TW202241490A

TW202241490A - 用於治療氣喘之脂質運載蛋白突變蛋白乾粉配製物

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Publication number: TW202241490A
Application number: TW110147707A
Authority: TW
Inventors: 瑪莉夫特葛拉德; 大衛羅伯特克羅斯; 菲利普高迪納; 羅伯特亞歷山大帕默; 瑪傑里卡薩弗萊恩; 珊卓格拉辛; 安可亞傑米拉
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-20
Publication date: 2022-11-01
Also published as: CR20230265A; IL303729A; CN116916945A; WO2022129629A1; JP2023553703A; KR20230121785A; CO2023007904A2; PE20240799A1; MX2023007174A; AR124436A1; CL2023001775A1; AU2021399151A1; CA3199479A1; EP4262845A1

Abstract

本發明關於藉由向人類受試者經口吸入來投與乾粉配製物來治療所述受試者的氣喘，該乾粉配製物包含治療有效量抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。本發明還關於乾粉配製物，該乾粉配製物包含抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

Description

用於治療氣喘之脂質運載蛋白突變蛋白乾粉配製物

本發明關於藉由向人類受試者經口吸入來投與乾粉配製物來治療所述受試者的氣喘，該乾粉配製物包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。本發明還關於乾粉配製物，該乾粉配製物包含抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

氣喘係慢性、複雜和異質性呼吸系統疾病，其特徵為包括肺部炎症、黏液分泌過多、變異性氣道阻塞和氣道重塑的一系列致病特徵。其由呼吸道症狀病史定義，該等呼吸道症狀包括氣喘、呼吸短促和咳嗽，並隨時間和嚴重程度而變化。症狀和氣道阻塞兩者都可以由一系列因素引發，包括運動、暴露於吸入性刺激物或過敏原或呼吸道感染。患者具有其氣喘惡化（加重）的風險。該等氣喘的惡化可以危及生命且可以顯著地影響患者的生活品質。對於大多數氣喘患者的治療由控制劑和支氣管擴張劑療法的治療方案組成。認為吸入型皮質類固醇（ICS）係控制氣喘症狀中的「黃金標準」，且長效β-促效劑（LABA）係目前可獲得的最有效的支氣管擴張劑。口服皮質類固醇仍是重度氣喘的標準護理，但與顯著副作用相關，儘管奧馬珠單抗（omalizumab）（一種抗IgE單株抗體）、貝那利珠單抗（benralizumab）、美泊利單抗（mepolizumab）和瑞利珠單抗（reslizumab）（抗IL-5抗體）和度匹魯單抗（dupilumab）（美國，一種IL-4Rα和IL-13的單株抗體阻滯劑）為重症患者提供了有限的選擇。另外，患者在ICS/LABA上經常不受控制，甚至替代療法的數量有限，這突出了重要的未滿足的需求（Ray, A.等人,2016, Current concepts of severe asthma.[重症氣喘的當前概念]J. Clin. Invest.[臨床研究雜誌]126, 2394-2403）。

介白素-4、介白素-13、介白素-4-受體α和轉錄因子-6的訊息轉導子和啟動子係氣喘中氣道炎症、黏液產生、和氣道高反應性發展的關鍵組分。

脂質運載蛋白係蛋白質性結合分子，其已經自然進化以結合配體。脂質運載蛋白存在於許多生物體中，該等生物體包括脊椎動物、昆蟲、植物和細菌。脂質運載蛋白的蛋白質家族成員（Pervaiz, S.和Brew, K. (1987) FASEB J.[美國實驗生物學會聯合會會志] 1, 209-214）通常是小的、分泌型蛋白質且具有單個多肽鏈。它們的特徵在於一系列不同的分子識別特性：它們有能力結合多種主要是疏水性的分子（例如類視黃醇、脂肪酸、膽固醇、前列腺素、膽綠素、費洛蒙、促味劑和氣味劑），它們結合特定細胞表面受體及其大分子複合物的形成。儘管過去將它們主要分類為轉運蛋白，但現在明確了脂質運載蛋白完成多種生理功能。該等功能包括在視黃醇轉運、嗅覺、費洛蒙傳訊和前列腺素合成中的作用。脂質運載蛋白還涉及免疫反應的調節和細胞內環境穩態的介導（綜述於例如，Flower, D.R.(1996) Biochem. J.[生物化學雜誌] 318, 1-14和Flower, D.R.等人 (2000) Biochim. Biophys. Acta[生物化學與生物物理學學報]1482, 9-24）。

脂質運載蛋白之間的全序列保守性非常低，通常具有低於20%的序列同一性。形成強烈對比的係，其整體折疊模式高度保守。脂質運載蛋白結構的中心部分由單個八股反平行β-片組成，該β-片自身閉合形成連續的氫鍵合β-桶。此β-桶形成中央腔體。桶的一端被穿過其底部的N末端肽區段以及連接β-股的三個肽環立體封閉。β-桶的另一端對溶劑開放並涵蓋由四個柔性肽環形成的靶結合位點。正是該等環在本應剛性的脂質運載蛋白骨架中的這種多樣性產生多種不同的結合模式，每一種模式能夠容納不同大小、形狀和化學特徵的靶（綜述於例如，Flower, D.R.(1996), 同上；Flower, D.R.等人 (2000), 同上, 或Skerra, A. (2000) Biochim. Biophys. Acta[生物化學與生物物理學學報]1482, 337-350）。

人淚液脂質運載蛋白（TLPC或Tlc，也稱為脂質運載蛋白-1、淚液前白蛋白或馮埃布納（von Ebner）腺蛋白）最先被描述為人淚液的主要蛋白質（大約占總蛋白含量的三分之一），而且已經在幾種其它分泌組織（包括前列腺、腎上腺、胸腺、乳腺、睪丸、鼻黏膜和氣管黏膜）以及垂體腺的促腎上腺皮質激素細胞中鑒定出。已經在恒河猴、黑猩猩、大鼠、小鼠、豬、倉鼠、牛、狗和馬中發現同源蛋白質。淚液脂質運載蛋白係不常見的脂質運載蛋白成員，因為當與其它脂質運載蛋白相比時，它表現出非常廣泛的配體特異性，以及對於相對不溶脂質的高度混雜性（參見Redl, B. (2000) Biochim. Biophys. Acta[生物化學與生物物理學學報] 1482; 241-248）。淚液脂質運載蛋白的這個特徵已經歸因於該蛋白質在角膜中抑制細菌和真菌生長的功能。大量不同化學類別的親脂性化合物例如脂肪酸、脂肪醇、磷脂、糖脂和膽固醇係這種蛋白質的內源性配體。有趣的是，相比於其它脂質運載蛋白，淚液脂質運載蛋白與配體（靶標）結合的強度與烷基醯胺和脂肪酸的烴尾長度相關。因此，淚液脂質運載蛋白與可溶性最低的脂質結合最強（Glasgow, B.J.等人 (1995) Curr.Eye Res[當今眼科研究] .14, 363-372；Gasymov, O.K. 等人 (1999) Biochim. Biophys. Acta[生物化學與生物物理學學報] 1433, 307-320）。淚液脂質運載蛋白的1.8-A晶體結構揭示出其β桶內的異常大的腔（Breustedt, D.A. 等人 (2005) J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 280, 1, 484-493）。

國際專利申請案號WO 2005/19256揭露了淚液脂質運載蛋白的突變蛋白（其對不同的或相同的靶配體具有至少一個結合位點），並且提供了用於產生此類人淚液脂質運載蛋白的突變蛋白之方法。根據這一PCT申請，對淚液脂質運載蛋白一級序列內的某些胺基酸段，特別是包括成熟人淚液脂質運載蛋白的胺基酸7-14、24-36、41-49、53-66、69-77、79-84、87-98以及103-110的環區進行誘變以產生具有結合親和力的突變蛋白。所得突變蛋白對所選擇配體具有奈莫耳範圍內的結合親和力（K _D），在大多數情況下＞100 nM。國際專利申請案號WO 2008/015239揭露了結合給定的非天然配體（包括IL-4受體α）的淚液脂質運載蛋白突變蛋白。結合親和力在奈莫耳範圍內。國際專利申請案號WO 2011/154420描述了在奈莫耳範圍內與人IL-4受體α結合的人淚液脂質運載蛋白的高親和性突變蛋白和產生此類高親和性突變蛋白之方法。國際專利申請案號WO 2013/087660描述了人淚液脂質運載蛋白突變蛋白治療其中IL-4/IL-13途徑促成疾病發病機理的障礙（包括氣喘）之用途。

國際專利申請案號WO 2020/200960描述了人淚液脂質運載蛋白突變蛋白藉由吸入（例如藉由霧化吸入）治療氣喘之用途，其中脂質運載蛋白突變蛋白的遞送劑量為從約0.1mg至約160mg。

肺部遞送活性劑（例如脂質運載蛋白突變蛋白）的優點包括患者自我投與的便利性、減少藥物副作用的可能性、藉由吸入遞送的簡易性、取代針頭等。許多關於吸入性蛋白質、肽、DNA和小分子的臨床研究已經證明在肺部和全身均可以達到功效。然而，許多需要高有效載荷才能遞送的分子，並且特別是生物分子給可吸入配製物的開發帶來了問題。配製物必須為生物有效載荷（例如脂質運載蛋白突變蛋白）提供穩定性，並且具有可擴展的可製造性，同時還保持所希望的物理特性以便於遞送至患者的肺部。

本發明基於前配製物研究，一項在人類中進行的I期交叉臨床研究，以評估吸入型抗IL-4受體α（IL-4Rα）人淚液脂質運載蛋白（AZD1402）在健康受試者中的藥物動力學（PK效應），以及一項兩部分IIa期研究，以評估AZD1402作為乾粉向患有氣喘的人類患者投與的功效和安全性。AZD1402的胺基酸序列如在表70中示為SEQ ID NO:1。AZD1402拮抗IL-4受體α（IL-4Rα）並且被設計用於吸入。

基於該等研究，本發明提供了用於治療人類受試者的氣喘之方法，其中該方法包括藉由吸入向所述受試者投與包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的乾粉配製物，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

本發明還提供了乾粉配製物，該乾粉配製物包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。

另外，本發明提供了包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的乾粉配製物用於製造用於治療性和/或預防性治療人類受試者的氣喘的藥物之用途，其中該治療包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。

在本發明上述方面中的任何一個方面，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在本發明上述方面中的任何一個方面，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約1 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約3 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約4 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約5 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約6 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約10 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

另一方面，本發明還提供了用於治療人類受試者的氣喘之方法，其中該方法包括藉由吸入向所述受試者投與包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的乾粉配製物，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

本發明還提供了乾粉配製物，該乾粉配製物包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。

另外，本發明提供了包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的乾粉配製物用於製造用於治療性和/或預防性治療人類受試者的氣喘的藥物之用途，其中該治療包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。

在該等方面中的任何一個方面，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在該等方面中的任何一個方面，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.6 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約1.1 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約2.2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約3.3 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約4.4 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約5.5 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約6.6 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約11.1 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約12 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，可以向所述受試者投與標稱計量劑量之約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在以上所述之本發明的方面或實施方式中的任一項中，可以每天至少一次向受試者投與該脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與該脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與該脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg。

在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約2.5 mg。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約5 mg。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約10 mg。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約15 mg。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約20 mg。在一些實施方式中，每天一次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約25 mg。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約0.5 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約1 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約2 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約3 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約4 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約5 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約6 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約10 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約30 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量，例如每天向受試者投與一個、兩個或多個劑量，使得每天總標稱遞送劑量為約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量，例如每天向受試者投與一個、兩個或多個劑量，使得每天總標稱遞送劑量為約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量，例如每天向受試者投與一個、兩個或多個劑量，使得每天總標稱遞送劑量為約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約2.5 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約4 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約5 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約6 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約8 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約10 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約12 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約15 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約20 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約60 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg。

在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.55 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.6 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約1.1 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約2.2 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約3.3 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約4.4 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約5.5 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約6.6 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約11.1 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約12 mg。在一些實施方式中，每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約36 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量，例如每天向受試者投與一個、兩個或多個劑量，使得每天總標稱計量劑量為約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量，例如每天向受試者投與一個、兩個或多個劑量，使得每天總標稱計量劑量為約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg。

在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1.1 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約1.2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約2.2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約4.4 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約6.6 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約8.8 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約11 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約13.2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約22.2 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約24 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。在一些實施方式中，每天向所述受試者投與約72 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。

在本發明所述方面和實施方式的任一項中，該配製物可以包括多個微粒，該等微粒包含所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在本發明所述方面的任何一個方面之一些實施方式中，該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和/或三白胺酸，單獨地或以其任何組合。例如，在一些較佳的實施方式中，該乾粉配製物可以包含 (i) 海藻糖，(ii) 海藻糖和白胺酸，(iii) 海藻糖、白胺酸和三白胺酸，或 (iv) 海藻糖和三白胺酸。

在本發明所述方面的任何一個方面之一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和張力劑（例如氯化鈉）。

另一方面，本發明提供了乾粉配製物，其中所述配製物包含抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列。

在一些實施方式中，該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和/或三白胺酸，單獨地或以其任何組合。例如，在一些較佳的實施方式中，該乾粉配製物可以包含 (i) 海藻糖，(ii) 海藻糖和白胺酸，(iii) 海藻糖、白胺酸和三白胺酸，或 (iv) 海藻糖和三白胺酸。在最較佳的實施方式中，該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸。

在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和張力劑（例如氯化鈉）。

在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如組胺酸緩衝液）和張力劑（例如氯化鈉）。

在一些實施方式中，當藉由口吸入向所述受試者投與乾粉配製物時，該乾粉配製物提供了標稱遞送劑量為約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，當藉由口吸入向所述受試者投與乾粉配製物時，該乾粉配製物提供了標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，當藉由口吸入向所述受試者投與乾粉配製物時，該乾粉配製物提供了標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，當藉由口吸入向所述受試者投與乾粉配製物時，該乾粉配製物提供了標稱遞送劑量為約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約0.5 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約1 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約2 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約2.5 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約3 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約4 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約5 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約6 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約10 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約15 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約20 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約25 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約30 mg。

在一些實施方式中，該乾粉配製物包含標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於藉由口吸入向所述受試者投與。

在一些實施方式中，該乾粉配製物提供了標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於藉由口吸入向所述受試者投與。

在一些實施方式中，該乾粉配製物提供了標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於藉由口吸入向所述受試者投與。

在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約0.55 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約0.6 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約1.1 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約2.2 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約3.3 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約4.4 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約5.5 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約6.6 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約11.1 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約12 mg。在一些實施方式中，該標稱計量劑量為約36 mg。

在本發明之方面和實施方式的任一項中，該乾粉配製物可以包括多個微粒，該等微粒包含所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

本發明還提供了用於治療人類受試者的氣喘之方法，其中該方法包括藉由口吸入向所述受試者投與在上述實施方式中任一項所述之乾粉配製物。

本發明還提供了上述實施方式中任一項所述之乾粉配製物用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由口吸入向所述受試者投與該乾粉配製物。

另外，本發明提供了上述實施方式中任一項所述之乾粉配製物用於製造用於治療性和/或預防性治療人類受試者的氣喘的藥物之用途，其中該治療包括藉由口吸入向所述受試者投與該乾粉配製物。

