CN1037153A - 局部施用的金有机络合物 - Google Patents

Abstract

我们惊异地发现金化合物可以用作有效治疗局 部的或全身发炎的局部施用的制剂和/或作为抗菌 剂。于是，本发明涉及包含金化合物作为局部施用的 新的医药组合物，以及将该组合物用于治疗发炎和/ 或细菌感染。

Description

本发明涉及局部施用的金化合物的医药组合物，及其用在治疗（psoriasis）牛皮癣和用作抗菌剂。

元素金在古时候已认为具有各种治疗性能。然而，在1960年在治疗类风湿关节炎时，通过静脉施以简单的无机金盐类是有效的。其后，以非肠胃给药形式施以硫代苹果酸金和硫代葡糖金发现更有效。这些是水溶性的络合物含有50%（重量）的金，并具有硫醇盐配位体。金硫多肽也可注射。金诺芬（酰硫葡金），一种水溶性的络合物大约含有29%（重量）的金，并具有膦和硫配位体可经口服。

金化合物（用于此处的该术语通常指螯合的金或如一个或一个以上配位体结合的有机金化合物、无机的金化合物及其盐类的具体复合物）为了治疗的目的不仅可通过非肠胃施药或通过口服途经施药并用于治疗气喘病、结核病、寻常天疱疮、各种关节炎、癌和感染。尽管确定了治疗效果，在治疗上述疾病的金化合物的作用机制尚未知晓，但金的不同化学形式在治疗上述异常具有不同的效果是知道的。

金是过渡态金属，可形成氧化状态Ⅰ和Ⅲ的络合物，即：

-Au    金Ⅰ

金Ⅲ

金化合物化学是复杂的，许多化合物趋向于形成复合的聚合物。

金化合物的另一个复杂性是在体内经受广泛的改性以产生活性物种。

最终地可以看出在各种金化合物的血液浓度和生物活性之间并不显示相互关系。

金化合物的生物活性不是单独地通过测定金本身的存在而同时根据：

a.氧化状态（Ⅰ或Ⅲ），

b.聚合程度，

c.配位体的类型，

d.分子的立体化学，

建议的金药物作用的机理包括：

a.人类的和细胞一中间的免疫性的调节，

b.形成的免疫的复合物的抑制，和/或抑制免疫性的复合物形成后释放的传递物质，

c.抑制溶酶体酶的形成和/或释放，

d.抑制前列腺素的形成和/或它的作用，

e.抑制滑膜细胞和其他细胞类型包括癌细胞的增殖，

f.铜和锌新陈代谢的调节，

g.酶抑制，

口服金诺芬比非肠胃内施用显示持久的金血液浓度并极小地留在组织内。同时非肠胃道施用和口服，在有些情况下，业已知道产生严重的肾、溶血和其他有害的作用包括皮肤和粘液膜损伤。随着用口服金，常常发生严重的肠胃紊乱。

业已知道，关节膜，特别在发炎时，可以选择性的开始直接注射或口服金，然后金分布在其它组织。

作为选择性活性的例子，通过金诺芬比许多其他特别是那些亲水类型的金化合物具有较大的淋巴细胞膜的渗透性。

在1984年布朗（Brown）等用水溶性和脂溶性的金复合物作成在乙醇中的溶液通过局部施用作为血液吸收，结论是脂溶性的复合物在血液中的吸收较快于水溶性复合物而血液的吸收水平则可与口服相比拟。然而，相应的试验在人类皮肤上没有报导，并且在治疗大鼠或人类任何遭受的疾病上也没有说明在金的血液浓度水平和治疗效果之间的相互关系。

