CN103720671A

CN103720671A - 一种质子泵抑制剂的肠溶制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103720671A
Application number: CN201410001849.0A
Authority: CN
Inventors: 尹莉芳; 朱春莉; 吴思霖; 何伟; 鲍胜如; 王广基; 张陆勇; 唐鹤松
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2014-01-03
Filing date: 2014-01-03
Publication date: 2014-04-16

Abstract

本发明涉及一种质子泵抑制剂的肠溶制剂及其制备方法，该制剂含兰索拉唑30mg。制备步骤包括兰索拉唑肠溶微丸的制备和肠溶微丸片的制备；其中兰索拉唑肠溶微丸，包含药物活性丸芯、隔离层和肠溶衣层。本发明方法制得的兰索拉唑肠溶微丸片适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎以及Zollinger-Ellison综合征等。同时，将微丸压制成片，能够使微丸隔绝空气，增加其稳定性，而且具有体积小，剂量能够分割等优点，增加患者的顺应性。

Description

一种质子泵抑制剂的肠溶制剂及其制备方法

技术领域：本发明属于药物制剂领域，涉及一种质子泵抑制剂的肠溶制剂及其制备方法。

背景技术：

兰索拉唑是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。兰索拉唑1994年由日本武田制药公司开发，并在法国首先上市。我国在1998年开始应用于临床。

兰索拉唑是弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH小于1，使原药在此处被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H⁺/K⁺-ATP酶的巯基脱水偶联成一个不可逆的共价二巯键，从而抑制该酶的H⁺/K⁺转运机制，发挥抑制酸分泌的作用。兰索拉唑还可以抑制由促胃液素及胰岛素刺激引起的酸分泌，并能明显地抑制夜间胃酸分泌，从而使胃内保持低酸状态，利于溃疡的愈合。此外，兰索拉唑有较强的协同抗幽门螺杆菌的作用；还可以通过增加胃粘膜的氧合作用及二氧化碳的排泄作用来保护胃粘膜免受损伤。

兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成普通的片剂或胶囊剂后生物利用度低，稳定性差。

CN100490790C公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法，制得肠溶微丸装入胶囊壳中，但在稳定性方面不理想，同时这种传统的方法，将肠溶微丸简单装入胶囊中，胶囊剂体积较大，患者顺应性差，特别是老年患者在吞咽中，胶囊壳变软变粘容易附在食管中。另外，胶囊剂具有不可分割性，给药剂量单一。

US-A4786505在小标题最终剂型下的说明中提及了所制备的小丸可以制成片剂，但是没有实施例描述了任何这种片剂的组合物或者描述了制备这种制剂的技术。事实上，当将含有酸敏感的苯并咪唑类作为活性物质的肠溶衣包衣的小丸压制片时就出现了各种问题。如果肠溶包衣层经不起将小丸压成片，则敏感的活性物质将被渗透的酸性胃液所破坏，即在压片后小丸的肠溶包衣层的耐酸性将会不足。

发明内容：

为了提供一种更加稳定的兰索拉唑肠溶微丸片的新制剂，方便患者用药，本发明提供了兰索拉唑肠溶微丸片的制备方法，在药物活性丸芯中加入碱性成分，增加药物稳定性，把肠溶微丸和赋形剂混匀压片，隔绝了肠溶微丸接触空气，增加了药物长期稳定性，片剂比胶囊剂体积小，且易于吞服，增加了患者的用药依从性。

本发明制备了一种质子泵抑制剂的肠溶制剂，其特征在于：由兰索拉唑肠溶微丸和赋形剂混合压片而成，肠溶制剂由下列组分及重量比组成：

肠溶微丸：

a、药物活性丸芯

b、隔离层

c、肠溶层

片：

本发明制备的兰索拉唑肠溶制剂，肠溶材料为尤特奇L30D-55。肠溶层具有一定弹性、抗压性能。

本发明制备的兰索拉唑肠溶制剂，由35-45％肠溶微丸和55-65％赋形剂压片而成。

兰索拉唑肠溶微丸片具体的制备方法如下：

a、含药丸芯的制备

将45～60目(丸芯粒径0.3～0.5mm)空白丸芯置于离心造粒机中，称取处方量的兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，混合均匀置于供粉机内，以3％-5％的羟丙基纤维素溶液为粘合剂，启动仪器，调节喷枪和搅拌刀位置及角度，保证粒子在转子和定子曲面上形成涡旋回转运动的粒子流。经试验筛选，确定仪器最佳操作参数为：主机转速200r/min、鼓风量15L/min、喷气压力0.1MPa、喷浆泵4～6r/min、供粉5～10r/min、热风温度为46℃～48℃(药丸温度为33℃～35℃)。保证药粉均匀层积于母核上。待供粉完毕，抛光3min，取出微丸，40℃烘箱内干燥2h，干燥后过45目和35目筛，弃去小于45目及大于35目的微丸，得载药素丸。

