫米松、布替耐德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和氟氢泼尼松龙,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
70.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是表皮生长因子受体拮抗剂。
71.权利要求70的方法,其中所述表皮生长因子受体拮抗剂选自抗EGF-R抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗氧化剂、有丝分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)的抑制剂、跨膜金属蛋白酶(MP)的抑制剂以及结合于刺激EGF生成或EGF-R生成的因子的抗体。
72.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是祛痰药。
73.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇。
74.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮。
75.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸。
76.权利要求45的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物是PDE4抑制剂。
77.权利要求76的方法,其中所述PDE4抑制剂选自西洛司特、非明司特、异丁司特、吡拉米司特和罗氟司特。
78.权利要求77的方法,其中所述PDE4抑制剂选自罗氟司特和西洛司特。
79.预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(b)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物,
其中所述粘液分泌过多与戒烟有关,并且所述对象正试图戒烟或将要戒烟。
80.权利要求79的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
81.权利要求80的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
82.权利要求80的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
84.权利要求83的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是纳多洛尔。
86.权利要求85的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是卡维地洛。
87.权利要求82的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自噻吗洛尔和式(III)的噻吗洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢,
88.权利要求87的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是噻吗洛尔。
89.权利要求82的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自美托洛尔和式(IV)的美托洛尔类似物,其中R1是氢或低级烷基并且R2是氢或低级烷基,前提是R1和R2两者不都是氢,
90.权利要求89的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是美托洛尔。
92.权利要求91的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是ICI-118,551。
93.权利要求79的方法,其中所述促进戒烟的另外的化合物选自安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
94.预防或控制呼吸道中粘液分泌过多的方法,所述方法包括向患有粘液分泌过多或处于粘液分泌过多风险下的对象给药:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(b)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(c)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物,
其中所述粘液分泌过多与戒烟有关,并且所述对象正试图戒烟或将要戒烟。
95.权利要求94的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
96.权利要求95的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
97.权利要求94的方法,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
98.权利要求94的方法,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物选自:抗生素;DNase;支气管扩张药;皮质类固醇;表皮生长因子拮抗剂;祛痰药;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮;顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸;和PDE4抑制剂。
99.权利要求94的方法,其中所述促进戒烟的另外的化合物选自安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
100.一种药物组合物,其包含:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;以及
(b)至少一种可药用载体;
其中所述药物组合物被配制用于治疗粘液分泌过多。
101.权利要求100的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于治疗与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
102.权利要求100的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
103.权利要求102的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
104.权利要求101的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
105.权利要求100的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于经由透皮贴片给药。
106.权利要求100的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于作为咀嚼胶给药。
107.一种药物组合物,其包含:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(b)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;以及
(c)至少一种可药用载体;
其中所述药物组合物被配制用于治疗粘液分泌过多。
108.权利要求107的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于治疗与尼古丁戒断相关的粘液分泌过多。
109.权利要求107的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
110.权利要求109的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
111.权利要求107的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
112.权利要求107的药物组合物,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物选自:抗生素;DNase;支气管扩张药;皮质类固醇;表皮生长因子拮抗剂;祛痰药;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮;顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸;和PDE4抑制剂。
113.权利要求107的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于经由透皮贴片给药。
114.权利要求107的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于作为咀嚼胶给药。
115.一种药物组合物,其包含:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(b)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物;以及
(c)至少一种可药用载体;
其中所述药物组合物被配制用于治疗与尼古丁戒断有关的粘液分泌过多。
116.权利要求115的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自β2-选择性反向激动剂和具有针对β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的反向激动剂活性的非选择性反向激动剂。
117.权利要求116的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂是β2-选择性反向激动剂。
118.权利要求115的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
119.权利要求115的药物组合物,其中所述促进戒烟的另外的化合物选自安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
120.权利要求115的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于经由透皮贴片给药。
121.权利要求115的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于作为咀嚼胶给药。
122.一种药物组合物,其包含:
(a)治疗有效量的β-肾上腺素能反向激动剂;
(b)治疗有效量的治疗粘液分泌过多的另外的化合物;
(c)治疗有效量的促进戒烟的另外的化合物;以及
(d)至少一种可药用载体,其中所述药物组合物被配制用于治疗与尼古丁戒断有关的粘液分泌过多。
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125.权利要求122的药物组合物,其中所述β-肾上腺素能反向激动剂选自纳多洛尔、布拉洛尔、布托沙明、卡拉洛尔、卡维地洛、ICI-118,551、左布诺洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
126.权利要求122的药物组合物,其中所述治疗粘液分泌过多的另外的化合物选自:抗生素;DNase;支气管扩张药;皮质类固醇;表皮生长因子拮抗剂;祛痰药;(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇;4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2-(3H)-苯并噻唑酮;顺-20,4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷甲酸;和PDE4抑制剂。
127.权利要求122的药物组合物,其中所述促进戒烟的另外的化合物选自安非他酮、伐仑克林、可乐定和去甲替林,及其盐、溶剂化物、类似物、同族物、模拟物、生物电子等排体、立体异构体、水解产物、代谢物、前体和前体药物。
128.权利要求122的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于经由透皮贴片给药。
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