CN103717212B - 用于治疗过度角化的皮肤的局部制剂 - Google Patents

Abstract

本发明概括而言涉及局部组合物，其具有可用于治疗过度角化的皮肤病症的改善的抗菌作用。更具体而言，本发明涉及包含一种或多种α-羟基酸,尿素,甘油和泛醇的组合的局部组合物，还涉及此类组合物用于治疗过度角化的皮肤病症的应用，特别是在足上、还有在观察到厚的皮肤和应当避免感染的其他身体部位上的过度角化的皮肤病症。

Description

用于治疗过度角化的皮肤的局部制剂

发明领域

本发明概括而言涉及可用于治疗过度角化的皮肤病症的局部组合物。更特别地，本发明涉及包含以下各项的组合的局部组合物:一种或多种包括乳酸和/或乙醇酸的α-羟基酸，尿素，甘油，和泛醇；还涉及此类组合物用于治疗过度角化的皮肤病症的应用，特别是在足上、还有在观察到厚的皮肤和应当避免感染的其他身体部位上的过度角化的皮肤病症。

发明背景

角质层是坚韧的和几乎不能渗透的身体外层，由角膜细胞的堆积层组成。角膜细胞是在表皮的基底层中持续产生的角质形成细胞的最终产物。皮肤表面单个角膜细胞的损失(脱皮)在健康的皮肤中以受控的方式进行。在平衡状态时，表皮细胞生成的速度与脱皮的细胞的损失速度相对应，且观察到平滑、发亮的皮肤。然而，这种脱皮，也称为表皮脱落，容易受到干扰，导致角膜细胞在表面累积，观察到为表面的增厚(角化过度)和多种深度的开裂。当角膜细胞没有彼此分开时，还可以观察到鳞屑(scaling)，即角质层细胞团的脱落。

涉及脱皮过程的酶的活性取决于水。水的存在还影响角质层的物理性质。在长时间的沐浴后，当角质层过度水合(superhydrated)，皮肤的表层易于被磨去，表明水对于酶活性的重要性。在干燥条件期间观察到的与之相反，干燥条件期间由于细胞的结合力增加，延缓了脱皮。

过度角化和脱皮障碍包括鱼鳞病、银屑病、乳痂、头皮屑、角化病、老茧(callus)、痤疮和干燥病。干燥病定义为皮肤的脱水，特征为发红、干燥的鳞屑以及可能类似于瓷器裂缝的细小裂缝。

干燥病和皮肤的裂口通常位于足部，且穿后部开放的鞋、重量增加或鞋后部摩擦力增加时会恶化。足部的干燥的开裂的皮肤也可以是更值得注意的问题诸如糖尿病或神经功能的损失(自主神经病)的细微征兆。在糖尿病足的皮肤，血液循环也会恶化。

具有开裂皮肤的干燥病的足部的治疗建议是使用霜剂/软膏剂使皮肤保持良好状态以助于减少开裂。如果皮肤没有获得治疗和适当地痊愈，皮肤的开裂可以导致开放式溃疡(opensores)。由微生物生长加速的皮肤感染可以发展为溃疡。如果观察到开放式溃疡，推荐预约医师进行评估和治疗。开放式溃疡对于患有糖尿病的人可以是灾难性的，且在最坏的情况下可导致截肢。

市场上有大量相关的局部制剂。例如，一个称为LacUrex(HealdermHellasS.A.)的软膏剂产品包含10%尿素、12%乳酸铵和i.a.，还有较少量的泛醇和甘油。

因此，本发明的一个目的是提供用于使过度角化的皮肤脱落和皮肤正常化的组合物。为了适当治愈和增强正常化的目的，提供具有改善的抗菌特性的此类组合物将是合乎需要的。

发明概述

本发明人已经发现与目前商购可得的设计用于过度角化治疗(尤其是用于足部的)的产品相比，以重量计至少15%的一种或多种包括乳酸和/或乙醇酸的α-羟基酸；以重量计至少15%的尿素；以重量计至少5%的甘油；和以重量计至少5%的泛醇的组合会提供具有明显改善的抗菌特性的角质层分离组合物。