現將參考附圖來討論本發明之各方面和實施方式。對於熟悉該項技術者而言，其他方面和實施方式將是顯而易見的。該文本中提及的所有檔均藉由引用併入本文。

本發明關於治療人類受試者的氣喘之方法。例如，氣喘可為中度或重度氣喘。在中度氣喘中，患者可以用短語交談、呼吸頻率增加，不使用輔助肌肉，脈搏率為100-120 bpm，氧飽和度（在空氣中）為90%-95%並且預測或最好的呼氣流量峰值（PEF）為＞50%（參見Pocket Guide for Asthma Management and Prevention [氣喘管理和預防袖珍指南], Global Initiative for Asthma [全球氣喘防治倡議], 2020年更新）。在重度氣喘中，患者用詞交談，呼吸頻率＞30/min，使用輔助肌肉，脈搏率＞120bpm，氧飽和度（在空氣中）＜90%。在一些實施方式中，氣喘為過敏性氣喘。

治療氣喘之方法包括投與治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列。

「治療有效量」意指投與產生作用的劑量。如本文所述「治療有效量」的脂質運載蛋白突變蛋白可能需要根據例如年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、藥物相互作用和病症嚴重性等因素變化，並且由熟悉該項技術者用常規實驗確定。治療有效量（當用於本申請時）也為脂質運載蛋白突變蛋白的治療有益作用勝過任何毒性或有害作用的量。

介白素-4受體α鏈（IL-4Rα）係I型跨膜蛋白質，可以結合介白素4和介白素13以調節B細胞中的IgE抗體的產生。在T細胞中，編碼的蛋白質還可以結合介白素4以促進Th2細胞的分化。

脂質運載蛋白突變蛋白

在國際專利公開WO 2008/015239、WO 2011/154420和WO 2013/087660中揭露了對IL-4受體α（IL-4Rα），特別是人IL-4Rα具有特異性的脂質運載蛋白突變蛋白。人介白素-4受體α鏈可能具有SWISS PROT數據庫登錄號P24394的胺基酸序列（顯示為SEQ ID NO:4）或其片段。人介白素-4受體α鏈片段的說明性實例包括IL-4受體α的胺基酸26至232。

具有如SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的IL-4Rα特異性脂質運載蛋白突變蛋白係人淚液脂質運載蛋白的突變蛋白。

如本文所用，「突變蛋白」係指與天然存在的（野生型）核酸或蛋白質「參考」骨架（較佳的是為如SEQ ID NO: 3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白）相比，一或多個核苷酸或胺基酸的交換、缺失、或插入。如本文所述，所述「參考骨架」還包括突變蛋白或其片段或變體。

由SWISS-PROT數據庫登錄號P31025提供人淚液脂質運載蛋白的胺基酸序列，如SEQ ID NO: 2所示。成熟人淚液脂質運載蛋白不包括在SWISS-PROT登錄號P31025的序列中包括的N末端訊息肽，即它缺少包括在SWISS-PROT登錄號P31025的序列的N末端訊息肽（胺基酸1-18）。SEQ ID NO:3中示出了成熟人淚液脂質運載蛋白的胺基酸序列。

用於本發明的脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO:1或係其變體或片段。如SEQ ID NO:1所示的脂質運載蛋白突變蛋白為如SEQ ID NO:3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白的變體，該脂質運載蛋白突變蛋白缺失前四個胺基酸並且包括尤其是在對應於如SEQ ID NO: 3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白的胺基酸序列的序列位置的位置處的以下胺基酸取代：Arg 26 → Ser、Glu 27 → Arg、Phe 28 → Cys、Glu 30 → Arg、Met 31 → Ala、Asn 32 → Val、Leu 33 → Tyr、Glu 34 → Asn、Met 55 → Ala、Leu 56 → Gln、Ile 57 → Arg、Ser 58 → Lys、Cys 61→ Trp、Glu 63 → Lys、Asp 80 → Ser、Lys 83 → Arg、Glu 104 → Leu、Leu 105 → Cys、His 106 → Pro和Lys 108 → Gln。

在一些實施方式中，用於本發明的脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO:1或係其變體或片段。如SEQ ID NO:1所示的脂質運載蛋白突變蛋白為如SEQ ID NO:3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白的變體，該脂質運載蛋白突變蛋白缺失前四個胺基酸並且包括尤其是在對應於如SEQ ID NO: 3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白的胺基酸序列的序列位置的位置處的以下胺基酸取代：Arg 26 → Ser、Glu 27 → Arg、Phe 28 → Cys、Glu 30 → Arg、Met 31 → Ala、Asn 32 → Val、Leu 33 → Tyr、Glu 34 → Asn、Val 53 → Phe、Met 55 → Ala、Leu 56 → Gln、Ile 57 → Arg、Ser 58 → Lys、Cys 61→ Trp、Glu 63 → Lys、Val 64 → Tyr、Ala 66 → Leu、Asp 80 → Ser、Lys 83 → Arg、Tyr 100 → His、Cys 101 → Ser、Glu 104 → Leu、Leu 105 → Cys、His 106 → Pro、Lys 108 → Gln、Arg 111 → Pro、Lys 114 → Trp和Cys 153 → Ser。

變體

如本文所用，術語「變體」涉及蛋白質或多肽的衍生物，該等衍生物包括突變，例如藉由胺基酸序列或核苷酸序列的取代、缺失、插入和/或化學修飾。在一些實施方式中，此類突變和/或化學修飾不降低蛋白質或肽的功能。此類取代可為保守性，即胺基酸殘基被化學上相似的胺基酸殘基取代。保守性取代的實例係下組成員之間的取代：1) 丙胺酸、絲胺酸和蘇胺酸；2) 天冬胺酸和麩胺酸；3) 天冬醯胺和麩醯胺酸；4) 精胺酸和離胺酸；5) 異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸和纈胺酸；和 6) 苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸。此類變體包括蛋白質或多肽，其中一或多個胺基酸已經被它們各自的D-立體異構物或除天然存在的20種胺基酸之外的胺基酸（例如，如鳥胺酸、羥脯胺酸、瓜胺酸、高絲胺酸、羥離胺酸、正纈胺酸）取代。此類變體還包括，例如蛋白質或多肽，其中在N-末端和/或C-末端添加或缺失一或多個胺基酸殘基，例如從N-末端缺失四個胺基酸和/或從C-末端缺失兩個胺基酸。通常，變體與天然序列蛋白質或多肽具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%的胺基酸序列同一性。變體較佳的是保持衍生其的蛋白質或多肽的生物活性，例如結合相同的靶。

因此，根據本發明的包含SEQ ID NO:1所示的胺基酸的脂質運載蛋白突變蛋白的變體與如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%的胺基酸序列同一性，並且保留了與IL-4受體α，特別是人IL-4Rα或其片段結合的能力。較佳的是，該脂質運載蛋白突變蛋白的變體能夠抑制IL-4與IL-4Rα結合。

在一些實施方式中，根據本發明的包含SEQ ID NO:1所示的胺基酸的脂質運載蛋白突變蛋白的變體與如SEQ ID NO:3所示的成熟人淚液脂質運載蛋白的胺基酸序列具有至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約72%、至少約74%、至少約75%、至少約76%、至少約77%、至少約79%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%的胺基酸序列同一性，並且保留了與IL-4受體α，特別是人IL-4Rα或其片段結合的能力。較佳的是，該脂質運載蛋白突變蛋白的變體能夠抑制IL-4與IL-4Rα結合。

如本文所用，術語「序列同一性」或「同一性」表示測量它們的類似性或關係的序列性質。如本揭露所用，術語「序列同一性」或「同一性」意指在本揭露蛋白質或多肽序列與所討論的序列（同源性）比對之後，相對於這兩個序列中較長一個的殘基數量的配對相同殘基的百分比。藉由將相同胺基酸殘基的數量除以殘基總數再使結果乘以100來測量序列同一性。

熟練的技術者將會認識到可獲得的電腦程式用於使用標準參數確定序列同一性，該等電腦程式例如BLAST（Altschul等人, Nucleic Acids Res[核酸研究], 1997）、BLAST2（Altschul等人, J Mol Biol[分子生物學雜誌], 1990）、FASTA（使用Pearson和Lipman (1988) 的方法）、TBLASTN程式（Altschul等人 (1990)，同上），GAP（威斯康辛州（Wisconsin）GCG套裝軟體，美國聖地牙哥的阿賽樂德網路公司（Accelerys Inc, San Diego USA）和史密斯-沃特曼演算法（Smith-Waterman）（Smith和Waterman, J Mol Biol[分子生物學雜誌] ,1981）。例如，在本文中可以使用程式BLASTP，2.2.5版，2002年11月16日（Altschul等人, Nucleic Acids Res [核酸研究], 1997）來確定序列同一性百分比。在這個實施方式中，同源性百分比基於包括多肽序列的完整蛋白質或多肽序列的比對（矩陣：BLOSUM 62；空位罰分：11.1；截止值設定為10 ^-3），較佳的是在配對比較中使用野生型蛋白質骨架作為參考。作為BLASTP程式輸出的結果表示的「陽性」（同源胺基酸）數除以程式所選擇的用於比對的胺基酸總數來計算百分比。通常參考演算法GAP（威斯康辛州GCG套裝軟體，美國聖地牙哥的阿賽樂德網路公司（Accelerys Inc, San Diego USA））來定義序列同一性。GAP使用尼德曼-溫施演算法來比對兩個完整的序列，最大化匹配數並最小化空位數，空位係添加或缺失胺基酸所導致的比對中的空間。通常，使用默認參數，其中空位產生罰分等於12且空位延伸罰分等於4。

具體地，為了確定脂質運載蛋白（突變蛋白）的胺基酸序列的胺基酸殘基是否不同於具有如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列的脂質運載蛋白突變蛋白，熟練的技術者可以使用本領域熟知的手段和方法（如手動地或藉由使用電腦程式如BLAST 2.0（其代表基本局部比對搜索工具）或ClustalW或任意適用於產生序列比對的其他合適程式）進行比對。因此，SEQ ID NO:1可以作為「參考序列」，而與如本文所述之具有如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列的脂質運載蛋白突變蛋白不同的脂質運載蛋白的胺基酸序列作為「查詢序列」。

片段

如本文所用，與本揭露的脂質運載蛋白突變蛋白相關的術語「片段」涉及N-末端和/或C-末端截短的（即，缺少N-末端和/或C-末端胺基酸中的至少一個）衍生自脂質運載蛋白突變蛋白的蛋白質或肽，該脂質運載蛋白突變蛋白包含如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列。這種片段可以缺少多達1個、多達2個、多達3個、多達4個、多達5個、多達10個、多達15個、多達20個、多達25個或多達30個（包括之間的所有數字）的N-末端和/或C-末端胺基酸。作為說明性實例，這種片段可以缺少一個、兩個、三個或四個N-末端胺基酸和/或一個或兩個C-末端胺基酸。應當理解，該片段較佳的為全長脂質運載蛋白（突變蛋白）的功能片段，這意味著該片段較佳的是包含衍生其的全長脂質運載蛋白（突變蛋白）的結合口袋。作為說明性實例，這種功能片段可以包含至少在對應於成熟人淚液脂質運載蛋白的線性多肽序列的位置5-158、1-156、5-156、5-153、26-153、5-150、9-148、12-140、20-135或26-133處的胺基酸。此類片段可以包括如SEQ ID NO: 1所示序列的至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個連續胺基酸並且通常在具有胺基酸序列SEQ ID NO:1的脂質運載蛋白突變蛋白的免疫測定中可檢測到。片段可以與如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約92%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%的胺基酸序列同一性。較佳的是，該片段保留了與IL-4受體α（特別是人IL-4Rα）或其片段結合的能力。較佳的是，該脂質運載蛋白突變蛋白的片段能夠抑制IL-4與IL-4Rα結合。

關於本揭露的相應靶IL-4Rα的「片段」（在UniProt P24394中描述並且如SEQ ID NO: 4所示，不包括25-殘基訊息肽）係指N-末端和/或C-末端截短的IL-4Rα或IL-4Rα的蛋白質結構域。如本文所述之IL-4Rα的片段保留了全長IL-4Rα被本揭露的脂質運載蛋白突變蛋白識別和/或與其結合的能力。作為說明性實例，該片段可為IL-4Rα的細胞外結構域，例如包含UniProt P24394的胺基酸殘基26-232的胞外結構域，其如SEQ ID NO:5所示。

投與和遞送劑量

在治療氣喘之方法中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱遞送劑量約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約0.5 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約1 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約2 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約3 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約4 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約5 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約6 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約10 mg。在一些實施方式中，該標稱遞送劑量為約30 mg。該標稱遞送劑量為受試者在吸入乾粉配製物時所接受的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的目標量。例如，該標稱遞送劑量可為從用於投與乾粉配製物的裝置的吸嘴遞送的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的量。標稱遞送劑量的計算基於乾粉吸入裝置的效率。

標稱計量劑量為存在於用於添加到吸入裝置的乾粉配製物中的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的目標量。例如，該標稱計量劑量可為填充在膠囊中作為乾粉配製物的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段的目標量，其中該目標量為平均填充重量x平均活性藥物成分（API）含量。在本文所述之治療氣喘的方法中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱計量劑量約0.65 mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，藉由口吸入乾粉配製物向受試者投與標稱計量劑量約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。

投與頻率

該脂質運載蛋白突變蛋白可以至少每天一次並且較佳的是每天兩次（即每日兩次）向人類受試者投與。當每天兩次（即每日兩次）向受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段時，每天兩次（即每日兩次）向受試者投與每個劑量約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg。因此，每天向受試者投與的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量為約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg。當每天兩次（即每日兩次）向受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段時，每天兩次（即每日兩次）向受試者投與每個劑量約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg。因此，每天向受試者投與的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量為約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg。類似地，當每天兩次（即每日兩次）向受試者投與標稱計量劑量之約0.65 mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段時，每天兩次（即每日兩次）向受試者投與每個劑量約0.65 mg、約1.1 mg、約3.3 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg。因此，每天向受試者投與的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量為約1.1 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg。當每天兩次（即每日兩次）向受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段時，每天兩次（即每日兩次）向受試者投與每個劑量約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg。因此，每天向受試者投與的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量為約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg。

在一些實施方式中，每天向受試者投與約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg的總標稱遞送劑量之脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，每天向受試者投與約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg的總標稱遞送劑量之脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，每天向受試者投與約1.1 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的總標稱計量劑量之脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。在一些實施方式中，每天向受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的總標稱計量劑量之脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。總標稱遞送劑量或總標稱計量劑量可以藉由每天任何數量的劑量實現，例如每天1、2、3、4或5個劑量。

在一些實施方式中，約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量可以藉由每天一次向受試者投與約1 mg、約2 mg、約6 mg、約20 mg或約60 mg標稱遞送劑量的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段來實現。類似地，約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量可以藉由每天一次向受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約6.6 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg標稱計量劑量的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段來實現。

在一些實施方式中，約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量可以藉由每天一次向受試者投與約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg標稱遞送劑量的脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段來實現。

乾粉吸入

藉由吸入乾粉配製物向人類受試者投與根據本發明的脂質運載蛋白突變蛋白。適當地，配製乾粉配製物用於肺部遞送，包括藉由乾粉吸入器（DPI）經由吸入進行肺部遞送。乾粉配製物的吸入通常是藉由口吸入。例如，乾粉配製物可以存在於膠囊中。

用於吸入投與脂質運載蛋白突變蛋白乾粉配製物的手段和裝置係技術者已知的。此類手段和裝置包括單劑量乾粉吸入器，例如基於膠囊的單劑量乾粉吸入器。適用於引導吸入投與脂質運載蛋白突變蛋白乾粉配製物至肺部的其它手段和裝置（例如多劑量乾粉吸入器）也是本領域已知的。