业已惊奇地发现局部施用金化合物在某些情况下比通过非肠胃道或口服施药在避免或改正前面讨论的缺点上显著地更有效。

同时惊奇地发现局部施用金化合物在治疗局部或全身性发炎诸如：牛皮癣和类风湿性关节炎和/或作为抗菌剂是有效的。

同时发现局部施用的金化合物和皮质类固醇协合作用在治疗局部炎症状况特别有效，特别是对牛皮癣。

本发明的第一个目的在于金化合物（如前述所规定的）的局部施用，用于治疗局部或全身发炎，特别是治疗（psoriasis）牛皮癣和类风湿性关节炎。

本发明的第二个目的在于作为局部施用的组合物包括金化合物结合具有大于水粘度的医药上可接受的载体。

本发明的第三个目的在于患者遭受发炎的发炎区域的治疗方法包括施用金化合物于皮肤上或在发炎区域的附近。

较佳地，用在本发明的金化合物为脂溶性的。

在较佳实施例中，本发明归属于金化物和皮质类固醇的协同性混合物。

惊奇地发现金化合物和皮质类固醇类的合用提高了治疗效果并同时降低了副作用。

同时惊奇地发现金化合物对致病的细菌包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌是有效的，特别有效对抗革兰氏阳性细菌。

本发明将通过具体实施例进行更详细的说明。

大多数金化合物以亲水性形态使用，主要的例外为具有金膦化物类型：R₃P-Au-Cl，式中R为甲基、乙基、异丙基或正-丁基。

R₃P-Au-S-R′

式中R′为H、烷基、或中R为烷基、烷氧基或苯基、芳基或杂环并可以是取代的或非取代的。

较佳的R′部分包括取代的碳水化合物和

式中R″烷基或H;以及

式中R可以是全部相同或不同的，可以为烷基、芳基或杂环基并可以是取代的或非取代的。

临床用的例子为金诺芬（auranofin）：

用于本发明较佳的化合物为金（Ⅰ）膦化物及其相关的化合物，金（Ⅰ）膦（或亚磷酸盐）硫醇盐，双-配位金（Ⅰ）盐类及金（Ⅰ）螯合物。

用在本发明的较佳实施例中和金化合物合用的最佳的皮质类固醇类为培他米松二丙酸酯，虽然其他皮质类固醇类可能有相同的效果。

对皮肤合适的施用的金化合物的医药制剂包括液体、粉剂、凝胶、油膏、霜剂，喷雾剂包括：计量气溶胶喷雾剂以及贴膏。医药制剂的选择根据治疗的需要而采取。

作为局部用的制剂的选择取决于疾患的类型和部位。该制剂可以包括稳定剂和/或渗透剂或诸如此类。通常局部用憎水性乳化油膏基可产生满意的结果，然而，通常可以采用任何其他局部施用的制剂，例如：一羟基、二羟基和三羟基烷醇类的。该醇可以是短链（C₁至C₁₀）的醇或长链（C₁₂至C₂₀）的醇。

特别较佳的是多元醇，诸如：乙二醇或丙三醇。单一的碳氢化合物基也是有效的。

根据本发明的化合物相信对人类和动物二类局部施用时，在减轻发炎症状是有效的。相信该组合物在相对于其他金化合物来说低的浓度是有效的，因此其副作用是最小的。

根据本发明制备的更佳的制剂有时可以包含溶角蛋白剂物质、更佳的为水杨酸。另外，软膏包含类肝素和透明质酸酶，以利于金诺芬的吸收。

较佳地，油膏基质为羊毛醇油膏或单一的碳氢化合物的金诺芬（auranofin）油膏制剂：

实施例1

配方：

Ridaura（auranofin金诺芬）片（3毫克）60片

乙醇（90%）    20毫升

丙二醇    5毫升

羊毛醇油膏至    100毫升

制备：

将Ridaura片在玻璃研钵中研磨，并加入乙醇，让其浸泡15分钟，然后研磨15分钟，在此期间大部分乙醇已蒸发，加入丙二醇，混合物进一步研磨10分钟，将研钵中的内容物称量并加入羊毛醇油膏至定量。