因此，本发明的一个方面涉及局部制剂，其包含以重量计至少15%的一种或多种包括乳酸和/或乙醇酸的α-羟基酸、以重量计至少15%的尿素、以重量计至少5%的甘油和以重量计至少5%的泛醇的本发明的组合。

由于上述的本发明的活性剂的组合的抗菌特性，本发明组合物不需要常规防腐剂和抗菌剂的存在，例如苯氧乙醇、对羟基苯甲酸酯、三氯生、苯扎氯铵、氯己定、苯氧异丙醇、二偶氮烷基脲(diazolidinylurea)、氯咪巴唑、DMDM乙内酰脲、山梨酸、脱氢乙酸和在化妆品中发现的其他防腐剂。

而且，凭借改善的抗菌特性，皮肤的治愈和正常化会受益，因为由此会避免或改善皮肤感染。

本发明主要涉及足部的过度角化的皮肤病症的治疗。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗患糖尿病的人的干燥敏感的足的组合物，所述组合物还增加皮肤血液循环。

干燥的过度角化的皮肤(例如在手部的湿疹、特应性湿疹、鱼鳞病和银屑病中)也是本发明的靶标疾病。此外，还认为患有痤疮的患者从使用本发明组合物的治疗中获益，尤其是当水杨酸包含在本发明的制剂中时。

除非另外指明，本文中所有百分比均以重量计。

发明详述

可用于治疗干燥病和裂缝愈合的大多数产品为常规的湿润剂(化妆品)，其对干燥具有不同程度的功效，且就减少感染风险和使皮肤正常化而言它们具有潜在的缺陷。此外，这些产品不促进皮肤的愈合，且对所述区域的血流的正常化没有帮助。

本发明涉及使用三管齐下方式的局部制剂，其中各成分的组合(a)靶向角化过度，(2)接着是微生物在皮肤表面潜在的过度生长，以及最后(3)促进皮肤屏障的正常化以预防进一步的问题。

除通过包含具有已知相关特性的物质以促进脱皮之外，角化过度的治疗和预防还包括增加皮肤水合。本发明的局部制剂包含已知的角质层分离物质与已知具有水合特性的成分的最佳混合物。角质层分离物质已经用于治疗过度角化障碍持续很长时间了。术语“角质层分离的”表示角质层分离，但所述物质不必然诱导角蛋白溶解，而是促进细胞彼此分离。一些角质层分离物质、诸如α-羟基酸(AHAs)表现出使角膜细胞之间的结合力降低，并干扰细胞之间的结合，其引起细胞更新增加，尤其是在pH约3时。在表皮中观察到明显的变化，其可能对角化过程介导迅速的影响。存在整个异常角质层(SC)的突然损失，可能是由于最底层的角膜细胞之间的细胞结合力的下降、SC的新形成水平的下降(在其与颗粒层的连接处)。因此AHAs、尤其是乙醇酸和乳酸有益于鱼鳞病的局部治疗。在本领域，在用10%尿素与5%乳酸组合治疗后的鱼鳞病患者中也已经发现角质层的层数减少。此外，在另一项研究中，在用10%尿素制剂治疗后，7位患有严重鱼鳞病的患者中得到软的和柔韧的皮肤。

在本领域中，甘油已被建议用于通过在具有干燥皮肤的受试者中促进角化粒的消化来改善干燥的片状皮肤。其他的活性剂可打开和去折叠角蛋白(例如尿素)。在本发明中，所有这三种类型以高浓度使用，其中AHA的浓度为至少15%，甘油的浓度为至少5%，且尿素的浓度为至少15%。

也可以包含低浓度的水杨酸、例如0.1-4%的水杨酸以促进角质层分离，并进一步加强制剂的抗菌特性。

本发明还使用至少5%的量的泛醇。泛醇是醇，其在组织内转化为D-泛酸(维生素B5)，人体内辅酶A的组分。

在一个优选的实施方案中，本发明组合物还包含维生素A(视黄醇)或其衍生物、诸如棕榈酸视黄酯、视黄酸、异维A酸视黄酯(retinylretinoate)以促进皮肤屏障和皮肤血流的正常化。维生素A是正常的上皮功能所必需的脂溶性维生素，且包含其可促进皮肤的正常化。当存在时，优选包含以组合物的重量计0.01-2%的量的视黄醇或其衍生物。