b、含药丸芯包隔离衣

将含药丸芯置于离心造粒机中，将蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，混合均匀置于供粉机中，以3％-5％的羟丙基纤维素水溶液为粘合剂，启动仪器，调节喷枪和搅拌刀位置及角度，保证粒子在转子和定子曲面上形成涡旋回转运动的粒子流。经试验筛选，隔离层包衣时仪器最佳操作参数如下：主机200r/min、鼓风量15L/min、喷气压力0.1MPa、喷浆泵4～6r/min、供粉5～10r/min、热风温度46℃～48℃(药丸温度为32℃～34℃)。保证药粉均匀层积于母核上。待供完粉后，抛光3min，微丸取出后，40℃干燥2h，干燥后过35目和30目筛，弃去小于35目及大于30目的微丸，得包有隔离衣的载药微丸。包衣增重35％-45％。

c、包肠溶衣

将处方量的单硬脂酸甘油脂加入65℃处方量一半的热水中，然后加入处方量的吐温80和柠檬酸三乙酯。将处方量的二氧化钛加入剩余的水中分散均匀，然后倒入上述溶液中，持续搅拌至温度降至30℃以下。然后将上述混合溶液加入搅拌状态下的Eudragit L30D-55水分散体中，继续搅拌30min，混合均匀后过100目筛备用。

将包好隔离衣的小丸置于流化床中包肠溶衣，增重25％-30％。包衣完成后取出微丸，40℃烘箱内老化2h。老化后过30目和24目筛，弃去小于30目及大于24目的微丸，得肠溶微丸。包衣工艺条件：鼓风频率：35Hz；喷液流速：0.6rpm；温度：30℃。

d、兰索拉唑肠溶微丸片的制备

将微晶纤维素、聚乙二醇6000、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，称取处方量的各辅料，混合均匀，以水为润湿剂制软材，过24目筛，60℃烘箱干燥，整粒即得压片填充颗粒。按处方量称取自制兰索拉唑肠溶微丸和压片填充颗粒，并加入适量的润滑剂硬脂酸镁，使用单冲压片机，用11mm圆形冲头进行微丸压片，并控制片剂硬度为5～7kg/mm²。

实施例1-实施例4兰索拉唑肠溶微丸片溶出度的测定方法：

(1)酸中释放量

取本品6片，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第一法装置进行试验。以500mL酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0mL，加水溶解并稀释至1000mL，用饱和氢氧化钠调pH为1.20)为溶剂，采用篮法，转速为150转/分钟。在1小时时取样10mL，0.22μmPES滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

另精密称取兰索拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加上述酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，放置15min后，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用上述酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取上述两种溶液照分光光度法(中国药典2010版二部附录I V A)，在245nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片在酸中的溶出量，60min内溶出应不超过标示量的7％。

(2)缓冲液释放量

将上述操作后的酸溶出液弃去，加入事先预热的pH6.8的磷酸盐缓冲液(16.35g磷酸二氢钠+2.25g氢氧化钠+3gSDS+水→1L)900mL，置溶出杯中，转速不变，继续依法操作，分别于5，10，15，20，30，45，60min取样10ml，并补充pH6.8缓冲液10ml，0.22μm PES滤膜滤过，精密量取续滤液5mL用上述溶液稀释至10mL，作为供试品溶液。

另精密称取兰索拉唑对照品20mg，置25mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

照分光光度法(中国药典2010版二部附录I V A)，在284nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量，60min内溶出应不少于标示量的75％。