較佳的基於膠囊的乾粉吸入器係旋轉膠囊吸入器，例如Plastiape Monodose吸入器，例如RPC Plastiape S.p.A RS01 Monodose型號7，其係根據醫療裝置指令93/42/EEC的CE標記的I類醫療裝置。這種吸入器將藥物配製物以乾粉形式遞送至肺部並且旨在用於患者在家、在室外以及機構（例如醫院和診所）中自我投與。

乾粉配製物

用於本發明的脂質運載蛋白突變蛋白通常將以乾粉配製物的形式投與，該乾粉配製物除了包含脂質運載蛋白突變蛋白之外可以包含至少一種組分。因此，用於根據本發明使用的藥物組成物可以除了包含活性成分之外，還可以包含一種藥學上可接受的賦形劑、載體、緩衝液、穩定劑或熟悉該項技術者熟知的其他材料。該等材料應無毒並且不應干擾活性成分的功效。

例如，除了活性劑（即脂質運載蛋白突變蛋白）之外，乾粉配製物可以包含穩定劑、氣溶膠性能增強劑、緩衝劑和張力劑，如下文更詳細描述的。

如本文所用，「乾粉配製物」係指在粉末組成物中包括多種固體微粒的配製物，該粉末組成物適當地含有小於約20%水分、更適當地小於10%水分、小於約5%-6%水分、或小於約3%水分。如本文所述，乾粉配製物較佳的是可以用於經由吸入遞送至患者。

微粒

如本文所用，「微粒」係指尺寸質量平均直徑（MMD）小於20 µm的固體顆粒。質量平均直徑係微粒平均粒度的量度，其通過使用合適的方法（包括例如，離心沈降、電子顯微鏡、光散射、雷射繞射）進行測量。

本文所述之乾粉配製物適當地含有多種微粒。如本文所用，「多種」係指2種或更多種物品，並且適當地係指5種或更多種、10種或更多種、50種或更多種、100種或更多種、500種或更多種、1000種或更多種等。

穩定劑

在合適的實施方式中，本文所述之乾粉配製物進一步包含穩定劑以幫助穩定配製物，並且特別是穩定活性劑。穩定劑係指穩定乾粉配製物中的活性劑（適當地多肽）並形成包含該活性劑的無定形固體的賦形劑，該穩定係適當地藉由在乾燥期間取代該活性劑表面的水或以其他方式阻止降解過程來進行。穩定劑的實例包括無定形糖、聚合糖、緩衝液、鹽、或合成聚合物（例如聚-L-乙醇酸）、以及此類組分的混合物。在合適的實施方式中，該穩定劑係無定形糖。最較佳的是，該穩定劑係具有高玻璃轉移溫度的無定形糖，例如海藻糖。以下提供了海藻糖的化學結構。

適當地，海藻糖以乾粉配製物的約0.5%至約99.5%（重量百分比，w/w %）存在。在一些實施方式中，海藻糖以乾粉配製物的約5%至約98%（w/w %）存在。在較佳的實施方式中，海藻糖以乾粉配製物的約5%至約95%（w/w %）存在。

氣溶膠性能增強劑

本發明之乾粉配製物較佳的是包括氣溶膠性能增強劑，例如三白胺酸和/或白胺酸。

如本文所使用的「三白胺酸」係指其中三個白胺酸分子在肽中連接在一起的化學化合物，如白胺酸-白胺酸-白胺酸（Leu-Leu-Leu），C ₁₈H ₃₅N ₃O ₄。以下提供了三白胺酸的化學結構：

如本文所用，無論是作為單一胺基酸存在還是作為肽的胺基酸組分存在，「白胺酸」係指胺基酸白胺酸（C ₆H ₁₃NO ₂），其可為外消旋混合物或呈其D-或L-形式、以及白胺酸的修飾形式（即，其中白胺酸的一或多個原子已被另一個原子或官能基取代）。以下提供了白胺酸的化學結構：

除非另有說明，否則將本文提供的白胺酸和三白胺酸的量提供為配製物的重量百分比（wt %或w/w %）。由於乾粉配製物幾乎不含水（即使含有水，也非常少），乾粉配製物的重量組分為最終配製物的乾重量百分比。

在示例性實施方式中，該乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約10%至約45%的白胺酸或按重量計（w/w %）約20%至約45%的白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約40%的白胺酸。

在示例性實施方式中，該乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約2%至約20%的三白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約20%的三白胺酸。

在包含白胺酸、三白胺酸和活性劑的配製物之實施方式中，該白胺酸和三白胺酸保持在所希望的比例範圍內，該所希望的比例範圍提供了本文所述之改善的壓縮堆積密度特徵，以及提供了允許改善儲存和遞送的所希望的微粒特徵。在一些實施方式中，在微粒中白胺酸和三白胺酸的重量比（即白胺酸: 三白胺酸）為約0.01 : 1至約20 : 1。在較佳的實施方式中，在微粒中白胺酸: 三白胺酸的重量比為小於約4 : 1。配製物中存在增加量的三白胺酸可能在按比例放大時更進一步在關於水分穩健性和保持顆粒形態方面具有有益作用。

除非另有說明，否則本文所述之比表現為按重量計的比%（ w/w -也稱為「重量比」或w/w %），即在本文所述之配製物中白胺酸重量:三白胺酸重量。藉由以下實現該等比：在原料中提供所希望的白胺酸和三白胺酸的mg/mL濃度，然後乾燥以去除原料溶劑，從而形成霧化的微粒，其中將起始濃度比（以mg/mL表現）保持為按重量計的白胺酸:三白胺酸的最終比。

本文描述了白胺酸和三白胺酸的示例性重量百分比，其可以在乾粉配製物中使用以實現該等比。適當地，乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約5%至約15%的白胺酸和按重量計（w/w %）約1%至約5%的三白胺酸。在一些實施方式中，乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約8%至約11%的白胺酸和按重量計（w/w %）約2%至約4%的三白胺酸，以及在一些較佳的實施方式中，乾粉配製物包含按重量計（w/w %）約10%的白胺酸和約2.6%的三白胺酸。

在乾粉配製物中白胺酸和三白胺酸的組合之用途允許減少製備微粒所需的白胺酸和/或三白胺酸的總量（與僅含有該等組分中的一種的乾粉配製物相比），同時還提供了所希望的穩定性。這有助於克服三白胺酸和白胺酸的溶解度限制並且提供了更高的生產量。

根據本文的實施方式，製備乾粉配製物的示例性方法可以如下進行。使用霧化器將含有乾粉配製物的所希望的最終組分的液體原料霧化成細小薄霧。然後如本文所述，將薄霧乾燥。霧化的液滴含有最初呈液滴形式的溶解組分。隨著液滴乾燥，配製物的不同組分開始以不同的速率飽和並沈澱。如本文所述，在乾粉配製物的微粒的外表面周圍開始形成殼。此殼適當地在該殼外表面包括白胺酸和三白胺酸組分。應該注意的是白胺酸和三白胺酸較佳的是位於微粒的外表面，同時少量的白胺酸和三白胺酸也可以存在於整個微粒。在實施方式中，較高濃度的白胺酸和三白胺酸適當地存在於微粒表面或其附近，而不是靠近微粒中心。可以藉由飛行時間二次離子質譜法（ToF-SIMS）分析在微粒表面白胺酸和三白胺酸的存在。在一些實施方式中，微粒的中心含有大量的活性劑，以及如本文所述之其他賦形劑組分，該等組分適當地呈無定形形式。如本文所用，「大量」的活性劑意指至少約60%的活性劑（即，配製物中的總活性劑）位於微粒中心或微粒中心附近，適當地至少約70%，以及更適當地至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、以及在實施方式中約95%-100%的活性劑位於微粒中心或其附近。

緩衝劑

可以包含於乾粉配製物中的示例性緩衝劑包括多種磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液（例如檸檬酸鈉）、組胺酸緩衝液、甘胺酸緩衝液、乙酸鹽緩衝液和酒石酸鹽緩衝液，以及此類緩衝液的組合。較佳的是，該緩衝劑係磷酸鹽緩衝液。最較佳的是，該乾粉配製物包括磷酸二氫鉀和無水磷酸二鈉。在一些實施方式中，該乾粉配製物可以包含約0.01%至5% w/w的緩衝鹽。在一些實施方式中，該乾粉配製物可以包含約0.01%至3% w/w的緩衝鹽。

緩衝液還提供了對乾粉配製物的pH的控制，適當地將pH維持在約pH 5和約8之間，例如，約pH 5至約pH 6、約pH 5.5至約pH 6.5、約pH 6至約pH 7、約pH 6.5至約pH 7.5、或約pH 7至約pH 8。

在「基本上由」所列舉的成分組成之群組成物和配製物中，此類組成物和配製物含有所列舉的組分以及實質上不影響要求保護的配製物的基本和新穎特徵的那些組分。實質上不影響要求保護的配製物的基本和新穎特徵的組分係那些不限制白胺酸和三白胺酸穩定乾粉配製物的能力的組分。適當地，基本上由所列舉的成分組成之群組成物和配製物特別排除其他胺基酸或三肽胺基酸，但是可以包括另外的糖、緩衝液等。

張力劑

在一些實施方式中，本文所述之乾粉配製物包含張力劑，例如氯化鈉。在一些實施方式中，該等乾粉配製物包含0 w/w %-15 w/w %的氯化鈉。適當地，該等乾粉配製物包含約0.4 w/w %-15 w/w %的氯化鈉。

微粒大小

組成本文所述之乾粉配製物的微粒當以氣溶膠形式提供時，適當地具有指定的質量中值空氣動力學直徑（MMAD）。

如本文所用，「質量中值空氣動力學直徑」或「MMAD」係分散微粒的空氣動力學粒度的量度。空氣動力學直徑用於描述霧化粉末的沈降行為，並且係作為微粒在空氣中具有相同沈降速率的單位密度球體的直徑。空氣動力學直徑涵蓋顆粒形狀、密度以及微粒的物理尺寸。如本文所用，除非另外指出，否則MMAD係指由級聯撞擊（cascade impaction）確定的霧化粉末的空氣動力學粒度分佈的中點或中值。適當地，本文提供的乾粉配製物的微粒的質量中值空氣動力學直徑（MMAD）為至少1 μm或更大，更適當地約1 μm至約10 μm、約2 μm至約8 μm、約2 μm至約7 μm、約2 μm至約6 μm、約2 μm至約5 μm、約2 μm至約4 μm、約2 μm至約3 μm、約3 μm至約4 μm、約2 μm或約3 μm。

適當地，本文所述之乾粉配製物的細顆粒級分（從吸入裝置射出的空氣動力學粒徑小於5 μm的顆粒的級分）≥ 50%、更適當地 ≥ 60%。此細顆粒級分（FPF）可有助於遞送至患者後在裝置中殘留小於20%、適當地小於15%、小於10%、或小於5%的乾粉配製物的低裝置殘留。

示例性乾粉配製物

下表中示出了一些示例性配製物：

[ 表 1] AZD1402 吸入型粉劑的藥物產品組成物，硬膠囊 12 mg/MD 、 10 mg/DD

組分	量（ mg/g ）	量（ mg/MD ） ^a	量（ mg/DD ） ^b	功能	標準
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	600	12	10	活性物質	阿斯利康公司（AstraZeneca）
磷酸二氫鉀 ^c	1.5	0.03	0.025	緩衝劑	歐洲藥典（Ph Eur）或國家處方集（NF）
無水磷酸二鈉 ^c	4.5	0.09	0.075	緩衝劑	Ph Eur或美國藥典（USP）
氯化鈉 ^c	99	1.9	1.7	張力劑	Ph Eur或USP
注射用無菌水 ^{c, d}	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
海藻糖 ^e	95	1.9	1.6	穩定劑	Ph Eur或NF
白胺酸	200	4	3.3	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司、Ph Eur和USP
氮氣 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或NF
純化水 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
3號HPMC膠囊	NA	1psc	1psc	預先計量容器	Ph Eur或USP

^aMD = 計量劑量，產品範圍數據外推。 ^bDD = 遞送劑量，AZD1402的測量值和其他組分的理論值。 ^c來自藥物物質（AZD1402）溶液。由於藥物物質批次間的蛋白質濃度的變化，組分含量將變化。 ^d在加工過程中去除。 ^e在製造過程中海藻糖以海藻糖二水合物存在，在加工過程中去除水分。95 mg海藻糖對應於105 mg海藻糖二水合物。由於來自藥物物質溶液的緩衝鹽量的變化，海藻糖的量將變化。 ^f用於製備組成物的試劑，在最終組成物中不存在或在組成物加工過程中去除。 q.s. 適量NA 不適用。

[ 表 2] AZD1402 吸入型粉劑的藥物產品組成物，硬膠囊 1.1 mg/MD 、 1 mg/DD

組分	量（ mg/g ）	量（ mg/MD ） ^a	量（ mg/DD ） ^b	功能	標準
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	110	1.1	1.0	活性物質	阿斯利康公司
磷酸二氫鉀 ^c	0.29	0.0029	0.0026	緩衝劑	Ph Eur或NF
無水磷酸二鈉 ^c	0.86	0.0086	0.0077	緩衝劑	Ph Eur或USP
氯化鈉 ^c	18	0.18	0.16	張力劑	Ph Eur或USP
注射用水/ 注射用水 ^{c, d}	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
海藻糖 ^e	745	7.45	6.70	穩定劑	Ph Eur或NF
白胺酸	100	1.0	0.90	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司、Ph Eur和USP
三白胺酸	26	0.26	0.23	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司
氮氣 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或NF
純化水 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
3號HPMC膠囊	NA	1單位	1單位	預先計量容器	Ph Eur或USP

^aMD = 計量劑量，產品範圍數據外推 ^bDD = 遞送劑量，AZD1402的測量值和其他組分的理論值。 ^c來自藥物物質（AZD1402）溶液。由於藥物物質批次間的蛋白質濃度的變化，組分含量將變化。 ^d在加工過程中去除。 ^e在製造過程中海藻糖以海藻糖二水合物存在，在加工過程中去除水分。745 mg海藻糖對應於822 mg海藻糖二水合物。由於來自藥物物質溶液的緩衝鹽量的變化，海藻糖的量將變化。 ^f用於製備組成物的試劑，在最終組成物中不存在或在組成物加工過程中去除。 q.s. 適量。 NA 不適用。

[ 表 3] AZD1402 吸入型粉劑的藥物產品組成物，硬膠囊 3.3 mg/MD 、 3 mg/DD

組分	量（ mg/g ）	量（ mg/MD ） ^a	量（ mg/DD ） ^b	功能	標準
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	330	3.3	3	活性物質	阿斯利康公司
磷酸二氫鉀 ^c	0.88	0.0088	0.0079	緩衝劑	Ph Eur或NF
無水磷酸二鈉 ^c	2.6	0.026	0.026	緩衝劑	Ph Eur或USP
氯化鈉 ^c	55	0.55	0.50	張力劑	Ph Eur或USP
注射用水/ 注射用水 ^{c, d}	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
海藻糖 ^e	486	4.86	4.37	穩定劑	Ph Eur或NF
白胺酸	100	0.10	0.90	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司、Ph Eur和USP
三白胺酸	26	0.26	0.23	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司
氮氣 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或NF
純化水 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
3號HPMC膠囊	NA	1單位	1單位	預先計量容器	Ph Eur或USP

^aMD = 計量劑量，產品範圍數據外推 ^bDD = 遞送劑量，AZD1402的測量值和其他組分的理論值。 ^c來自藥物物質（AZD1402）溶液。由於藥物物質批次間的蛋白質濃度的變化，組分含量將變化。 ^d在加工過程中去除。 ^e在製造過程中海藻糖以海藻糖二水合物存在，在加工過程中去除水分。486 mg海藻糖對應於536 mg海藻糖二水合物。由於來自藥物物質溶液的緩衝鹽量的變化，海藻糖的量將變化。 ^f用於製備組成物的試劑，在最終組成物中不存在或在組成物加工過程中去除。 q.s. 適量。 NA 不適用。