本发明的制剂还可包含血流刺激剂、诸如烟酰胺(也称为尼克酰胺)、烟酸酯(例如甲基酯、乙基酯、异丙基酯、丁基酯和苄基酯)和L-精氨酸以修补屏障并促进皮肤的正常化。

所述制剂将保持低pH(通常pH约4)以促进AHAs的吸收并增加产品的功效。

在所述制剂中还可使用低量的普通防腐剂、诸如参考文献1中提及的那些(例如1%的苯氧乙醇)，以及脂肪醇、尤其是单-或二-羟基脂肪醇(例如1%辛二醇)、优选C8至C12单-或二-羟基脂肪醇，其用作具有抗菌特性的另外的湿润剂。据信所述防腐剂与脂肪醇的组合在抗菌作用方面有协同作用。

鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇和山萮醇是通常用作增稠剂的脂肪醇的实例。在这些脂肪醇中，本发明制剂优选山萮醇作为增稠剂。还已知鲸蜡醇为皮肤敏化剂，而山萮醇没有此类报道。还报道山萮醇对病毒(单纯疱疹)有效。因此山萮醇可在受损的皮肤中减少病毒性感染的可能性，且也因为这个原因优选包含在本发明组合物中。

本发明组合物中还可包含薄荷醇，因为据信其增强细菌对活性成分的摄取，并由此进一步改善抗菌作用。

出人意料的是，具有高的总浓度(至少40%)的本发明的物质(湿润剂、角质层分离剂和正常化物质)的组合使得所述制剂在重要的抗菌作用方面非常有效。如可以从表3(下文将更详细描述)的测试结果可看到的，所测试的商用制剂通常显示比本发明制剂低得多的抗菌作用。虽然不希望受到任何特定理论所束缚，但认为该观察是基于：本发明的AHAs和高浓度的湿润剂的组合提供更高的抗菌活性。

在优选的、非限制性的实施方案中，本发明的组合物还包含以重量计至多2%的分类的常规防腐剂，诸如参考文献1的那些。

角质层分离剂和吸湿剂

AHA是有机羧酸，其中在碳链的2位或α位有羟基。在食品中发现了AHAs类物质的重要成员，其他的具有天然生物来源。乳酸、乙醇酸、酒石酸、苹果酸和柠檬酸是属于AHA类的物质的实例。乳酸盐也是角质层的天然吸湿物质的组分，且构成该物质的约12%。²在豚鼠足垫角质层中已显示乳酸和乳酸钠均增加持水量和皮肤伸展性。³当pH增加，由于酸的离子化，乳酸的吸附减少。³

水杨酸是β-羟基酸，且经常用在痤疮制剂中以打开阻塞的毛孔，其促进皮脂的流出，并降低痤疮的风险。

尿素是人皮肤中天然存在的湿润剂，且已发现其是屏障-改善物质。尿素最众所周知的皮肤病学作用来自其普遍接受的去折叠蛋白质(因此使它们增溶和/或使它们变性)的特性^4-6。保持在饱和的尿素溶液中的上表皮碎片在物理上发生改变，并丧失它们原先的四级结构。⁴尿素还可以用于脱离营养不良的指甲，且已显示具有40%尿素的制剂在移除指甲方面比具有22%尿素的制剂略微有效，但也更具刺激性。尿素还用作角质软化剂(40%)以在甲真菌病的治疗中增加药物的生物利用度。

尿素通常作为10%的霜剂用于治疗鱼鳞病和过度角化的皮肤障碍，且以更低的浓度用于治疗干燥的皮肤。尿素分解为氨、且因此经常与乳酸组合以控制制剂的pH，如例如GB1,232,569A中所公开。在甲真菌病的治疗中，已经以40%将尿素加入药物制剂中作为角质软化剂以增加药物的生物利用度。⁷

霜剂中高浓度的(约10%)尿素用于鱼鳞病和其他过度角化病症的治疗法中。在7位患有严重的鱼鳞病的患者中，观察到显著的角质层分离作用，且皮肤变得柔软和柔韧。⁸最近的研究还显示某些尿素-制剂可以改善皮肤屏障功能并预防湿疹。^9-10