可以预料商业上制备金诺芬油膏将从纯的金诺芬粉末而不是片剂制造。

在另一个较佳的制备油膏的方法中，该金诺芬粉和矿物油、植物油或鱼油一起研磨，然后加入油膏基质，后者可以是纯的碳氢化合物或可以含有诸如：羊毛醇的乳化剂。

该局部的药剂的存在可以影响治疗效果。加入诸如：丙二醇和脲素，可以促进活性的药剂渗透入皮肤。

在发炎的皮肤症状中，皮的吸收屏障经常可以克服，即不经皮吸收的药物主要使之全身吸收，在其他皮肤状况中，高度的起鳞或苔癣样硬化可阻止药物的局部渗透。同样的情况发生在手掌和脚底部，在这类情况中，溶解蛋白剂，既可加至制剂中也可在用该活性药物处理之前应用，如果需要，该药剂可置于作用于皮肤的部位。

制剂可随牛皮癣疾患的状况和部位而定。一种润滑脂制剂诸如上述提到的并不适于对头皮施用。从而，该制剂可通过已知技术达到所需的稠度。

实施例2

丙二醇    10毫升

金诺芬    1.8毫克/克

Lisonil＊油膏    14克

Diprosone（二丙酸倍他米松）油膏    15克

羊毛醇油膏至    90克

该制剂得到倍他米松二丙酸酯的最后浓度约为0.008%。

＊Lasoni    L为拜尔（Bayer）的商品牌号，为每百份油膏含有5，000HDBY类肝素和15，000单位的透明质酸酶。

＊Diprosone为先令公司（Schering）的商品牌号并含有0.05%的倍他米松的二丙酸酯。

此处的例示的组合物仅包含金诺芬化合物，它可以包含其他任何一种相当的组成物，或可以结合相等效果的以述金化合物。

实施例3

较佳的金（Ⅰ）膦和有关的化合物具有如下通式：

式中R为烷基、芳基或杂环，以及可以进一步取代的;以及x为卤素。

较佳的例子包括Et₃PAucl和Ph₃PAucl，式中Ph为苯基的以及Et为乙基。

结构式Ⅰ的化合物可以通过HAux₄（1摩尔）和R₃P（2摩尔）的乙醇溶液反应制备，或从Aux和PR₃反应制备。通过这些方法产生的化合物具有高的脂溶解性。

用于本发明的有关的化合物包括如下结构式的三烷基亚磷酸盐：

以及如下结构式的异硫氢酸盐复合物：

式中R和X如上述所规定的。较佳的R为乙基或苯基。

实施例4

本发明的较佳的金（Ⅰ）膦（或亚磷酸盐）硫醇盐具有如下的结构通式：

式中R和R¹可以为H、烷基、芳基或杂环，并可以是取代的或非取代的。

较佳的例子包括那些式中R为乙基或苯基，以及R¹为取代的碳水化合物部分诸如在化合物中为：

式中X为H、乙酰基或甲酰基;Y为O或S;以及n为1至12。

这些类型化合物的其他较佳的化合物为：

以下说明在生产上述化合物中采用的较佳合成路线：

合适化合物的其他例子包括膦或亚磷酸盐Au（Ⅰ）复合物，包括硫醇类[即R₃PAUSCH（R¹）CH（R²）OR³]、硫代酸类[即R₃PAUSCH（R¹）CH（R²）COOR²]、硫酚类（即R₃PAUSC₆H₄R²）的衍生物，式中R¹、R²、R³＝H、烷基、芳基或杂环，并可以是取代的或非取代的。在硫酚类的情况下，R²可以为任意的基团如：NH₂。

这种情况的合适化合物的其他例子，包括RPAUX式中X为诸如：2-噻唑啉基、硫-2-苯并咪唑基和2-苯并噁唑硫基部分，诸如：以下结构式的大环螯合物也是合适的化合物：