[ 表 4] AZD1402 吸入型粉劑的藥物產品組成物，硬膠囊 11.1 mg/MD 、 10 mg/DD

組分	量（ mg/g ）	量（ mg/MD ） ^a	量（ mg/DD ） ^b	功能	標準
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	600	11.1	10	活性物質	阿斯利康公司
磷酸二氫鉀 ^c	1.6	0.030	0.026	緩衝劑	Ph Eur或NF
無水磷酸二鈉 ^c	4.7	0.087	0.078	緩衝劑	Ph Eur或USP
氯化鈉 ^c	100	1.85	1.67	張力劑	Ph Eur或USP
注射用水/ 注射用水 ^{c, d}	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
海藻糖 ^e	168	2.94	2.79	穩定劑	Ph Eur或NF
白胺酸	100	1.85	1.67	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司、Ph Eur和USP
三白胺酸	26	0.48	0.43	氣溶膠性能增強劑	阿斯利康公司
氮氣 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或NF
純化水 ^d	適量	適量	適量	加工劑 ^f	Ph Eur或USP
3號HPMC膠囊	NA	1單位	1單位	預先計量容器	Ph Eur或USP

^aMD = 計量劑量，產品範圍數據外推 ^bDD = 遞送劑量，AZD1402的測量值和其他組分的理論值。 ^c來自藥物物質溶液。由於藥物物質批次間的蛋白質濃度的變化，組分含量將變化。 ^d在加工過程中去除。 ^e在製造過程中海藻糖以海藻糖二水合物存在，在加工過程中去除水分。168 mg海藻糖對應於185 mg海藻糖二水合物。由於來自藥物物質溶液的緩衝鹽量的變化，海藻糖的量將變化。 qs 適量。 NA 不適用。

因此，在一些較佳的實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖、白胺酸和三白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖、白胺酸和三白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖、白胺酸和三白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖、白胺酸和三白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

在其它較佳的實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約3 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

在其它較佳的實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和三白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和三白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

因此，在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和三白胺酸，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量之約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，其中該配製物可以進一步包含緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液，如作為緩衝劑的磷酸二氫鉀和/或無水磷酸二鈉）和/或張力劑（例如氯化鈉）。

每種的單獨成分可以以本文所述之量和/或比率存在。

在一些實施方式中，本發明之乾粉配製物可以如下表5-16中任何一個表中所示，其中AZD1402係包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其片段或變體。

[ 表 5] 示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	60
PBS pH=7.4	10.7
白胺酸	20
海藻糖	9.3

[ 表 6] 示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	11
PBS pH=7.4	1.9
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	74.5

[ 表 7] 示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	33
PBS pH=7.4	5.8
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	48.6

[ 表 8] 示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	60
PBS pH=7.4	11.1
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	16.3

[ 表 9] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	60.00
PBS pH=7.4 PBS的組分- NaCl Na ₂HPO ₄KH ₂PO ₄	10.43 9.82 0.46 0.16
白胺酸	20.00
海藻糖	9.13

[ 表 10] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	11.00
PBS pH=7.4 PBS的組分- NaCl Na ₂HPO ₄KH ₂PO ₄	1.91 1.85 0.08 0.03
白胺酸	10.00
三白胺酸	2.60
海藻糖	74.49

[ 表 11] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	33.00
PBS pH=7.4 PBS的組分- NaCl Na ₂HPO ₄KH ₂PO ₄	5.74 5.04 0.25 0.09
白胺酸	10.00
三白胺酸	2.60
海藻糖	48.66

[ 表 12] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	60.00
PBS pH=7.4 PBS的組分- NaCl Na ₂HPO ₄KH ₂PO ₄	10.43 9.82 0.46 0.16
白胺酸	10.00
三白胺酸	2.60
海藻糖	16.97

[ 表 13] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	10.0
緩衝液	0.11
張力劑	1.8
白胺酸	40.0
海藻糖	48.1

[ 表 14] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402	10.0
緩衝液	0.11
張力劑	1.8
三白胺酸	20.0
海藻糖	68.1

[ 表 15] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	50
組胺酸pH=5.5	2.95
NaCl	8.63
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	25.82

[ 表 16] ：示例性配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	10
組胺酸pH=5.5	0.59
NaCl	1.73
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	75.08

因此，在一些較佳的實施方式中，本發明之乾粉配製物包含：包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖、白胺酸和三白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝液。

在其它較佳的實施方式中，該乾粉配製物包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段、海藻糖和白胺酸。在一些實施方式中，該乾粉配製物進一步包含緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝液。

包含脂質運載蛋白突變蛋白的乾粉配製物可以單獨投與或與其它治療同時或依次組合投與。例如，該脂質運載蛋白突變蛋白可以與皮質類固醇（例如吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β2促效劑（LABA）和/或長效蕈毒鹼拮抗劑（LAMA）組合投與。在一些實施方式中，該脂質運載蛋白突變蛋白可以與低或中劑量ICS，吸入型LABA和/或吸入型LAMA組合投與。ICS的低、中和高日劑量描述於Pocket Guide for Asthma Management and Prevention [氣喘管理和預防袖珍指南]，Global Initiative for Asthma [全球氣喘防治倡議]，2020年更新。

全身性暴露

如本文所用，「全身性暴露」意指吸入的脂質運載蛋白突變蛋白的實質部分進入循環系統並且視需要整個身體可以受脂質運載蛋白突變蛋白影響。全身性暴露可以意指進入循環系統的脂質運載蛋白突變蛋白的量係可定量的。全身性暴露可以等同於可定量的進入血流的脂質運載蛋白突變蛋白的濃度。這種暴露可以由脂質運載蛋白突變蛋白的血液（血清、血漿或全血）濃度表示，可隨時間推移進行測量並藉由一系列參數（包括曲線下面積（AUC））記錄。脂質運載蛋白突變蛋白的全身性暴露還可以影響生物標誌物，生物標誌物的水平可以與脂質運載蛋白突變蛋白的濃度直接相關並且因此與全身性暴露相關。術語「可定量的」或「可檢測的」當與全身性暴露結合使用時，係指由脂質運載蛋白突變蛋白的血液（血清、血漿或全血）濃度或由藉由本領域已知的一或多種分析方法測量的生物標誌物的水平所表示的暴露。此類分析方法包括但不限於ELISA、競爭性ELISA、螢光滴定、量熱法、質譜法（MS）和層析法，例如高效液相層析法（HPLC）。還應當理解使用此類分析方法進行的測量與檢測限相關，例如儀器檢測限、方法檢測限和定量限。

藥物動力學特性

本文呈現的結果證明藉由吸入乾粉配製物將標稱遞送劑量的10 mg脂質運載蛋白突變蛋白投與至肺部導致與藉由吸入霧化配製物投與標稱遞送劑量的18 mg脂質運載蛋白突變蛋白的脂質運載蛋白突變蛋白之全身性暴露相當。在本上下文中，藉由C _max、AUC和AUC _last測量全身性暴露，如表69中所定義。因此，藉由吸入乾粉配製物投與脂質運載蛋白突變蛋白有利地實現了與幾乎兩倍於藉由吸入霧化配製物投與的劑量之相同水平的全身性暴露。類似地，如藉由C _max、AUC和AUC _last所測量的，藉由吸入霧化配製物投與標稱遞送劑量的18 mg脂質運載蛋白突變蛋白或藉由吸入乾粉配製物投與標稱遞送劑量的10 mg脂質運載蛋白突變蛋白至肺部之後，比藉由吸入乾粉配製物將標稱遞送劑量的30 mg脂質運載蛋白突變蛋白投與至肺部之後，脂質運載蛋白突變蛋白的全身性暴露低大約73%-78%。

除非上下文另有要求，否則在本說明書（包括後面的申請專利範圍）全篇，詞語「包含」和「包括」及變型應當被理解為暗指包括所陳述的整數或步驟或者多個整數或步驟的組，但不排除任何其他整數或步驟或者多個整數或步驟的組。

必須指出的是，如本說明書和所附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一」、「一種（個）」和「該」包括複數指示物。因此，例如，提及「脂質運載蛋白突變蛋白」包括一或多種脂質運載蛋白突變蛋白。

術語「和/或」無論在本文何處使用時包括「和」、「或」和「由所述術語連接的要素的全部或任何其他組合」的含義。

如本文所用，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍的20%內、較佳的是在10%內，並且更較佳的是在5%內。然而，術語還包括明確數字，例如「約20」包括20。

如本文所用，術語‘至少約’包括明確數字，例如‘至少約6’包括6。

以其特定形式或根據用於執行所揭露的功能之方式、或者用於獲得所揭露的結果之方法或過程來表現的在前面的說明書或在以下申請專利範圍或在附圖中揭露的特徵，視情況可以單獨地，或者以此類特徵的任何組合的方式用於以其各種形式來實現本發明。

雖然已經連同上述示例性實施方式一起描述了本發明，但是當給出本揭露時，許多等同修改和變化對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。因此，認為以上闡述的本發明之示例性實施方式係說明性的而不是限制性的。在不脫離本發明之精神和範圍的情況下，可以對所描述的實施方式進行各種改變。

為了避免任何疑問，提供本文提供的任何理論解釋係為了提高讀者的理解。諸位發明人不希望受到任何該等理論解釋的束縛。

本文使用的任何章節標題只是出於組織的目的，而不應被解釋為限制所描述的主題。

實例

[ 表 17].標稱計量劑量和標稱遞送劑量

實例	配製物	載藥量（w/w %）	填充重量（mg）	標稱計量劑量（mg）	標稱遞送劑量（mg）
1	T	85	20	17
2	T	2	20	0.4
3	T	60	20	12
4	TL	2	10	0.4
5	TL	60	20	12	10
6	TL	60	40	12
7	TLT	2	10	0.2	0.15
8	TLT	60	40	24	22
9	TLT	11	10	1.1	1
10	TLT	33	10	3.3	3
11	TLT	60	18.5	11.1	10
12	TT（3 w/w %三白胺酸）	5	10	0.5
13	TT（5 w/w %三白胺酸）	5	10	0.5
16	TLTH	10	10	1.0	0.9
17	TLTH	50	18.5	9.3	8.4

API：活性藥物成分；T：海藻糖；TL：海藻糖和白胺酸；TLT：海藻糖、白胺酸和三白胺酸；TT：海藻糖和三白胺酸

實例 1 - 85 W/W% AZD1402 和緩衝鹽配製物的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含AZD1402和緩衝鹽的配製物之氣溶膠性能。表19中列出的氣溶膠性能輸出係對AZD1402:PBS比率不低於（NLT）5.2 : 1的配製物進行測量所得。在所有實例1-15中，使用Monodose RS01裝置（3號膠囊）完成所有產品性能表徵。以60 L/min的空氣流速進行新一代撞擊器（NGI）分析。

[ 表 18] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	85
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	14.1
海藻糖	0.9

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/ml。藉由用水稀釋AZD1402溶液來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、1.85 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣；和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表19中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 19] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果85 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	3.3%
初級粒度分佈	Mastersizer 3000	d.50：2.02 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	67°C

根據美國藥典第601章（USP ＜601＞）進行級聯撞擊測試，以從乾粉吸入器裝置遞送時測量噴霧乾燥的配製物之氣溶膠性能。所使用的級聯撞擊器設備係新一代撞擊器（NGI；USP41，第＜601＞章）。對於在這個實例中進行的氣溶膠測量，將含有20 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度下遞送到NGI中。回收NGI每個階段的樣本，並測定AZD1402含量。

在所有實例1-15中，使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）證明AZD1402與特定靶IL-4受體的結合活性。該方法係抗體捕獲、抗原過量測定和依賴於AZD1402可固定在用抗原、重組人sIL-4α受體包被的96孔板上的事實。藉由添加一抗-AZD1402抗體檢測固定化AZD1402，隨後添加HRP酶標記的二抗-抗體。HRP酶催化底物反應以產生著色產物。著色產物的量與存在的二抗的量成正比，其進而與被抗原捕獲的AZD1402的量成正比。將各種已知濃度的AZD1402標準品與過量抗原一起孵育並構建校準曲線。用4參數對數（4PL）曲線擬合對所得對數濃度與吸光度反應作圖。

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的結果（包括12個月的穩定性）總結在表20中。

[ 表 20] ：表徵結果

分析	初始結果	穩定性12個月 25°C/60% RH	穩定性12個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.3 µm	3.5 µm	3.5 µm
FPD（細顆粒劑量）	9.9 mg	9.6 mg	9.7 mg
在膠囊和裝置中的保留%	8.8%	8.7%	8.0%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	73.1%	70.3%	70.9%
遞送劑量（mg）	未分析	未分析	未分析
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	未分析	96%	90%

^a針對參考樣本測量生物活性。

實例 2 - 海藻糖配製物中 2 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表22中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為2 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 21] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	2
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	0.4
海藻糖	97.6

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為40-50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣；和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表22中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 22] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果2 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.7%
初級粒度分佈	Mastersizer 3000	d.50：1.69 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	93°C

根據USP ＜601＞進行級聯撞擊測試，以從乾粉吸入器裝置遞送時測量噴霧乾燥的配製物之氣溶膠性能。所使用的級聯撞擊器設備係新一代撞擊器（NGI；USP41，第＜601＞章）。對於在這個實例中進行的氣溶膠測量，將含有20 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度下遞送到NGI中。回收NGI每個階段的樣本，並測定AZD1402含量。

氣溶膠分析的結果總結在表23中。由於最初結果表明特性不足，因此未跟蹤這種配製物的穩定性。

[ 表 23] ：表徵結果

分析	初始結果	穩定性 25°C/60% RH	穩定性 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.6 µm	未分析	未分析
FPD（細顆粒劑量）	174 µg	未分析	未分析
在膠囊和裝置中的保留%	29.6%	未分析	未分析
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm	70.3%	未分析	未分析
遞送劑量（mg）	未分析	未分析	未分析
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	87%	未分析	未分析

^a針對參考樣本測量生物活性。

實例 3 - 海藻糖配製物中 60 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表25中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為60 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 24] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	60
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	10.6
海藻糖	29.4

AZD1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為40-50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣、和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表25中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 25] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果
殘餘水分含量	烘箱KF	2.4%
初級粒度分佈	雷射繞射	d.50：2.03 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	84°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表26中。

[ 表 26] ：表徵結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.2 µm	3.2 µm	3.1 µm
FPD（細顆粒劑量）	7.1 mg	7.6 mg	7.4 mg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	8.4%	8.4%	8.3%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	73.8%	75.0%	75.5%
遞送劑量（mg）	未分析	未分析	未分析
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	80%	87%	89%

^a針對參考樣本測量生物活性。

實例 4 - 海藻糖 - 白胺酸配製物中 2 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖和白胺酸的配製物之氣溶膠性能。表28中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為2 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 27] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	2
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	0.4
白胺酸	20
海藻糖	77.6

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣、和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表28中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 28] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果2 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	0.9%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50：1.63 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	95.5°C

根據USP ＜601＞進行級聯撞擊測試，以從乾粉吸入器裝置遞送時測量噴霧乾燥的配製物之氣溶膠性能。所使用的級聯撞擊器設備係新一代撞擊器（NGI；USP41，第＜601＞章）。對於在這個實例中進行的氣溶膠測量，將含有10 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度下遞送到NGI中。回收NGI每個階段的樣本，並測定AZD1402含量。