泛醇是维生素B5的前体，且发现也是湿润剂。据报道局部应用的泛醇渗透皮肤和头发、且转化为泛酸。^11-12在鼻炎、结膜炎、晒斑的局部治疗和伤口愈合(溃疡、烧伤、褥疮和表皮脱落)中发现泛醇；通常以2%使用。^11,13使用泛醇治疗十二烷基硫酸钠(SLS)-诱导的受刺激的皮肤加速皮肤屏障修复和角质层水合。¹⁴此外，通过泛醇治疗更迅速减少皮肤发红(炎症)。¹⁴

关于具有尿素和AHA的相关制剂针对过度角化病症的临床研究

可获得大量其中监测湿润剂和角质层分离剂对干燥皮肤的功效的临床研究。例如，在两项对照双盲研究中，对比两种乳酸铵乳剂(对应于12%和5%乳酸)与基于矿脂的治疗性霜剂¹⁵及与对照洗剂¹⁶的功效。将该产品随机施用于129位患有干燥病的受试者的左侧或右侧。将干燥病的严重性在临床上评价为鳞屑、粗糙度、红斑和裂隙的程度。约一周后，使用乳酸盐乳剂治疗的区域统计学显著地优于使用对照产品治疗的区域。¹⁶在整个消退期(2-4周)平均的严重性评分也显著降低。

在对41位患有干燥病的患者的双腿的侧面进行的另一项双盲研究中，对比12%乳酸铵洗剂与含5%乳酸和2.5%吡咯烷酮羧酸钠洗剂。¹⁷该研究显示12%乳酸铵在降低干燥皮肤的严重性方面比参比洗剂更有效。患者报告了7种较轻微的疾病。

然而，在对11位有干燥病的牛皮癣患者进行的双盲研究中，发现在7.5%乳酸霜剂和12%乳酸洗剂之间的效果没有不同。¹⁸在3-周的疗程期间的第0、14和21天和在第35天(治疗后两周)进行临床分级。两种制剂均引起轻微的灼热/刺痛感，但并非是在非损害的部位。在治疗期间证明5%乳酸制剂与12%乳酸盐洗剂同样有效，但后者的作用持续显著更长。¹⁹

非侵入性的方法已用于评价AHA对干燥皮肤的作用。^20-21在24位女性的腿部使用12%乳酸铵洗剂每日治疗两次达一个月降低了皮肤干燥的严重性评分。^20-21此外，还观察到增加的水合值(使用角质层测量仪(corneometer)测定)和一些其他参数的改善。通过胶带取出的鳞屑的图像分析也可成功地用于辨别有和没有AHA的制剂。^20-21

在足的跖面使用40%尿素霜剂治疗干燥病达两周在皮肤粗糙度、裂隙和干燥方面的改善比使用12%乳酸铵洗剂治疗更显著。²²没有观察到尿素-治疗对皮肤屏障功能有影响。在接下来的2周期间两种治疗法均显示持续的益处。

通过包含适合量的上述活性物质(即AHA、尿素、泛醇和甘油)，相信本发明组合物在如上文所述的临床研究中展现有益的性质。

以上研究均未致力于解决制剂的抗菌作用，以及潜在影响皮肤血流的皮肤正常化的作用。

AHA

本发明人已发现当单独使用和组合使用时，乳酸和乙醇酸均得到特别抗菌的制剂。因此本发明制剂包含乳酸、乙醇酸或其组合。根据本发明，本发明制剂可另外地包含其他的AHAs。此类其他的AHAs优选选自酒石酸、苹果酸、甲基乳酸、1-羟基丁酸、2-羟基戊酸、羟基辛酸和柠檬酸。还可使用其盐、诸如碱金属盐、尤其是钠盐和钾盐、铵盐和三-乙醇胺盐以部分中和pH。

本发明制剂优选包含以重量计至少10%、更优选以重量计至少13%、更优选以重量计至少14.5%的量、且尤其优选为以重量至少15%的量的的乳酸和/或乙醇酸。

包含以重量计优选至多40%、更优选至多约30%、且最优选至多约22.5%的量的一种或多种AHAs(以酸计算)。

局部应用中最常使用的AHAs通常为乙醇酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸。乙醇酸具有最小的分子大小，且因此具有最高的生物利用度，随后是乳酸。另一方面，酒石酸是较大的分子，其具有较低的生物利用度，且还可能难以溶于介质中。因此，当在组合物中使用时，例如酒石酸通常将以较低的量被包含在内。