式中R＝H烷基、芳基或杂环，并可以是取代的或非取代的。（R₃PAu）₂S也是合适的。

实施例5

较佳的双-配位金（Ⅰ）盐具有以下类型的结构通式：

（Ⅲc）

式中R为烷基、芳基或杂环，并可以是取代的或非取代的;以及X为卤化物，CIO₄、BF₄或已知技术中任意的一价或二价的阴离子。

实施例6

较佳的金（Ⅰ）螯合合具有如下结构式：

式中R为任意的桥链部分并可以是取代的或非取代的烷基、芳基或杂环;X为O、N或SO₂NR以及R′为H、烷基、芳基或杂环并可以是取代的或非取代的。

较佳的例子中，式中R为C₆H₄，X为O以及R′为C₂H₅。

实施例7

初步研究19个患有牛皮癣的病人，显示明显的治疗效果并限制了有害影响的迹象或症状。

一个有长期患严重（psoriasis）牛皮癣病史的男性，用通常的治疗没有好的效果。在皮肤病专家的指导下，在患者的背部的大区域和左腿的小区域施以金诺芬油膏（1.8毫克/克）。在其胸部及右腿的小区域施以安慰剂油膏。该患者并不知道那一个油膏是活性的以及那一个是安慰剂。在一星期疗程中施用了相当于144毫克金诺芬的80克油膏。

在第一个星期末，用活性药剂治疗区域病人的状况显示明显的改善。患者和护理的皮肤病专家赞同这种改善是惊人的。在同样时间间隔内通过施用其他任何先前的药品用于患者是达不到的。用安慰剂处理的皮肤区域没有改善并可能在第一星期期间有所恶化。

然后患者用较弱强度的油膏处理而状况继续改善。

另一个对象患轻度的（psoriasis）牛皮癣接受金诺芬油膏治疗。此人在小的牛皮癣（psoriasis）部分施以膏药并发现在三天后显著消退。对其他17个对象也取得有益的结果。

局部施用制剂的选择取决于疾患的类型和部位。制剂可以包括稳定剂和/或渗透剂或诸如此类。通常局部用憎水性乳化油膏基质产生满意的结果，然而，任何其他的制剂作为局部施用可以同等采用，例如：单羟基、二羟基和三羟基烷醇。该醇可以是短链的（C₁至C₁₀）醇或长链的（C₁₂至C₂₀）的醇。

特别较佳的多羟基醇为诸如：乙二醇或丙三醇。

作为局部的金诺芬产品至少可采用二种强度：0.2%和0.1%。为了最大的效果，附加的治疗剂可能是需要的。例如：对致密的鳞屑，预先施用溶角蛋白剂可能是需要的。

在金诺芬和皮质类固醇类之间协合作用、同时使用或连续使用这些药剂可认为是一种相应的策略。同时也认为将金诺芬坚持一段时间施用于皮肤接着将药物中断。这样在施用金诺芬中断之后类固醇族化合物和金诺芬之间的协合作用还被发现能持续着。

金诺芬如合适地配制可以制成非常能接受用于局部的药剂。它显示的高效比用通常的治疗剂可以像化妆品一样地很容易地和更愉快地被接受。基于研究的情况的数量的限制不可能给出任何有害作用的类似的发生率。然而，它的潜在的危险性看来是比诸如：氨基蝶呤（methotrexate）和（etretimate）9-（4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基）-3，7-（二甲基）-2，4，6，8-四烯壬烷酸酯用于治疗牛皮癣（psoriasis）的其他强力药剂少得多。同时，治疗效果也认为大于这些药品。虽然皮质类固醇类可能对牛皮癣（psoriasis0有解除效果，对某些人，当长期使用时它们会连续带给皮肤萎缩的危险，加之产生不希望的全身影响，可能导致伤害皮肤。

这里所披露的在已有技术中教导的那些技术，与此处实施例不同的金化合物可以选自脂溶性和这些化合物，包含在局部施用的制剂时，包括在本发明的范围内。

Claims (28)