當從Monodose乾粉吸入器裝置遞送時，噴霧乾燥配製物的遞送劑量測試按照USP ＜601＞進行，同時使用不同劑量收集單元。將粉末氣溶膠收集在玻璃設備（撞擊濾塵器）中，此設備裝備有用於密封性的可充氣入口和燒結玻璃過濾器（孔徑40至100 µm），（在Hugosson S等人, Pharm Forum [藥學論壇] 1993;19 (No 3):5458-5466.中也有描述）。在這個實例中，將含有10 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度（對應吸入器4 kPa的壓降）下遞送到撞擊濾塵器中。回收來自撞擊濾塵器的樣本並測定AZD1402含量。

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表29中。

[ 表 29] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.9 µm	3.0 µm	3.1 µm
FPD（細顆粒劑量）	113 µg	108 µg	98 µg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	12.6%	10.7%	23.2%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	83.9%	73.7%	61.9%
遞送劑量（mg）	145 µg	144 µg	127 µg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	98%	93%	103%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 5 - 白胺酸配製物中 60 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表31中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為60 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 30] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	60
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	10.7
白胺酸	20
海藻糖	9.3

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將三白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為40-50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、6.0 ml/min的原料進料速率；6.5 kg/h的霧化器空氣；和40 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。這種配製物具有足夠的化學和物理穩定性（包括生物活性）和當三白胺酸來源成為問題時整個儲存期的氣溶膠性能。

表31中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 31] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果60 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	2.0%
初級粒度分佈	Malvern	d.50：2.29 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	未分析

當從Monodose乾粉吸入器裝置遞送時，噴霧乾燥配製物的遞送劑量測試按照USP ＜601＞進行，同時使用不同劑量收集單元。將粉末氣溶膠收集在玻璃設備（撞擊濾塵器）中，此設備裝備有用於密封性的可充氣入口和燒結玻璃過濾器（孔徑40至100 µm），（在Hugosson S等人, Pharm Forum [藥學論壇] 1993;19 (No 3):5458-5466.中也有描述）。在這個實例中，將含有20 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度（對應吸入器4 kPa的壓降）下遞送到撞擊濾塵器中。回收來自撞擊濾塵器的樣本並測定AZD1402含量。

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括12個月的穩定性）結果總結在表32中。

[ 表 32] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性12個月 25°C/60% RH	穩定性12個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.2 µm	2.8 µm	未分析
FPD（細顆粒劑量）	6.75 mg	7.34 mg	未分析
在膠囊和裝置中的保留%	9.1%	7.2%	未分析
% FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	69.3%	73.0%	未分析
遞送劑量（mg）	10.4 mg	10.9 mg	未分析
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	94%	108%	未分析

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 6 - 海藻糖 - 白胺酸配製物中 60 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表34中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為60 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 33] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	60
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	10.6
白胺酸	20
海藻糖	9.4

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為40 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣、和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表34中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 34] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果60 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1/1.4%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50：2.09 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	92.5 °C

根據USP ＜601＞進行級聯撞擊測試，以從乾粉吸入器裝置遞送時測量噴霧乾燥的配製物之氣溶膠性能。所使用的級聯撞擊器設備係新一代撞擊器（NGI；USP41，第＜601＞章）。對於在這個實例中進行的氣溶膠測量，將含有40 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度下遞送到NGI中。回收NGI每個階段的樣本，並測定AZD1402含量。

當從Monodose乾粉吸入器裝置遞送時，噴霧乾燥配製物的遞送劑量測試按照USP ＜601＞進行，同時使用不同劑量收集單元。將粉末氣溶膠收集在玻璃設備（撞擊濾塵器）中，此設備裝備有用於密封性的可充氣入口和燒結玻璃過濾器（孔徑40至100 µm），（在Hugosson S等人, Pharm Forum [藥學論壇] 1993;19 (No 3):5458-5466.中也有描述）。在這個實例中，將含有40 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度（對應吸入器4 kPa的壓降）下遞送到撞擊濾塵器中。回收來自撞擊濾塵器的樣本並測定AZD1402含量。

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表35中。

[ 表 35] ：表徵結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.4 µm	3.5 µm	3.6 µm
FPD（細顆粒劑量）	14.2 mg	13.4 mg	13.9 mg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	7.5%	8.9%	8.4%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	70.9%	67.9%	68.0%
遞送劑量（mg）	22.3 mg	22.8 mg	22.8 mg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	91%	104%	110%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 7 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物中 2 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表37中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為2 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 36] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	2
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	0.4
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	85

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣、和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量、顆粒特性和改善的物理穩健性，例如防潮性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表37中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 37] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果2 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50: 1.95 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	96.0°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表38中。

[ 表 38] ：表徵結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.7 µm	2.8 µm	2.7 µm
FPD（細顆粒劑量）	112 µg	108 µg	114 µg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	9.7%	8.9%	8.5%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	71.8%	81.3%	80.2%
遞送劑量（mg）	0.15 mg	0.16 mg	0.15 mg
生物活性（ELISA）（參考的%）	78%	未分析	90%

實例 8 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物中 60 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表40中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為60 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 39] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	60
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	10.6
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	16.8

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為40 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣、和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量、顆粒特性和改善的物理穩健性，例如防潮性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表40中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 40] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果60 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.4%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50：1.94
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	88°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表41中。

[ 表 41] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	3.2 µm	3.3 µm	3.5 µm
FPD（細顆粒劑量）	13.9 mg	13.6 mg	12.6 mg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	6.8%	8.2%	8.0%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	67.9%	67.6%	62.0%
遞送劑量（mg）	22.0 mg	22.6 mg	22.7 mg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	90%	未分析	109%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 9 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物中 11 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表43中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為11 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 42] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	11
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	2.0
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	74.4

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、6.0 ml/min的原料進料速率；9.5 kg/h的霧化器空氣；和40 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的、顆粒特性和改善的物理穩健性，例如防潮性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。這種配製物表現出良好的氣溶膠性能、改善的物理穩健性，例如防潮性、生物活性並在整個儲存期間物理上和化學上穩定。

表43中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 43] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果11 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1%
初級粒度分佈	Malvern 3000n	d.50：2.00 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	91.3°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表44中。

[ 表 44] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.5 µm	2.7 µm	2.8 µm
FPD（細顆粒劑量）	704 µg	668 µg	646 µg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	10.2%	10.2%	11.0%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	75.7%	71.7%	70.9%
遞送劑量（mg）	1.04 mg	1.02 mg	1.00 mg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	105%	82%	86%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 10 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物中 33 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表46中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為33 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 45] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	33
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	6.1
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	48.3

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、6.0 ml/min的原料進料速率；9.5 kg/h的霧化器空氣；和40 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量和顆粒特性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。這種配製物表現出良好的氣溶膠性能、改善的物理穩健性，例如防潮性、生物活性並在整個儲存期間物理上和化學上穩定。

表46中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 46] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果33 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.5%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50: 2.16 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	89.0°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表47中。

[ 表 47] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.6 µm	2.8 µm	2.8 µm
FPD（細顆粒劑量）	2230 µg	2002 µg	2065 µg
在膠囊和裝置中的保留%	9.5%	12.1%	10.8%
FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	77.0%	72.4%	72.4%
遞送劑量（mg）	2.95 mg	3.01 mg	3.04 mg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	101%	74%	83%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 11 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物中 60 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表49中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為60 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 48] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	60
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	11.1
白胺酸	10
三白胺酸	2.6
海藻糖	16.3

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將白胺酸、三白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、6.0 ml/min的原料進料速率；9.5 kg/h的霧化器空氣；和40 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分、顆粒特性和改善的物理穩健性，例如防潮性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。這種配製物表現出良好的氣溶膠性能、改善的物理穩健性，例如防潮性、生物活性並在整個儲存期間物理上和化學上穩定。

表49中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 49] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果60 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	2.0%
初級粒度分佈	Malvern 3000	2.13µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	76.8°C

根據USP ＜601＞進行級聯撞擊測試，以從乾粉吸入器裝置遞送時測量噴霧乾燥的配製物之氣溶膠性能。所使用的級聯撞擊器設備係新一代撞擊器（NGI；USP41，第＜601＞章）。對於在這個實例中進行的氣溶膠測量，將含有18.5 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度下遞送到NGI中。回收NGI每個階段的樣本，並測定AZD1402含量。

當從Monodose乾粉吸入器裝置遞送時，噴霧乾燥配製物的遞送劑量測試按照USP ＜601＞進行，同時使用不同劑量收集單元。將粉末氣溶膠收集在玻璃設備（撞擊濾塵器）中，此設備裝備有用於密封性的可充氣入口和燒結玻璃過濾器（孔徑40至100 µm），（在Hugosson S等人, Pharm Forum [藥學論壇] 1993;19 (No 3):5458-5466.中也有描述）。在這個實例中，將含有18.5 mg噴霧乾燥的粉末配製物的一個3號HPMC膠囊從乾粉吸入器裝置中分散出來，並按照USP方法學在60 L/min的氣流速度（對應吸入器4 kPa的壓降）下遞送到撞擊濾塵器中。回收來自撞擊濾塵器的樣本並測定AZD1402含量。

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括6個月的穩定性）結果總結在表50中。

[ 表 50] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性6個月 25°C/60% RH	穩定性6個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.7 µm	2.9 µm	3.0 µm
FPD（細顆粒劑量）	6.98 mg	6.71 mg	7.06 mg
在膠囊和裝置中的保留%	10.2%	9.5%	9.0%
FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	76.3%	73.0%	73.1%
遞送劑量（mg）	10.11 mg	9.91 mg	9.85 mg
生物活性（ELISA）（參考的% ^a）	111%	117%	119%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 12 - 3 W/W% 的三白胺酸配製物中 5 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表52中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為5 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 51] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	5
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	0.9
三白胺酸	3.0
海藻糖	91.1

AZD 1402最初為液體配製物，濃度為NLT 50 mg/mL。藉由首先將三白胺酸和海藻糖溶於水中，然後添加到AZD1402溶液中來製備固體總濃度為50 mg/mL的原料溶液。使用以下對進料溶液進行噴霧乾燥：65°C的出口溫度、2.0 ml/min的原料進料速率；2150 升/小時的霧化器空氣；和23 kg/hr的乾燥氣流。選擇參數以獲得可接受的水分含量、顆粒特性和改善的物理穩健性，例如防潮性，並旨在保持用於吸入的乾粉配製物的生物活性。

表52中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 52] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果5 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1%
初級粒度分佈	雷射繞射	d.50：1.87 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	97.4°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括2個月的穩定性）結果總結在表53中。

[ 表 53] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性2個月 25°C/60% RH	穩定性2個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.6 µm	未分析	2.6 µm
FPD（細顆粒劑量）	310 µg	未分析	316 µg
在膠囊和裝置中的保留%	9.7%	未分析	8.2%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	77.3%	未分析	77.1%
遞送劑量（mg）	455 µg	未分析	435 µg
生物活性（ELISA）（參考的%）	未分析	未分析	未分析

實例 13 - 5 W/W% 的三白胺酸配製物中 5 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖的配製物之氣溶膠性能。表55中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為5 w/w %並且AZD1402:PBS的比率為NLT 5.2 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 54] ：配製物的組成

組分	量（w/w%）
AZD1402（SEQ ID NO: 1）	5
PBS pH=7.4 （4 mM Na/K磷酸鹽，155mM NaCl，pH 7.4）	0.9
三白胺酸	5
海藻糖	89.1

表55中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 55] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果5 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1%
初級粒度分佈	Malvern 3000	d.50：1.99 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	94.8°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析（包括2個月的穩定性）結果總結在表56中。

[ 表 56] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果	穩定性2個月 25°C/60% RH	穩定性2個月 40°C/75% RH
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.6 µm	未分析	2.6 µm
FPD（細顆粒劑量）	323µg	未分析	314 µg
在膠囊和裝置中的保留%	7.8%	未分析	7.5%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5um（DD的%）	85.7%	未分析	79.8%
遞送劑量（mg）	433 µg	未分析	435 µg
生物活性（ELISA）（參考的% ^s）	未分析	未分析	未分析

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 14 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物和組胺酸緩衝液中之 10 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸的配製物之氣溶膠性能。表58中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為10 w/w %並且AZD1402:組胺酸的比率為NLT 4.1 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 57] ：配製物的組成

表58中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 58] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果10 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	0.6%
初級粒度分佈	Malvern 3000n	d.50: 1.93 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	84.2°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析結果總結在表59中。

[ 表 59] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.64 µm
FPD（細顆粒劑量）	730 µg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	8%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	77%
遞送劑量（mg）	0.993 mg
生物活性（ELISA）（參考的%） ^a	112%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 15 - 海藻糖 - 白胺酸 - 三白胺酸配製物和組胺酸緩衝液中之 50 W/W% AZD1402 的氣溶膠性能表徵

以下實例在乾粉吸入器裝置中評估了包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸的配製物之氣溶膠性能。表61中列出的氣溶膠性能輸出係對載藥量為50 w/w %並且AZD1402:組胺酸的比率為NLT 4.1 : 1的配製物進行測量所得。

[ 表 60] ：配製物的組成

表61中列出了物理粉末特徵屬性的數據。

[ 表 61] ：分析的顆粒參數

分析	儀器	結果50 w/w %載藥量
殘餘水分含量	烘箱KF	1.1%
初級粒度分佈	Malvern 3000n	d.50: 2.16 µm
玻璃轉移溫度（Tg）	DSC	76.8°C

將密封鋁袋中單獨儲存的膠囊的氣溶膠分析結果總結在表62中。

[ 表 62] ：氣溶膠表徵的結果

分析	初始結果
MMAD（質量中值空氣動力學直徑）	2.86 µm
FPD（細顆粒劑量）	6.7 µg
在膠囊和裝置中的保留%（TD的%）	7%
% FPF（細顆粒級分）＜ 5 µm （DD的%）	75%
遞送劑量（mg）	10.12 mg
生物活性（ELISA）（參考的%） ^a	111%

^a針對參考樣本測量生物活性且方法存在可變性。

實例 16. 隨機、開放標籤、 3 期、 3 個治療、交叉研究 ， 以評估健康受試者在 AZD1402 單次吸入劑量後 ， 吸入裝置和配製物對藥物動力學的作用

2.1 研究和劑量原理

本研究旨在評估吸入型粉劑（通過Plastiape Monodose吸入器遞送）對AZD1402的PK表徵的作用並且將其與迄今為止進行的研究中一直投與的霧化器溶液（通過InnoSpire Go遞送）進行比較。研究結果提供了用於進一步臨床開發的研究材料的PK概況資訊。由於PK評估係主要目標，因此選擇了開放標籤設計。本研究在健康受試者中進行，以將伴隨疾病的狀態或藥物對研究測量的作用降至最低。受試者以隨機順序接受所有3種測試產品。

選擇18 mg的InnoSpire Go霧化器標稱遞送劑量（測試產品A），因為它在迄今為止進行的研究中安全且耐受性良好，與未來開發計畫具有臨床相關性並且在長達18小時內提供了可測量的血清濃度。

選擇10 mg的Plastiape Monodose乾粉吸入器（DPI）標稱遞送劑量（治療B）以遞送與9 mg的治療A等效的肺部劑量（基於計算的霧化器和DPI吸入裝置效率）。選擇30 mg的Plastiape Monodose吸入器標稱遞送劑量（測試產品C）以評估吸入配製物和Plastiape Monodose吸入器裝置的劑量比例性。