选择AHAs，以便所述AHAs溶于所述特定的组合物中。还可使用AHAs的盐、例如钠盐和钾盐。特定的AHA的盐可以与其酸形式的AHA互换使用，只要所述盐溶于得到的组合物中、且可得到皮肤病学可接受的pH值即可。

尿素

根据本发明，包含以重量计优选至多40%、更优选至多约25%、且最优选至多约22.5%的量的尿素。

泛醇

根据本发明，包含以重量计至多20%、更优选至多约10%、且最优选至多约7.5%的量的泛醇。

甘油

根据本发明，包含以重量计至多20%、更优选至多约10%、且最优选至多约7.5%的量的甘油。

上述四种活性剂的总量的范围以组合物的重量计可以是从40%到至多优选80%、且更优选以重量计为40至60%。

因此，在本发明局部组合物中，所述一种或多种α-羟基酸的量以重量计可以至多40%；尿素的量以重量计至多40%；甘油的量以重量计至多20%；且泛醇的量以重量计可以至多20%，其中以上成分的总量以组合物的重量计至多80%。

干燥的过度角化的皮肤(诸如在手部的湿疹、特应性湿疹、鱼鳞病和银屑病中)也是靶标疾病。此外，患有痤疮、以及其中微生物的过度生长被认为牵涉该疾病模式中(例如皮肤粘膜炎(mucosis))的其它疾病的患者会从本发明组合物的治疗中受益，尤其是在其中微生物的过度生长与过度角化的皮肤的存在有关的情况中。会从所述治疗获益的另一种类型的皮肤缺陷包括老化皮肤的症状、诸如色素沉着过度和粗糙的皮肤。

设计用于治疗对刺激敏感的身体区域(例如痤疮情况中的面部)的本发明制剂将包含如上文指定的量的活性成分，但当以重量计包含超过40%的总量时，活性成分应当尽可能平衡，以使得会包含较少的AHA和尿素以有利于使用较高量的低刺激性的甘油和泛醇。当靶向皮肤老化的征兆时，将使用更高的AHA浓度，且所述治疗比痤疮的治疗的持续时间短。

pH

可以使用更多或更少的AHA盐、且还通过包含适合的碱、例如NaOH和氨调节组合物的pH值。

介质

通常优选的介质采取乳剂形式。这尤其适用于足部的治疗。在乳剂的情况下，构成活性成分递送系统的必需成分是水和油相，以形成基础乳剂，具有适合所述油相的植物油、矿物油和其他常规的油质的化妆品基质。在乳剂的情况下的组合物还使用乳化表面活性剂、诸如PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(PEG-20methylglucosesesquiestearate)、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬脂醇聚醚-2，以及任选使用常规的乳化稳定剂、诸如甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、硬脂山梨坦、鲸蜡硬脂醇(ceterarylalcohol)和山萮醇。

可向组合物中加入作为另外的成分的常规的化妆品添加剂。主要的添加剂包括芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、色素或着色剂。这些物质通常以提供预期作用所必需的量存在，通常为组合物重量的0.01至5%。

其他可能的递送形式为所述活性成分的含水凝胶和更坚硬的棒。通常用于局部制剂中的增稠剂包括粘稠的液体，诸如聚乙二醇，合成的聚合物，诸如卡波姆，植物胶(例如黄原胶)和纤维素衍生物(例如羟丙甲纤维素)。增稠剂的浓度和组合决定了所述制剂的粘度，其中适合的组合还能使所述递送形式变硬，即棒产品。棒可能更加方便用于小的身体区域，诸如足跟和其他局限性的过度角化的/色素沉着的区域。在本发明中，能在低pH使用的增稠剂是优选的(即，不是卡波姆类)。当治疗痤疮患者的面部皮肤时，透明的和无脂肪的凝胶是优选的。所述不同的制剂还可用于浸泡擦拭巾，然后可使用该擦拭巾来帮助身体表面的治疗。