附图说明：

图1为实施例1兰索拉唑肠溶微丸片和市售胶囊

中兰索拉唑释放行为比较

图2为实施例2兰索拉唑肠溶微丸片和市售胶囊中兰索拉唑释放行为比较

图3为实施例3兰索拉唑肠溶微丸片和市售胶囊

中兰索拉唑释放行为比较

图4为实施例4兰索拉唑肠溶微丸片和市售胶囊中兰索拉唑释放行为比较

图5为实施例1兰索拉唑肠溶微丸片放置0，1，2，3，6个月兰索拉唑释放行为比较

图6为兰索拉唑肠溶微丸片和市售胶囊

中兰索拉唑在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式：

实施例1

肠溶微丸：

a、药物活性丸芯

b、隔离层

蔗糖 16mg

淀粉 16mg

低取代羟丙基纤维素 16mg

c、肠溶层

片：

按照实施例1制备的兰索拉唑肠溶微丸片及市售胶囊中兰索拉唑的释放行为见图1。

实施例2

肠溶微丸处方同实施例1

片：

按照实施例2制备的兰索拉唑肠溶微丸片中兰索拉唑的释放行为见图2。

实施例3

肠溶微丸处方同实施例1

片：

按照实施例3制备的兰索拉唑肠溶微丸片中兰索拉唑的释放行为见图3。

实施例4

肠溶微丸处方同实施例1

片：

按照实施例4制备的兰索拉唑肠溶微丸片中兰索拉唑的释放行为见图4。

实施例1的稳定性评价：

将三批按实施例1制备的兰索拉唑肠溶微丸片铝塑包装(模拟市售包装)后，置于40℃、75％RH条件下进行加速试验。分别于1、2、3、6月取出，按质量标准检查项目进行检查，结果与0月比较。结果见表1及图5：

表1兰索拉唑肠溶微丸片加速试验(40℃，75％RH)结果

结果显示：根据本发明制备的兰索拉唑肠溶微丸片，于40±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月，兰索拉唑肠溶微丸片的外观性状、释放度及含量与0月比较均无明显变化，按照本发明制备的兰索拉唑肠溶微丸片稳定性良好。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

选择Beagle犬4只，雌雄各半，平均体重9.0±1.0Kg，随机分为2组，给药实验前禁食12h，给药前抽取空白血，一组服用受试制剂兰索拉唑肠溶微丸片(30mg)1片，另一组服用参比制剂兰索拉唑肠溶胶囊(30mg)1粒，开水送服。服药后0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0，10.0，12.0，24.0，36.0h在Beagle犬上肢静脉取血2.5mL，置于肝素抗凝管内，6000rpm离心10min，取上层血浆，置-20℃冰箱内冷冻保存备用。间隔1周后，将两组Beagle犬交叉进行试验。

血浆样品处理：精密移取0.6ml血浆样品，置于10ml离心管中，加入内标液(4/-乙氧基乙酰苯)50μl，涡旋30s，加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液250μl、叔丁基甲醚3ml，涡旋5min，3500rpm离心10min，取2.25ml有机层至另一离心管中，氮气流吹干，加流动相200μl溶解，涡旋2min，将溶液转移至1.5ml塑料离心管中，离心10min(12000r/min)，取上清液20μl进样。

受试制剂和参比制剂中兰索拉唑在Beagle犬体内血药浓度-时间曲线见图6。

Beagle犬体内药动学试验显示：受试制剂和参比制剂的T_max分别为1.98h、1.50h，C_max分别为451.57ng/ml、466.09ng/ml，AUC分别为971.00ng/ml·h、967.56ng/ml·h，MRT分别为2.05h、1.98h。受试制剂相对生物利用度为98.34％。通过双单侧t检验和方差分析表明受试制剂和参比制剂的AUC_0～τ，C_max等效，T_max有显著性差异。

Claims

1.一种质子泵抑制剂的肠溶制剂，其特征在于：由兰索拉唑肠溶微丸和赋形剂混合压片而成，肠溶制剂由下列组分及重量比组成：

肠溶微丸：

a、药物活性丸芯

b、隔离层

c、肠溶层

片：

2.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于，肠溶材料为尤特奇L30D-55。

3.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于，肠溶层具有一定弹性、抗压性能。

4.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于，由35-45％肠溶微丸和55-65％赋形剂压片而成。

5.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其制备方法如下：

a、药物活性丸芯的制备：将兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合均匀，以3％-5％的羟丙基纤维素(HPC-SL)水溶液为粘合剂，采用离心式包衣造粒机粉末层积法制备药物丸芯；

b、隔离层制备：将蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合均匀，以3％-5％的羟丙基甲基纤维素(HPC-SL)水溶液为粘合剂，采用离心式包衣造粒机粉末层积法包隔离层，隔离增重35％-45％；

c、肠溶层的制备：以尤特奇L30D-55为肠溶包衣材料，对包过隔离衣的兰索拉唑微丸包肠溶衣，另外可根据需要添加适宜的增塑剂、抗粘剂和遮光剂，包衣增重25％-30％；

d、压片：将肠溶微丸和赋形剂混合均匀，按规格剂量确定片重，压片即得肠溶微丸片。