所選劑量遠低於在單次遞增劑量研究中向健康受試者投與的多達160 mg的InnoSpire Go霧化器標稱遞送劑量，並且該等劑量安全且耐受性良好（NCT03384290）。

2.2 整體研究設計和計畫：描述

本研究係隨機、開放標籤、3期、3個治療、單劑量、單中心、交叉研究。在本研究中，隨機分配十八名健康男性和女性受試者，以確保至少12名受試者可進行評估。如果受試者完成所有3個治療期且無重大方案偏差，則認為受試者係可進行評估的。每個受試者接受IMP的所有3個劑量；在本研究中未使用安慰劑。

受試者被隨機分配至6個治療序列中的1個中並且接受3個單劑量測試

下面列出了AZD1402的產品。 • 測試產品A：通過InnoSpire Go霧化器投與的18 mg標稱遞送劑量的AZD1402霧化器溶液。 • 測試產品B：通過Plastiape Monodose吸入器投與的10 mg標稱遞送劑量的AZD1402吸入型粉劑。 • 測試產品C：通過Plastiape Monodose吸入器投與的30 mg標稱遞送劑量的AZD1402吸入型粉劑。

該研究包括： • 首次投與AZD1402前長達28天的篩選期。 • 三個治療期，在此期間受試者從給藥AZD1402前一天（第-1天）直至給藥後至少48小時一直停留在臨床科室，並在第3天出院。 • 治療期3中最後一次投與AZD1402後的10至12天進行訪視。

每個治療期由給藥間5天最短清除期分隔。所有受試者在參加任何特定研究相關程序之前簽署ICF。受試者在接受第一劑量的AZD1402之前28天內參加篩選訪問。如果他們符合條件，他們在進行基線評估後返回治療期1，並以隨機順序接受3個測試產品中的1個。對於每個治療期，受試者在第1天早晨接受單劑量的IMP並在給藥後48小時內進行進一步評估。

研究流程圖示於圖1中。

[ 表 63] 研究性醫藥產品的屬性

上表1中列出了用於生產用於本研究的12 mg膠囊（12 mg/MD）的組分之示例。

2.3 每個受試者的劑量選擇和時機

在每個治療期，受試者接受單次吸入劑量的AZD1402。將AZD1402作為霧化器溶液通過用於測試產品A（治療A）的InnoSpire Go霧化器投與並作為吸入型粉劑通過用於測試產品B（治療B）和測試產品C（治療C）的Plastiape Monodose吸入器投與。

在至少10小時的過夜禁食之後投與劑量。允許受試者喝水以防脫水直至IMP投與之前1小時。從IMP投與後1小時允許隨意喝水並在IMP投與後2小時提供少量早餐。所有受試者以隨機序列接受測試產品。

2.4 受試者的處置

按計劃，總共18名受試者隨機分配至6個治療組中的1個。所有隨機的受試者在3個治療期間接受單劑量的所有3個研究性醫藥產品（IMP）（即，AZD1402的治療A、B和C）。按計劃，每個治療期由給藥間5天最短清除期分隔。

18名受試者中的每一人都完成了所有3個治療期。沒有受試者退出研究，或中斷治療。

2.5 人口統計學

本研究中包含的所有受試者均為男性。大多數受試者係白種人（77.8%）。

在基線時， 6個治療序列中均沒有觀察到受試者人口統計學特徵的相關差異。由於本研究中的受試者數量少進而在每個治療序列中平均年齡差異被認為沒有意義。

2.6 藥物動力學數據的分析

2.6.1 血清濃度

圖2和圖3中呈現了每名受試者和每個時間點通過InnoSpire Go霧化器（18 mg遞送劑量）或Plastiape Monodose吸入器（10 mg或30 mg遞送劑量）投與單次吸入劑量後，AZD1402的血清濃度的匯總統計。

圖2（線性標度）和圖3（半對數標度）中呈現了幾何平均血清AZD1402濃度與時間的曲線。當樣本的實際收集時間與標稱時間偏差＞10%時，將結果從匯總統計和幾何平均圖中排除。

2.6.2 AZD1402 的血清藥物動力學參數

表64中呈現了血清AZD1402 PK參數的匯總統計。表65和表66中呈現了關鍵PK參數的統計學分析。

第1期的一種配置，即E0001133-治療C具有1.54 ng/mL的陽性給藥前濃度。此濃度為＜5% Cmax並從PK分析中排除。

以下兩種配置無法計算或限制計算PK參數：在整個採樣間隔期間，E0001133-治療A完全低於定量限（BLQ）並因此無法計算PK參數，以及E0001143-治療A僅具有一種可定量的濃度並因此僅計算Cmax和tmax。

由於外推＞20% AUC，因此從匯總統計中排除以下6種配置的AUC、AUC/D、CL/F、Vz/F和MRT值：E0001110-治療B；E0001114-治療A和E0001114-治療B；E0001116-治療B和E0001116-治療C以及E0001118-治療B。一種配置（E0001135-治療C）已調整R-平方＜0.8 t½λz並且t½λz依賴性參數從匯總統計中排除。

通過霧化器（治療A，18 mg遞送劑量）或Plastiape Monodose吸入器（治療B，10 mg遞送劑量或治療C，30 mg遞送劑量）吸入AZD1402後，觀察到持續和相對延長的吸收，其具有類似的中位tmax，為3.00至3.50 h。單個tmax範圍從1.98至8.27 h，並且範圍在所有三個治療中，相似。

達到Cmax後，在所有三個組中AZD1402的血清濃度以基本上單相方式下降，並具有相似的平均t½λz值：治療A、治療B和治療C分別為6.919 h、7.457 h和6.912 h。適用於數據的回歸分析通常擬合良好（經調整的R-平方＞0.8）並且認為充分反映了濃度下降。

在小於3倍所得半衰期時期內計算治療A和治療B後的大多數配置和治療C後的3種配置的t½λz。由於該等配置通常為單相的並且所有3個組的t½λz一致，因此未因半衰期壽命而排除數據。

用Plastiape Monodose吸入器進行的治療B和治療C的平均CL/F和Vz/F值相似，但通過InnoSpire Go霧化器（治療A）投與之後該等值較高。該等數據結合治療B和治療C之後的較高劑量標稱化暴露與AZD1402作為Innospire Go配製物給藥時的較低生體可用率一致。

AZD1402中，受試者間的AUC變異性為中到高（治療A、治療B和治療C分別為48.79%、35.84%和62.74%）、受試者間的AUClast變異性為高（治療A、治療B和治療C分別為51.86%、57.71%和68.69%）和受試者間的Cmax變異性為高（治療A、治療B和治療C分別為101.1%、47.76%和67.82%）。

如藉由Cmax和AUC判斷，治療A和治療B之間對AZD1402的暴露相似，並且治療A的平均AUClast略高於治療B。推論統計學分析示出在治療A和B之間的比較中，Cmax和AUC的幾何LS平均比率分別為105.45%、102.39%並且AUClast的幾何LS平均比率為122.21%。對於所有3個參數，幾何LS平均值的90% CI包括100%。

治療A後的暴露（Cmax、AUC和AUClast）係治療C後的暴露的大約27%：Cmax、AUC和AUClast的幾何LS平均比率（90% CI）分別為27.47%（18.90，39.94）、27.09%（20.25，36.24）和26.50%（19.40，36.20）。

治療B後的暴露（Cmax、AUC和AUClast）係治療C後的暴露的大約22%-26%：Cmax、AUC和AUClast的幾何LS平均比率（90% CI）分別為26.05%（18.03，37.64）、26.46%（19.72，35.50）和21.68%（16.04，29.32）。

對於兩種乾粉治療B和治療C的劑量比例性評估給出了Cmax和AUC的斜率估計值分別為1.196和1.259，並且相應的90% CI包含單位1，這表明近似劑量成比例增加。然而，對於AUClast的斜率估計值略高於1，值為1.368（90% CI：1.222，1.614）。

[ 表 64] 每項治療的 AZD1402 的藥物動力學參數總結（藥物動力學分析集）

AUC = 從時間零外推至無窮時間的血清濃度-時間曲線下面積；AUC/D = 從時間零外推至無窮時間的血清濃度-時間曲線下面積除以劑量；AUClast = 從時間零至最後可定量濃度的時間的血清濃度-曲線下面積；AUClast/D = 從時間零至最後可定量濃度的時間的血清濃度-曲線下面積除以劑量；Cmax = 最大觀察血清濃度；Cmax/D = 最大觀察血清濃度除以劑量；tmax = 達到最大觀察濃度的時間；t½λz = 與半對數濃度時間曲線的末端斜率（λz）相關的末端半衰期；λz= 末端消除速率常數；MRT = 從零至無窮大的、未改變的藥物在體循環中的平均停留時間；CL/F = 血管外投與後的血清藥物的表觀體總體清除率；Vz/F = 血管外投與後末期階段表觀分佈體積。

[ 表 65] AZD1402 的關鍵藥物動力學參數的統計學比較（藥物動力學分析集）

[ 表 66] AZD1402 治療 B 和治療 C 的乾粉 Plastiape Monodose 吸入器投與的劑量比例性統計學分析（藥物動力學分析集）

2.6.3 藥物動力學結論• 通過InnoSpire Go霧化器投與單劑量AZD1402霧化器溶液或通過Plastiape Monodose吸入器投與其吸入型粉劑後，觀察到穩定吸收；中值tmax範圍從3.00至3.50小時並且平均t1/2λz為大約7小時，各治療相似。 • 如藉由Cmax、AUC和AUClast所判斷的，對AZD1402的全身性暴露在InnoSpire Go霧化器投與18 mg標稱遞送劑量和Plastiape Monodose吸入器投與10 mg標稱遞送劑量之間係相當的。 • 如藉由Cmax、AUC和AUClast判斷，在藉由InnoSpire Go霧化器投與18 mg標稱遞送劑量或藉由Plastiape Monodose吸入器投與10 mg標稱遞送劑量後對AZD1402的全身性暴露比藉由Plastiape Monodose吸入器投與30 mg標稱遞送劑量後對AZD1402的全身性暴露低大約73% - 78%。 • 通過Plastiape Monodose吸入器單次吸入乾粉後，在10至30 mg標稱遞送劑量內AZD1402的Cmax和AUC以大致劑量成比例的方式增加。

2.7 安全性結論

表67 3個單劑量治療報告的AE的匯總：A（18 mg每天一次）、B（10 mg每天一次）和C（30 mg每天一次）以及總體。

在研究期間，共計13名受試者（18名接受治療的受試者的72.2%）經歷至少1次TEAE。根據較佳術語最常報告的TEAE（＞2名受試者）為咳嗽（治療A時報告2名受試者發作，治療B時報告1名受試者發作和治療C時報告4名受試者發作）和頭痛（治療A和治療B時各自報告2名受試者發作，和治療C時報告1名受試者發作）。

大多數受試者（72.2%）經歷輕度TEAE。其餘受試者經歷中度TEAE：治療A時2名（11.1%）受試者、治療B時3名（16.7%）受試者和治療C時4名（22.2%）受試者。

一名受試者（健康志願者，具有兒童氣喘的既往病史且持續對塵蟎、貓和樹皮過敏）在吸入治療C（30 mg標稱劑量遞送的AZD1402吸入型粉劑）後在治療期3期間出現呼吸道炎症疑似意外嚴重不良反應（SUSAR）。受試者的FEV1預測值降低並且C-反應蛋白質水平升高超出正常範圍，當該受試者在SUSAR發作21天恢復後，兩者恢復至給藥前水平。這一SUSAR為中等強度並且研究者認為與IMP相關。

總之，本研究的結果表明在健康志願者中以DPI形式藉由吸入投與的AZD1402係安全的並且值得在患有肺病（例如氣喘）的患者中進行進一步測試。

[ 表 67]3個單劑量治療報告的AE的匯總

系統器官類別較佳術語	A Innospire Go 霧化器 18 mg （ N=18 ） n （ % ）	B Plastiape Monodose 吸入器 10 mg （ N=18 ） n （ % ）	C Plastiape Monodose 吸入器 30 mg （ N=18 ） n （ % ）	總計（ N=18 ） n （ % ）
總體	8 （ 44.4 ）	7 （ 38.9 ）	7 （ 38.9 ）	13 （ 72.2 ）
呼吸的、胸的和縱隔的失調	4 （ 22.2 ）	2 （ 11.1 ）	5 （ 27.8 ）	9 （ 50.0 ）
咳嗽	2（11.1）	1（5.6）	4（22.2）	6（33.3）
口咽疼痛	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）	2（11.1）
咽喉刺激	1（5.6）	1（5.6）	0（0.0）	2（11.1）
呼吸困難	0（0.0）	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）
呼吸道炎症	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）
一般障礙和投與部位病症	3 （ 16.7 ）	1 （ 5.6 ）	2 （ 11.1 ）	5 （ 27.8 ）
發熱	1（5.6）	1（5.6）	0（0.0）	2（11.1）
無力	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）
胸悶	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）
寒戰	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
疲勞	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
感覺寒冷	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
血管穿刺部位疼痛	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
神經系統疾病	3 （ 16.7 ）	2 （ 11.1 ）	1 （ 5.6 ）	5 （ 27.8 ）
頭痛	2（11.1）	2（11.1）	1（5.6）	5（27.8）
眩暈	2（11.1）	0（0.0）	0（0.0）	2（11.1）
體位性頭暈	1（5.6）	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）
胃腸道障礙	3 （ 16.7 ）	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	4 （ 22.2 ）
腹瀉	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）	2（11.1）
口腔潰瘍	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
噁心	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
嘔吐	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）
免疫系統障礙	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	1 （ 5.6 ）	2 （ 11.1 ）
季節性過敏	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）	2（11.1）
損傷、中毒和手術併發症	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	1 （ 5.6 ）	2 （ 11.1 ）
挫傷	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）	2（11.1）
肌肉骨骼和結締組織疾病	1 （ 5.6 ）	1 （ 5.6 ）	0 （ 0.0 ）	2 （ 11.1 ）
關節痛	0（0.0）	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）
後背疼痛	1（5.6）	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）
皮膚和皮下組織失調	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	1 （ 5.6 ）	2 （ 11.1 ）
皮膚乾	0（0.0）	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）
盜汗	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）
調查	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）
轉胺酶增加	0（0.0）	1（5.6）	0（0.0）	1（5.6）
腎和泌尿障礙	0 （ 0.0 ）	0 （ 0.0 ）	1 （ 5.6 ）	1 （ 5.6 ）
尿急	0（0.0）	0（0.0）	1（5.6）	1（5.6）

2.8 討論

AZD1402為靶向介白素4受體α（IL-4Rα）的重組、單特異性、Anticalin®（經修飾的脂質運載蛋白）的蛋白質，並且正被開發為吸入型療法，用於治療在標準護理療法中未得到控制的患者的中度至重度持續性氣喘。這係一項隨機、開放標籤、3期、3個治療、交叉研究，以評估健康受試者在AZD1402單次吸入劑量後，吸入裝置和配製物對PK的作用。本研究旨在評估兩種不同劑量的吸入型粉劑（通過Plastiape Monodose吸入器遞送）對AZD1402的PK表徵的作用並且將其與迄今為止進行的研究中一直投與的霧化器溶液（通過InnoSpire Go遞送）進行比較。

治療A後的藥物暴露（Cmax、AUC和AUClast）係治療C後的藥物暴露的大約27%：Cmax、AUC和AUClast的幾何LS平均比率（90% CI）分別為27.47%（18.90，39.94）、27.09%（20.25，36.24）和26.50%（19.40，36.20）。