通过以下实施例进一步公开本发明。

实施例

为了下文对本发明组合物的测试，制备了具有表1所列的组成的简单的介质D4。

表1.介质D4以及两个本发明组合物C3(实施例1)和H81(实施例2)各自的组成(以总制剂重量的百分比表示)。

	C3	D4	H81
				成分	浓度	浓度	浓度
水	42.25	83.9	21.4
				尿素	15	0	22.5
乳酸钠	7.2	0	10.8
				乳酸	5.6	0	8.4
酒石酸	0.5	0	0.75
				乙醇酸	3.15	0	4.75
泛醇	5	0	7.5
				甘油	5	0	7.5
PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯	3	3	3
				甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯	3	3	3
牛油果油（Butyrospermum Parkii Butter）	2.5	2.5	2.5
				辛基十二烷醇	2	2	2
山萮醇	2	2	2
				加州希蒙得木种子油	1.5	1.5	1.5
辛二醇	1	1	1
				薄荷醇	0.5	0.5	0.5
聚丙烯酸酯-1交联聚合物	0.4	0.4	0.4
				葡萄糖酸钠	0.2	0.2	0.2
氢氧化钠	0.2	0	0.3

实施例1–C3

使用介质D4配制了称为C3的、具有表1中所列的组成的本发明的制剂，不存在任何常规防腐剂或抗菌剂。

实施例2–H81

还制备了使用更高量的本发明组合的本发明制剂，在该制剂中已将本发明活性成分的量比实施例1的组成增加了50%。因而，本发明活性成分的总含量以重量计为60%。该制剂被称为H81且其组成被列于表1中。

实施例3

将本发明组合物C3和H81的抗菌能力分别与下表2中详述的4种不同的商购可得的产品进行比较。

表2.设计用于过度角化治疗、尤其是用于足的所测试的商购可得的组合物。

用于比较目的，还测试在本发明制剂A1、C3和H81中使用的介质D4的抗菌活性。

制备测试接种物，并将其加入所述样品中以实现以下的CFU(“菌落形成单位”或细胞)/ml，如下所述：

·细菌(金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)):10⁵-10⁶CFU/ml

·酵母:(白假丝酵母(Candidaalbicans)):10⁵-10⁶CFU/ml

·真菌:(黑曲霉(Aspergillusbrasiliensis)):10⁵-10⁶CFU/ml

然后将样品置于培养箱中总共达24小时。在加入各自的接种物后的不同的时间间隔，即1、3、6和24小时，通过铺于琼脂中测定CFU微生物的量。将板在适合的条件下孵育，并读取计数的数量。在时间0的最初读数对加入所述接种物后测定的精确时间点非常敏感，因而非常难以一致地重现。因而，已将最初的读数从结果中忽略，如下表3中所示。

如可从以下表3中所示的结果所见，正如预期那样，介质自身(D4)几乎没有抗菌作用。

表3

在测试的商品中，LacUrex和Raxal是最有效的。然而，Raxal不显示具有本发明的活性成分的组合，且因此预期不具有如上文所述的可以源自所述活性成分的有益作用。在Raxal的情况中观察到的抗菌作用可能是由于该组合物中包含的常规的防腐剂。

实施例1的本发明组合物C3显示非常迅速的杀灭率。实施例2的组合物，即H81，显示甚至更高的杀灭率。如可以看到的，只有两种本发明的组合物在仅仅1小时之内实现对测试的微生物完全杀灭。

实施例4

在该实施例中将LacUrex针对实施例1的本发明组合物(即C3)进行测试。将两种测试的组合物以两侧和随机的方式施用于三个不同的人的整个足部。

在不同的时间间隔之后，为测定微生物的量在脚趾之间的部位取样。每次取样的皮肤的样品面积为约1cm²。使用无菌棉签取样，然后将其置于无菌液体中以在实验室中测定需氧细菌(在所述样品中检测到无真菌且无霉菌)。