1、一种局部施用的医药组合物，其特征在于包括金化合物(如下述所确定的)以及具有大于水粘度的医药上可接受的载体。

2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于金化合物为脂溶性的金化合物。

3、如权利要求2所述的组合物，其特征在于金化合物为呈氧化态Ⅰ。

4、如权利要求3所述的组合物，其特征在于金化合物具有如下结构：

式中：X为H，乙酰基或甲酰基以及A为-S-AU-PR₃或-Y-（CH₂）_nS-AUPR₃;式中R为H，烷基、芳基或杂环基，并可以是取代或非取代的;Y为O或S;以及n为从1至12。

5、如权利要求4所述的组合物，其特征在于金化合物具有如下结构：

6、如权利要求1至5的任一项所述的组合物，其特征在于进一步包括皮质类固醇类。

7、如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的皮质类固醇类为培他米松二丙酸酯（betamethasone  dipropionate）。

8、一种作为局部施用的医药组合物，其特征在于包括具有如下结构式的金化合物：

式中X为H、Z酰基或甲酰基以及A为-S-AU-PR₃或-Y-（CH₂）_nS-AUPR₃;式中R为H、烷基、芳基或杂环基，并可以是取代或非取代的;Y为O或S;以及n为1至12;可以与培他米松二丙酸酯（betanethasone dipropionate）以及医药上可接受的载体合用。

9、如权利要求8所述的医药上组合物，其特征在于所述的金化合物具有如下结构：

10、如权利要求9所述的医药上组合物，其特征在于金化合物的浓度为总的组合物的0.05和0.25%（重量）。

11、如权利要求1至10的任一项所述的组合物，其特征在于载体为油膏。

12、一种局部施用的金化合物的用途，其特征在于治疗局部或全身发炎症状。

13、如权利要求12所述的局部施用的用途，其特征在于该炎症为牛皮癣。

14、一种局部施用的金化合物的用途，其特征在于作为一种抗菌剂。

15、如权利要求14所述的局部施用的用途，其特征在于该细菌为革兰氏阳性细菌。

16、如权利要求1至11的任一项所述的组合物的用途，其特征在于用于治疗牛皮癣。

17、如权利要求5所述的组合物的用途，其特征在于用于治疗牛皮癣。

18、如权利要求9所述的组合物的用途，其特征在于用于治疗牛皮癣。

19、一种治疗局部或全身发炎症状的方法，其特征包括施用含有金化合物（如上述确定的）医药上组合物于或在患者所述炎症的发炎区域。

20、如权利要求19所述的方法，其特征在于包括施用如权利要求1至11的任一项所述医药上组合物于或在炎症的发炎区域的步骤。

21、如权利要求19所述的方法，其特征在于发炎区域为在患者患牛皮癣的区域。

22、一种治疗细菌感染的方法，其特征在于包括施用包含金化合物（如上述所规定的）医药上组合物于或在所述感染的部位。

23、如权利要求22所述的方法，其特征在于所述的组合物为权利要求1至11的任一项的组合物。

24、一种治疗牛皮癣的方法，其特征在于包括施用如权利要求5所述的医药上组合物于或在患者患有牛皮癣的发炎区域部位的步骤。

25、一种治疗牛皮癣的方法，其特征在于包括施用如权利要求9所述的医药上组合物于或在患者患有牛皮癣的发炎区域部位的步骤。

26、一种治疗细菌感染的方法，其特征在于包括施用如权利要求1至11的任一项所述的组合物于所述的需要治疗的部位。

27、一种治疗细菌感染的方法，其特征在于包括施用如权利要求5所述的医药上组合物于或在患者感染区域的部位的步骤。

28、一种治疗细菌感染的方法，其特征在于包括施用如权利要求9所述的医药上组合物或在患者的细菌感染部位的步骤。