治療B後的藥物暴露（Cmax、AUC和AUClast）係治療C後的藥物暴露的大約22%-26%：Cmax、AUC和AUClast的幾何LS平均比率（90% CI）分別為26.05%（18.03，37.64）、26.46%（19.72，35.50）和21.68%（16.04，29.32）。

所選劑量（18 mg的 InnoSpire Go霧化器標稱遞送劑量 [治療A]，10 mg的Plastiape Monodose吸入器標稱遞送劑量 [治療B]，和30 mg的Plastiape Monodose吸入器標稱遞送劑量[治療C]）遠低於在SAD研究（PRS-060-PCS_06_17）中向健康受試者投與的多達160 mg的InnoSpire Go霧化器標稱遞送劑量，並且該等劑量安全且耐受性良好。

2.10 結論• 在通過InnoSpire Go霧化器投與單劑量的AZD1402的霧化器溶液或通過Plastiape Monodose吸入器投與其吸入型粉劑後，AZD1402被穩定吸收；中值Tmax範圍從3.00至3.50小時並且平均t1/2λz為大約7小時，各治療相似。 • 對AZD1402的全身性暴露在InnoSpire Go霧化器投與18 mg標稱遞送劑量和Plastiape Monodose吸入器投與10 mg標稱遞送劑量之間係相當的。 • 使用InnoSpire Go霧化器投與18 mg標稱遞送劑量或使用Plastiape Monodose吸入器投與10 mg標稱遞送劑量對AZD1402的全身性暴露比使用Plastiape Monodose吸入器投與30 mg標稱遞送劑量對AZD1402的全身性暴露低。通過Plastiape Monodose吸入器單次吸入乾粉後，在10至30 mg標稱遞送劑量內AZD1402的Cmax和AUC以大致劑量成比例的方式增加。 • 總之，以DPI形式藉由吸入投與的AZD1402的安全性值得在患有肺病（例如氣喘）的患者中進行進一步測試，。

實例 17 兩部分、 IIa 期、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍、多中心研究以評估三種吸入劑量水平的 AZD1402 （作為乾粉每天投與兩次，持續四週）在患有氣喘的成人中相比於中等劑量吸入型皮質類固醇的功效和安全性

這係一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心、2部分研究以評估吸入型AZD1402的功效和安全性。在引入群組中對每個劑量水平進行第1部分，以評估受中劑量吸入型皮質類固醇（ICS）-長效β促效劑（LABA）控制的氣喘群體中的安全性和藥物動力學（PK），然後在第2部分中繼續對不受中劑量ICS-LABA控制的氣喘成人進行給藥。在第1部分中對相關劑量水平的安全性和PK進行評估後，對每個劑量水平啟動第2部分。第1部分和第2部分中每位參與者的整個研究期為大約3.5個月；2週篩選期、4週導入期、4週治療期和4週訪視期。

本研究的第1部分將是隨機、雙盲、安慰劑對照、並且2個較低劑量水平（1a部分）平行進行的，隨後進行非盲安全審查並根據安全審查的結果遞增至最高劑量（1b部分）。

第1a部分將由30名參與者組成，他們將按1 : 1:1隨機分配，以接受2種較低的AZD1402乾粉吸入器（DPI）劑量（1 mg或3 mg標稱遞送劑量）中的1種或平行安慰劑。第1b部分將由15名參與者組成，他們將按2 : 1隨機分配，以接受最高的AZD1402 DPI劑量（10 mg標稱遞送劑量）或安慰劑。

上表2、3和4列出了可以用於生產用於本研究的1 mg、3 mg和10 mg膠囊的組分的實例。

第1a部分引入群組 • AZD1402 通過DPI口吸入1 mg標稱遞送劑量每天兩次（BID） • AZD1402 通過DPI口吸入3 mg標稱遞送劑量BID • 安慰劑通過DPI口吸入BID

第1b部分引入群組 • AZD1402 通過DPI口吸入10 mg標稱遞送劑量BID • 安慰劑通過DPI口吸入BID

第2部分將是隨機、雙盲、安慰劑對照的，並將包括360名參與者以評估3種吸入劑量水平的AZD1402相比於安慰劑。

除計畫的臨床就診外，本研究第2部分的4週給藥將在家中進行。第2a部分（包括2個較低的劑量水平（1 mg和3 mg標稱遞送劑量））將在第1a部分的非盲安全審查後並行開始。對第1b部分進行非盲審查後，根據安全審查的結果，第2部分將包含較高劑量的10 mg標稱遞送劑量（第2b部分）。一旦第2b部分開始，所有3個劑量水平（和安慰劑）將並行運行。

第2部分將包括： • AZD1402 通過DPI口吸入1 mg標稱遞送劑量BID • AZD1402 通過DPI口吸入3 mg標稱遞送劑量BID • AZD1402 通過DPI口吸入10 mg標稱遞送劑量BID • 安慰劑通過DPI口吸入BID

實例 18 - 每天一次給藥 AZD1402 後的暴露曲線

為預測每天一次給藥AZD1402後的暴露曲線，使用Nonmem（版本7.3.0）將來自單劑量研究NCT03384290（WO 2020/200960的實例2中所描述的）的靜脈內（i.v.）暴露數據擬合至2-室藥物動力學模型。隨後，基於來自研究NCT03384290（在WO 2020/200960的實例2中所描述的單次遞增劑量（SAD）研究）、NCT03574805（在WO 2020/200960的實例3和4中所描述的多次遞增劑量（MAD）研究）和NCT03921268（在上述實例16中對其進行了描述）的吸入暴露數據對吸入型AZD1402在肺中的吸收率進行建模。使用最終模型模擬每天一次和每天兩次給藥一定範圍內的劑量後的PK血清暴露。圖4示出了要達到與每天兩次的1 mg標稱遞送劑量相同的每日最低血清濃度，需要將每天一次的標稱遞送劑量提高5倍（5 mg）。對於在下表總結的其它劑量，預測也需要比每天兩次的標稱遞送劑量高出5倍的每天一次的標稱遞送劑量（或總日劑量的2.5倍）。

[表68]

每天兩次遞送的DPI劑量（總日劑量，mg）	每天一次遞送的DPI劑量（mg）
0.5（1）	2.5
1（2）	5
2（4）	10
3（6）	15
4（8）	20
5（10）	25

[ 表 69] 縮寫列表與術語定義

縮寫或專用術語	說明
AE	不良事件
ATS	美國胸科學會
AUC	從時間零外推至無窮時間的血清濃度時間曲線下面積
AUC/D	從時間零外推至無窮時間的血清濃度-時間曲線下面積除以劑量
AUC最後	從時間零至最後可定量濃度的時間的血清濃度-曲線下面積
AUClast/D	從時間零至最後可定量濃度的時間的血清濃度-時間曲線下面積除以劑量
BLQ	低於定量限
BMI	身體質量指數
BP	血壓
CI	信賴區間
CL/F	血管外投與後的血清藥物的表觀總體清除率
Cmax	最大觀察血清濃度
Cmax/D	最大觀察血清濃度除以劑量
CRF	病例報告表
CSA	臨床研究協議
CSP	臨床研究方案
CSR	臨床研究報告
DAE	導致研究產品中止的不良事件
EC	倫理委員會，機構審查委員會（IRB）和獨立倫理委員會（IEC）的代名詞
ECG	心電圖
EDV	早期停藥訪視
ERS	歐洲呼吸學會
FeNO	呼出的一氧化氮
FEV1	第一秒用力呼氣量
FIH	首次人體中
FSH	促濾泡激素
FVC	用力肺活量
GCP	良好臨床規範
GLP	良好實驗室規範
GMP	良好生產規範
HIV	人類免疫不全病毒
HPC	強陽性對照
λz	末端速率常數
IB	研究者手冊
ICD	知情同意書
ICH	國際協調理事會
ICS	吸入型皮質類固醇
IgE	免疫球蛋白E
IGRA	干擾素γ釋放測定
IL-4Rα	介白素4受體α亞基
IL	介白素
IMP	研究性醫藥產品（活性治療和安慰劑）
INF	干擾素
ISRB	創新藥物安全審查委員會
LABA	長效β2促效劑
LLOQ	定量下限
LPC	弱陽性對照
MedDRA	監管活動醫學詞典
MRD	所需最小稀釋
MRT	從零開始的未改變的藥物在體循環中的平均停留時間；
ms	毫秒
MSD	細觀發現公司（Meso Scale Discovery）
NIMP	非研究性醫藥產品
PD	藥效學
pECG	紙質列印ECG
PI	主要研究人員
PK	藥物動力學
PR（PQ）	P波開始至QRS波群開始測量的ECG間隔

QRS	從QRS波群開始至J點測量的ECG間隔
QT	從QRS波群開始至T波終點測量的ECG間隔
QTcB	使用Bazett公式針對心率進行校正的QT間隔
QTcF	使用Fridericia公式針對心率進行校正的QT間隔
RR	ECG上2個連續R波對應點之間的時間
SAD	單次遞增劑量
SAE	嚴重不良事件
SAP	統計學分析計畫
SD	標準差
SOC	系統器官類別
SRC	安全審查委員會
SS	研究概要檔
SUSAR	疑似意外嚴重不良反應
TA	治療區域
TB	結核
t½λz	t½λz 與半對數濃度-時間曲線的末端斜率（λz）相關的半衰期
TEAE	TEAE 治療中出現的不良事件
Tlc	Tlc 淚液脂質運載蛋白
t _max	tmax 達到最大觀察血清濃度的時間
ULN	ULN 正常上限
Vz/F	Vz/F 末期階段表觀分佈體積（血管外投與）
WAD	窗口補貼檔

參考文獻

上面引用了許多出版物以便更全面地描述和揭露本發明以及本發明所屬領域的技術水平。下面提供了該等參考文獻的完整引用。該等參考文獻中的每一篇參考文獻整體併入本文。 Pervaiz, S., & Brew, K. (1987) FASEB J.1, 209-214 Flower, D.R.(1996) Biochem. J.318, 1-14 Flower, D.R. et al. (2000) Biochim. Biophys. Acta1482, 9-24 Skerra, A. (2000) Biochim. Biophys. Acta1482, 337-350 You, J., et al. (2010) Electrophoresis31, 1853-1861 Skerra, A. (2001) Rev. Mol. Biotechnol.74 ,257-275 Schlehuber, S., and Skerra, A. (2002) Biophys. Chem.96, 213-228 Redl, B. (2000) Biochim. Biophys. Acta1482; 241-248 Glasgow, B.J. et al. (1995) Curr. Eye Res.14, 363-372 Gasymov, O.K. et al. (1999) Biochim. Biophys. Acta1433, 307-320 Breustedt, D.A. et al. (2005) J. Biol. Chem.280, 1, 484-493 Altschul, et al. (1997) Nucleic Acids Res.25, 3389-3402 Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol.215, 403-410 Smith, et al. (1981) J. Mol. Biol.147, 195-197 Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85(8):2444-2448 Raundhal, et al., 2016, Current concepts of severe asthma.J. Clin. Invest.126, 2394-2403 The Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, Updated 2020

序列

[ 表 70]

SEQ ID NO:	描述	蛋白質 /DNA	序列
1	人淚液脂質運載蛋白突變蛋白PRS-060/AZD1402的胺基酸序列	蛋白質	ASDEEIQDVSGTWYLKAMTVDSRCPRAVYNSVTPMTLTTLEGGNLEAKFTAQRKGRWQKYKLVLEKTDEPGKYTASGGRHVAYIIRSHVKDHYIFHSEGLCPGQPVPGVWLVGRDPKNNLEALEDFEKAAGARGLSTESILIPRQSETSSPGSD
2	人淚液脂質運載蛋白	蛋白質	MKPLLLAVSLGLIAALQAHHLLASDEEIQDVSGTWYLKAMTVDREFPEMNLESVTPMTLTTLEGGNLEAKVTMLISGRCQEVKAVLEKTDEPGKYTADGGKHVAYIIRSHVKDHYIFYCEGELHGKPVRGVKLVGRDPKNNLEALEDFEKAAGARGLSTESILIPRQSETCSPGSD
3	人淚液脂質運載蛋白的成熟形式	蛋白質	HHLLASDEEIQDVSGTWYLKAMTVDREFPEMNLESVTPMTLTTLEGGNLEAKVTMLISGRCQEVKAVLEKTDEPGKYTADGGKHVAYIIRSHVKDHYIFYCEGELHGKPVRGVKLVGRDPKNNLEALEDFEKAAGARGLSTESILIPRQSETCSPGSD
4	人介白素-4受體α鏈的胺基酸序列	蛋白質	MKVLQEPTCVSDYMSISTCEWKMNGPTNCSTELRLLYQLVFLLSEAHTCIPENNGGAGCVCHLLMDDVVSADNYTLDLWAGQQLLWKGSFKPSEHVKPRAPGNLTVHTNVSDTLL LTWSNPYPPDNYLYNHLTYAVNIWSENDPADFRIYNVTYLEPSLRIAASTLKSGISYRAR VRAWAQCYNTTWSEWSPSTKWHNSYREPFEQHLLLGVSVSCIVILAVCLLCYVSITKIKKEWWDQIPNPARSRLVAIIIQDAQGSQWEKRSRGQEPAKCPHWKNCLTKLLPCFLEHNMKRDEDPHKAAKEMPFQGSGKSAWCPVEISKTVLWPESISVVRCVELFEAPVECEEEEEVEEEKGSFCASPESSRDDFQEGREGIVARLTESLFLDLLGEENGGFCQQDMGESCLLPPSGSTSAHMPWDEFPSAGPKEAPPWGKEQPLHLEPSPPASPTQSPDNLTCTETPLVIAGNPAYRSFSNSLSQSPCPRELGPDPLLARHLEEVEPEMPCVPQLSEPTTVPQPEPETWEQILRRNVLQHGAAAAPVSAPTSGYQEFVH AVEQGGTQASAVVGLGPPGEAGYKAFSSLLASSAVSPEKCGFGASSGEEGYKPFQDLIPGCPGDPAPVPVPLFTFGLDREPPRSPQSSHLPSSSPEHLGLEPGEKVEDMPKPPLPQEQATDPLVDSLGSGIVYSALTCHLCGHLKQCHGQEDGGQTPVMASPCCGCCCGDRSSPPTTPLRAPDPSPGGVPLEASLCPASLAPSGISEKSKSSSSFHPAPGNAQSSSQTPKIVNFVSVGPTYMRVS
5	人介白素-4受體α鏈的胞外結構域的胺基酸序列	蛋白質	MKVLQEPTCVSDYMSISTCEWKMNGPTNCSTELRLLYQLVFLLSEAHTCIPENNGGAGCVCHLLMDDVVSADNYTLDLWAGQQLLWKGSFKPSEHVKPRAPGNLTVHTNVSDTLL LTWSNPYPPDNYLYNHLTYAVNIWSENDPADFRIYNVTYLEPSLRIAASTLKSGISYRAR VRAWAQCYNTTWSEWSPSTKWHNSYREPFEQH

無

現將參考附圖來討論說明本發明原理的實施方式和實驗，在附圖中：

[圖1]示出了實例16中所述之I期臨床試驗的研究流程圖。測試產品A：通過InnoSpire Go霧化器投與的18 mg標稱遞送劑量的AZD1402霧化器溶液。測試產品B：通過Plastiape Monodose吸入器投與的10 mg標稱遞送劑量的AZD1402吸入型粉劑。測試產品C：通過Plastiape Monodose吸入器投與的30 mg標稱遞送劑量的AZD1402吸入型粉劑。