在时间0(即在即将应用两个不同的制剂之前)从每个人的每只脚的大趾与二趾之间的皮肤区域取初始样品。然后应用各制剂，并使脚在空气中干燥30分钟，即，脚上不穿袜子。

30分钟之后，从每个人的每只脚的大趾与中趾之间的皮肤区域取样。随后，受试者在他们的脚上穿上干净的袜子和鞋。2小时后，从2号和3号受试者的每只脚的中趾和四趾之间的皮肤区域邻近取样，3小时后，从2号和3号受试者的四趾和小趾之间的皮肤区域取样，最后，4.5小时后，从1号受试者的四趾和小趾之间的皮肤区域取样。

结果总结在以下表4中。

表4

如从以上表4可以看到的，在本发明制剂的情况中细菌在足部的再定殖(recolonization)显著减少，且在整个测试期间(4.5小时)保持在接近0的水平，而细菌计数在应用LacUrex之后约2小时的时间(或可能更早)回归至初始值。

因此，本发明制剂展现长期抗菌作用。该作用据信是由于本发明的活性成分的组合，其挥发性比常规制剂中使用的防腐剂和微生物剂低，且因此其将产生更持久的作用。

所述长期抗菌作用会使得本发明制剂适用于治疗开放式溃疡，且会使得所述制剂为达到预定抗菌作用所需的应用频率大幅降低，由此使得所述制剂更适用于敏感皮肤的人或对于通过对其局部应用制剂而进行皮肤治疗以其他方式敏感的人使用。

本发明不限于上述优选的实施方案。可以使用各种供选择的方案、改进方案和等同方案。因此，不应当将以上的实施方案作为由所附权利要求所定义的本发明范围的限制。

参考文献

1.BuzekJ,AskB.REGULATION(EC)No1223/2009OFTHEEUROPEANPARLIAMENTANDOFTHECOUNCILof30November2009oncosmeticproducts.OfficialJournaloftheEuropeanUnion2009:L342/59-L42/209.

2.JacobiOK.Moistureregulationintheskin.DrugCosmet.Ind.1959;84:732-812.

3.MiddletonJ.Developmentofaskincreamdesignedtoreducedryandflakyskin.JSocCosmetChem1974;25:519-34.

4.HellgrenL,LarssonK.Ontheeffectofureaonhumanepidermis.Dermatologica1974;149:89-93.

5.AshtonH,FrenkE,StevensonCJ.TherapeuticsXIII.Ureaasatopicalagent.Br.J.Dermatol.1971;84:194-96.

6.KunzD,BrassfieldTS.Hydrationofmacromolecules.II.Effectsofureaonproteinhydration.ArchBiochem.Biophys.1971;142:660-64.

7.FritschH,StettendorfS,HegemannL.Ultrastructuralchangesinonychomycosisduringthetreatmentwithbifonazole/ureaointment.Dermatology1992;185(1):32-6.

8.SwanbeckG.Anewtreatmentofichthyosisandotherhyperkeratoticconditions.ActaDerm-Venereol.(Stockh),1968;48:123-27.

9.LodénM.Clinicalevidencefortheuseofurea..In:LodénM,MaibachHI,editors.DrySkinandMoisturizers:Chemistryandfunction.BocaRaton:CRCPressTaylor&FrancisGroup2006.p.211-25.

10.LodénM.Preventionorpromotionofdrynessandeczemabymoisturizers?ExpertRev.Dermatol2008;3(6):667-76.

11.Schmid-GrendelmeierP,WyssM,ElsnerP.Contactallergytodexpanthenol.Areportofsevencasesandreviewoftheliterature.Dermatosen1995;43:175-78.

12.FinalReportonthesafetyassessmentofpanthenolandpantothenicacid.JAmCollToxicol1987;6:139-63.

13.Martindale:TheCompleteDrugReference.London:PharmaceuticalPress;2005.

14.ProkschE,NissenHP.Dexpanthenolenhancesskinbarrierrepairandreducesinflammationaftersodiumlaurylsulphate-inducedirritation.JDermatolTreatm2002;13:173-78.

15.WehrR,KrochmalL,BagatellF,W.R.Acontrolledtwo-centerstudyoflactate12%lotionandapetrolatum-basedcremeinpatientswithxerosis.Cutis1986;37:205-09.

16.WehrRF,KantorI,JonesEL,McPheeME.Acontrolledcomparativeefficacystudyof5%ammoniumlactatelotionversusanemollientcontrollotioninthetreatmentofmoderatexerosis.JAmAcadDermatol1991;25:849-51.