[圖2]示出了通過InnoSpire Go霧化器（18 mg標稱遞送劑量）、Plastiape Monodose吸入器（10 mg或30 mg標稱遞送劑量）吸入後，AZD1402的幾何平均（*/SD）血清濃度（ng/mL）與時間的關係（藥物動力學分析集-線性標度）。A：通過InnoSpire Go霧化器投與的霧化器溶液（18 mg標稱遞送劑量）；B：通過Plastiape Monodose吸入器投與的吸入型粉劑（10 mg標稱遞送劑量）；C：通過Plastiape Monodose吸入器投與的吸入型粉劑（30 mg標稱遞送劑量）。SD：標準差。N: 受試者數量。幾何平均值/SD：exp（平均值[log{PK濃度}] - 標準[log{PK濃度}]）。幾何平均值 * SD：exp（平均值[log{PK濃度}] + 標準[log{PK濃度)}]）。垂直線代表幾何平均值 */ SD。

[圖3]示出了通過InnoSpire Go霧化器（18 mg標稱遞送劑量）、Plastiape Monodose吸入器（10 mg或30 mg標稱遞送劑量）吸入後，AZD1402的幾何平均（*/SD）血清濃度（ng/mL）與時間之圖（藥物動力學分析集-半對數標度）。A：通過InnoSpire Go霧化器投與的霧化器溶液（18 mg標稱遞送劑量）；B：通過Plastiape Monodose吸入器投與的吸入型粉劑（10 mg標稱遞送劑量）；C：通過Plastiape Monodose吸入器投與的吸入型粉劑（30 mg標稱遞送劑量）。SD：標準差。N: 受試者數量。幾何平均值/SD：exp（平均值[log{PK濃度}] - 標準[log{PK濃度}]）。幾何平均值 * SD：exp（平均值[log{PK濃度}] + 標準[log{PK濃度)}]）。垂直線代表幾何平均值 */ SD。

[圖4]示出了分別用5 mg和1 mg劑量每天一次和每天兩次給藥12天後AZD1402穩態血清濃度。

無


          <![CDATA[<110>  瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
          <![CDATA[<120>  用於治療氣喘之脂質運載蛋白突變蛋白乾粉配製物]]>
          <![CDATA[<130>  008136756]]>
          <![CDATA[<140>  ]]>
          <![CDATA[<141>  ]]>
          <![CDATA[<160>  5     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  154]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人淚液脂質運載蛋白突變蛋白PRS-060/AZD1402的胺基酸序列 ]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Ala Ser Asp Glu Glu Ile Gln Asp Val Ser Gly Thr Trp Tyr Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met Thr Val Asp Ser Arg Cys Pro Arg Ala Val Tyr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Met Thr Leu Thr Thr Leu Glu Gly Gly Asn Leu Glu Ala Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Ala Gln Arg Lys Gly Arg Trp Gln Lys Tyr Lys Leu Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Lys Thr Asp Glu Pro Gly Lys Tyr Thr Ala Ser Gly Gly Arg His 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ala Tyr Ile Ile Arg Ser His Val Lys Asp His Tyr Ile Phe His 
                          85                  90                  95      
          Ser Glu Gly Leu Cys Pro Gly Gln Pro Val Pro Gly Val Trp Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Asp Pro Lys Asn Asn Leu Glu Ala Leu Glu Asp Phe Glu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Gly Ala Arg Gly Leu Ser Thr Glu Ser Ile Leu Ile Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Glu Thr Ser Ser Pro Gly Ser Asp 
          145                 150                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  176]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人淚液脂質運載蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Lys Pro Leu Leu Leu Ala Val Ser Leu Gly Leu Ile Ala Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala His His Leu Leu Ala Ser Asp Glu Glu Ile Gln Asp Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Trp Tyr Leu Lys Ala Met Thr Val Asp Arg Glu Phe Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Met Asn Leu Glu Ser Val Thr Pro Met Thr Leu Thr Thr Leu Glu Gly 
              50                  55                  60                  
          Gly Asn Leu Glu Ala Lys Val Thr Met Leu Ile Ser Gly Arg Cys Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Val Lys Ala Val Leu Glu Lys Thr Asp Glu Pro Gly Lys Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Asp Gly Gly Lys His Val Ala Tyr Ile Ile Arg Ser His Val Lys 
                      100                 105                 110         
          Asp His Tyr Ile Phe Tyr Cys Glu Gly Glu Leu His Gly Lys Pro Val 
                  115                 120                 125             
          Arg Gly Val Lys Leu Val Gly Arg Asp Pro Lys Asn Asn Leu Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Glu Asp Phe Glu Lys Ala Ala Gly Ala Arg Gly Leu Ser Thr Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ile Leu Ile Pro Arg Gln Ser Glu Thr Cys Ser Pro Gly Ser Asp 
                          165                 170                 175     
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  158]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人淚液脂質運載蛋白成熟形式]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          His His Leu Leu Ala Ser Asp Glu Glu Ile Gln Asp Val Ser Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Trp Tyr Leu Lys Ala Met Thr Val Asp Arg Glu Phe Pro Glu Met Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Glu Ser Val Thr Pro Met Thr Leu Thr Thr Leu Glu Gly Gly Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Glu Ala Lys Val Thr Met Leu Ile Ser Gly Arg Cys Gln Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Ala Val Leu Glu Lys Thr Asp Glu Pro Gly Lys Tyr Thr Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gly Lys His Val Ala Tyr Ile Ile Arg Ser His Val Lys Asp His 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ile Phe Tyr Cys Glu Gly Glu Leu His Gly Lys Pro Val Arg Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Leu Val Gly Arg Asp Pro Lys Asn Asn Leu Glu Ala Leu Glu 
                  115                 120                 125             
          Asp Phe Glu Lys Ala Ala Gly Ala Arg Gly Leu Ser Thr Glu Ser Ile 
              130                 135                 140                 
          Leu Ile Pro Arg Gln Ser Glu Thr Cys Ser Pro Gly Ser Asp 
          145                 150                 155             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  800]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人白介素-4受體α鏈]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 
                          85                  90                  95      
          Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 
                  115                 120                 125             
          Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 
                          165                 170                 175     
          Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Gly Val Ser Val Ser Cys Ile Val Ile Leu Ala Val Cys Leu 
              210                 215                 220                 
          Leu Cys Tyr Val Ser Ile Thr Lys Ile Lys Lys Glu Trp Trp Asp Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Pro Asn Pro Ala Arg Ser Arg Leu Val Ala Ile Ile Ile Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Gly Ser Gln Trp Glu Lys Arg Ser Arg Gly Gln Glu Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Lys Cys Pro His Trp Lys Asn Cys Leu Thr Lys Leu Leu Pro Cys Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Glu His Asn Met Lys Arg Asp Glu Asp Pro His Lys Ala Ala Lys 
              290                 295                 300                 
          Glu Met Pro Phe Gln Gly Ser Gly Lys Ser Ala Trp Cys Pro Val Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Ser Lys Thr Val Leu Trp Pro Glu Ser Ile Ser Val Val Arg Cys 
                          325                 330                 335     
          Val Glu Leu Phe Glu Ala Pro Val Glu Cys Glu Glu Glu Glu Glu Val 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Glu Lys Gly Ser Phe Cys Ala Ser Pro Glu Ser Ser Arg Asp 
                  355                 360                 365             
          Asp Phe Gln Glu Gly Arg Glu Gly Ile Val Ala Arg Leu Thr Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Phe Leu Asp Leu Leu Gly Glu Glu Asn Gly Gly Phe Cys Gln Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Met Gly Glu Ser Cys Leu Leu Pro Pro Ser Gly Ser Thr Ser Ala 
                          405                 410                 415     
          His Met Pro Trp Asp Glu Phe Pro Ser Ala Gly Pro Lys Glu Ala Pro 
                      420                 425                 430         
          Pro Trp Gly Lys Glu Gln Pro Leu His Leu Glu Pro Ser Pro Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Thr Gln Ser Pro Asp Asn Leu Thr Cys Thr Glu Thr Pro Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Ile Ala Gly Asn Pro Ala Tyr Arg Ser Phe Ser Asn Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ser Pro Cys Pro Arg Glu Leu Gly Pro Asp Pro Leu Leu Ala Arg 
                          485                 490                 495     
          His Leu Glu Glu Val Glu Pro Glu Met Pro Cys Val Pro Gln Leu Ser 
                      500                 505                 510         
          Glu Pro Thr Thr Val Pro Gln Pro Glu Pro Glu Thr Trp Glu Gln Ile 
                  515                 520                 525             
          Leu Arg Arg Asn Val Leu Gln His Gly Ala Ala Ala Ala Pro Val Ser 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Thr Ser Gly Tyr Gln Glu Phe Val His Ala Val Glu Gln Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Thr Gln Ala Ser Ala Val Val Gly Leu Gly Pro Pro Gly Glu Ala 
                          565                 570                 575     
          Gly Tyr Lys Ala Phe Ser Ser Leu Leu Ala Ser Ser Ala Val Ser Pro 
                      580                 585                 590         
          Glu Lys Cys Gly Phe Gly Ala Ser Ser Gly Glu Glu Gly Tyr Lys Pro 
                  595                 600                 605             
          Phe Gln Asp Leu Ile Pro Gly Cys Pro Gly Asp Pro Ala Pro Val Pro 
              610                 615                 620                 
          Val Pro Leu Phe Thr Phe Gly Leu Asp Arg Glu Pro Pro Arg Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Gln Ser Ser His Leu Pro Ser Ser Ser Pro Glu His Leu Gly Leu Glu 
                          645                 650                 655     
          Pro Gly Glu Lys Val Glu Asp Met Pro Lys Pro Pro Leu Pro Gln Glu 
                      660                 665                 670         
          Gln Ala Thr Asp Pro Leu Val Asp Ser Leu Gly Ser Gly Ile Val Tyr 
                  675                 680                 685             
          Ser Ala Leu Thr Cys His Leu Cys Gly His Leu Lys Gln Cys His Gly 
              690                 695                 700                 
          Gln Glu Asp Gly Gly Gln Thr Pro Val Met Ala Ser Pro Cys Cys Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Cys Cys Gly Asp Arg Ser Ser Pro Pro Thr Thr Pro Leu Arg Ala 
                          725                 730                 735     
          Pro Asp Pro Ser Pro Gly Gly Val Pro Leu Glu Ala Ser Leu Cys Pro 
                      740                 745                 750         
          Ala Ser Leu Ala Pro Ser Gly Ile Ser Glu Lys Ser Lys Ser Ser Ser 
                  755                 760                 765             
          Ser Phe His Pro Ala Pro Gly Asn Ala Gln Ser Ser Ser Gln Thr Pro 
              770                 775                 780                 
          Lys Ile Val Asn Phe Val Ser Val Gly Pro Thr Tyr Met Arg Val Ser 
          785                 790                 795                 800 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  207]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人白介素-4受體α鏈的胞外結構域]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 
                          85                  90                  95      
          Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 
                  115                 120                 125             
          Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 
                          165                 170                 175     
          Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His 
                  195                 200                 205

Claims

一種用於在人類受試者中治療氣喘之方法，其中該方法包括藉由吸入向所述受試者投與包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白的乾粉配製物，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項1所述之方法，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
一種用於治療人類受試者的氣喘之方法，其中該方法包括藉由吸入向所述受試者投與包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白的乾粉配製物，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項3所述之方法，其中向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中至少每天一次向所述受試者投與所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項5所述之方法，其中每天兩次向所述受試者投與所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項6所述之方法，其中每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg。
如請求項5或6所述之方法，其中每天向所述受試者投與約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱遞送劑量。
如請求項6所述之方法，其中每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg。
如請求項5或6所述之方法，其中每天向所述受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。
如請求項1所述之方法，其中每天一次向所述受試者投與標稱遞送劑量之約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中所述配製物包括多個微粒，該等微粒包含所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該乾粉配製物包含海藻糖。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該乾粉配製物包含白胺酸。
如請求項13或14所述之方法，其中該乾粉配製物包含三白胺酸。
如請求項15所述之方法，其中該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸。
一種乾粉配製物，該乾粉配製物包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。
如請求項17所述使用的乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱遞送劑量之約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
一種乾粉配製物，該乾粉配製物包含治療有效量的抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由吸入投與該乾粉配製物，其中藉由口吸入向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，並且其中該抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白包含SEQ ID NO: 1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。
如請求項19所述使用的乾粉配製物，其中向所述受試者投與標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項17至20中任一項所述使用的乾粉配製物，其中至少每天一次向所述受試者投與所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項21所述使用的乾粉配製物，其中每天兩次向所述受試者投與所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項22所述使用的乾粉配製物，其中每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg。
如請求項21或22所述使用的乾粉配製物，其中每天向所述受試者投與總標稱計量劑量之約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約10 mg、約12 mg、約20 mg或約60 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項22所述使用的乾粉配製物，其中每天兩次向所述受試者投與的每個劑量的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之標稱計量劑量為約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、約4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，將其每天兩次向所述受試者投與。
如請求項21或22所述使用的乾粉配製物，其中每天向所述受試者投與約1.1 mg、約1.2 mg、約2.2 mg、約4.4 mg、約6.6 mg、約8.8 mg、約11 mg、約13.2 mg、約22.2 mg、約24 mg或約72 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段之總標稱計量劑量。
如請求項17所述使用的乾粉配製物，其中每天一次向所述受試者投與標稱遞送劑量之約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項17至27中任一項所述使用的乾粉配製物，其中所述配製物包括多個微粒，該等微粒包含所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項17至28中任一項所述使用的乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含海藻糖。
如請求項17至29中任一項所述使用的乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含白胺酸。
如請求項29或30所述使用的乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含三白胺酸。
如請求項31所述使用的乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸。
一種乾粉配製物，其中所述配製物包含抗IL-4受體α（IL-4Rα）脂質運載蛋白突變蛋白，該抗IL-4受體α脂質運載蛋白突變蛋白包含如SEQ ID NO:1中所示的胺基酸序列或其變體或片段。
如請求項33所述之乾粉配製物，其中所述配製物包含海藻糖。
如請求項33或34所述之乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含白胺酸。
如請求項34或35所述之乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含三白胺酸。
如請求項36所述之乾粉配製物，其中該乾粉配製物包含海藻糖、白胺酸和三白胺酸。
如請求項33-37中任一項所述之乾粉配製物，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量為約0.1 mg至約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項38所述之乾粉配製物，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量為約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg或約30 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項38所述之乾粉配製物，其中當藉由口吸入向所述受試者投與所述配製物時，所述配製物提供了標稱遞送劑量為約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約25 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
如請求項33-40中任一項所述之乾粉配製物，其中所述配製物包含標稱計量劑量之約0.2 mg至約40 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於藉由口吸入向所述受試者投與。
如請求項41所述之乾粉配製物，其中所述配製物包含標稱計量劑量之約0.55 mg、約0.6 mg、約1.1 mg、約2.2 mg、約3.3 mg、4.4 mg、約5.5 mg、約6.6 mg、約11.1 mg、約12 mg或約36 mg的所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段，用於藉由口吸入向所述受試者投與。
如請求項33-42中任一項所述之乾粉配製物，其中所述配製物包括多個微粒，該等微粒包含所述脂質運載蛋白突變蛋白或其變體或片段。
一種治療人類受試者的氣喘之方法，其中該方法包括藉由口吸入投與如請求項33-43中任一項所述之乾粉配製物。
如請求項33-43中任一項所述之乾粉配製物，用於在治療人類受試者的氣喘之方法中使用，其中該方法包括藉由口吸入向所述受試者投與該乾粉配製物。
如請求項33-43中任一項所述之乾粉配製物用於製造用於治療性和/或預防性治療人類受試者的氣喘的藥物之用途，其中該治療包括藉由口吸入投與該乾粉配製物。