17.RogersRS,CallenJ,WehrR,KrochmalL.Comparativeefficacyof12%ammoniumlactatelotionand5%lacticacidlotioninthetreatmentofmoderatetoseverexerosis.JAmAcadDermatol1989;21:714-16.

18.GreenL,ColeGW.Acomparisonstudyof7.5%lacticacidcreamand12%lacticacidlotioninpsoriaticpatientswithxerosiscutis.CosDerm1994;7:44-45.

19.DahlMV,DahlAC.12%lactatelotionforthetreatmentofxerosis.ArchDermatol1983;119:27-30.

20.VilaplanaJ,CollJ,TrullásC,AxónA,PelejeroC.Clinicalandnon-invasiveevaluationof12%ammoniumlactateemulsionforthetreatmentofdryskininatopicandnon-atopicsubjects.ActaDermVenereol(Stockh)1992;72:28-33.

21.PrallJK,TheilerRF,BowserPA,WalshM.Theeffectivenessofcosmeticproductsinalleviatingarangeofskindrynessconditionsasdeterminedbyclinicalandinstrumentaltechniques.IntJCosmetSci1988;8::159-74.

22.AdemolaJ,FrazierC,KimSJ,TheauxC,XaudezX.Clinicalevaluationof40%ureaand12%ammoniumlactateinthetreatmentofxerosis.AmJClinDermatol2002;3:217-22.

Claims (24)

1.局部组合物，其包含在皮肤病学可接受的介质中的:

以游离酸计15重量％至40重量％的一种或多种包括乳酸和/或乙醇酸的α-羟基酸，所述α-羟基酸的总量占组合物的重量的至少10％；

15重量％至40重量％的尿素；

5重量％至20重量％的甘油；和

5重量％至20重量％的泛醇；

其中，所述α-羟基酸、尿素、甘油和泛醇的总量占组合物的重量的40％到至多80％。

2.权利要求1的局部组合物，其包含：

至多30重量％的一种或多种α-羟基酸；

至多25重量％的尿素；

至多10重量％的甘油；和

至多10重量％的泛醇。

3.权利要求2的局部组合物，其包含：

至多22.5重量％的一种或多种α-羟基酸。

4.权利要求2的局部组合物，其包含：

至多22.5重量％的尿素。

5.权利要求2的局部组合物，其包含：

至多7.5重量％的甘油。

6.权利要求2的局部组合物，其包含：

至多7.5重量％的泛醇。

7.权利要求1的局部组合物，其中包含至少13重量％的量的乳酸和/或乙醇酸。

8.权利要求1的局部组合物，其中包含至少14.5重量％的量的乳酸和/或乙醇酸。

9.权利要求1的局部组合物，其中包含至少15重量％的量的乳酸和/或乙醇酸。

10.权利要求1的局部组合物，其还包含水杨酸。

11.权利要求1的局部组合物，其还包含常规的防腐剂和脂肪醇。

12.权利要求1的局部组合物，其中存在视黄醇或其衍生物。

13.权利要求1的局部组合物，其还包含山萮醇。

14.权利要求1的局部组合物，其还包含血流刺激剂。

15.权利要求1的局部组合物，其中所述介质是乳剂。

16.权利要求1的局部组合物，其用于治疗过度角化的皮肤。

17.权利要求1的局部组合物，其用于治疗足部的过度角化的皮肤。

18.权利要求16或17的局部组合物，其中所述过度角化的皮肤与医学病症有关。

19.权利要求18的局部组合物，其中所述医学病症是糖尿病。

20.权利要求18的局部组合物，其中所述医学病症选自手部的湿疹、特应性湿疹、鱼鳞病和银屑病。

21.权利要求1的局部组合物，其用于治疗其中微生物的过度生长被认为牵涉其中的皮肤疾病。

22.权利要求1的局部组合物，其用于治疗痤疮和皮肤粘膜炎。

23.权利要求1的局部组合物，其用于治疗其中疾病与过度角化的皮肤的存在有关的皮肤疾病。

24.权利要求1的局部组合物在制备用于治疗皮肤障碍或开放式溃疡的药物中的用途，所述药物通过向受侵袭的皮肤局部施用。