CN103705938A - 一种耐胃酸的多肽-多糖纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的、耐苛刻胃酸环境的多肽-多糖纳米颗粒及其制备的方法。这种纳米颗粒能够应用于医药、食品工业中，作为药物和食品功能因子的口服输送载体。本发明应用天然交联剂京尼平交联壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒，通过优化其交联反应条件、离心分离纯化条件，表征交联后的纳米颗粒在胃酸环境中的结构稳定性，成功地制备了能够耐苛刻胃酸环境的新型高分子纳米颗粒。本发明的工艺方法具有反应条件温和、不使用任何有机试剂、成本低、对环境友好等优点。更重要的是，应用天然京尼平交联壳聚糖纳米颗粒避免了应用化学合成交联剂所带来的巨大毒副作用，因此，具有广阔的应用前景。

Description

一种耐胃酸的多肽-多糖纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子口服输送载体制备的技术领域，具体涉及一种新型的、耐胃酸环境的高分子纳米颗粒的制备方法。
背景技术
因为独特的纳米尺寸效应，生物相容性以及肠道促吸收特性，壳聚糖聚合电解质纳米颗粒是一种非常具有潜力的高效口服输送载体。但是，复杂而苛刻的人体消化道pH环境对口服纳米输送载体是一个严峻的挑战。尤其是在强胃酸(pH1.2)环境下，壳聚糖聚合电解质纳米颗容易解离，无法到达肠道，实现其肠道靶向输送和促吸收的功能。京尼平是我国传统中药材杜仲和栀子中的主要药用成分之一。作为一种水溶性双向交联剂，京尼平能够与含有氨基的高分子，如壳聚糖、蛋白质等，迅速反应，产生高分子凝胶。与常用的化学合成交联剂(戊二醛、乙二醇二缩水甘油醚、二异氰酸酯等)相比，京尼平更加安全、没有生理毒性。因此，京尼平能够交联壳聚糖、蛋白质、胶原和明胶等，提高这些生物高分子材料(微球、高分子膜等)的结构功能与稳定性。但是，国内外，关于应用京尼平交联高分子纳米颗粒，从而增强其耐胃酸稳定性的研究尚未见报道。
发明内容
本发明目的旨在提供一种简单、绿色、高效的交联高分子纳米颗粒的方法，以增强其耐苛刻胃酸环境的性能。壳聚糖与酪蛋白磷酸肽之间通过静电相互作用，形成高分子纳米颗粒。通过京尼平与壳聚糖和酪蛋白磷酸肽分子中氨基的交联反应，在多糖、多肽分子之间形成多重交联，从而增强纳米颗粒自身的结构稳定性。通过优化纳米颗粒的离心与复分散条件，获得纳米颗粒的最优分离纯化条件。应用该离心纯化条件有效终止京尼平对纳米颗粒的交联反应。通过对比经京尼平交联的和未经京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒在胃酸pH环境中的结构稳定性，验证京尼平交联反应对增强纳米颗粒耐胃酸环境的能力。
附图说明
图1壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒(A)和京尼平交联后的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒(B)在强胃酸(pH1.2)环境中2小时后的透射电镜图。
具体实施方式
本发明的具体实施方案如下：
(1)、将壳聚糖溶于1％的醋酸溶液，直至完全溶解，调节pH到6.2；
(2)、将酪蛋白磷酸肽溶于去离子水中，调节溶液pH为6.2；
(3)、将京尼平溶于50％乙醇溶液中，加热到37℃，搅拌直至其完全溶解；
(4)、搅拌条件下，将步骤(1)中的壳聚糖溶液逐滴加入步骤(2)中的酪蛋白磷酸肽溶液中，直至壳聚糖与酪蛋白磷酸肽质量比为1∶3，溶液呈现乳光。
(5)、将步骤(3)中的京尼平溶液逐滴加入步骤(4)中所制备的乳浊液中，直至京尼平与壳聚糖质量比为1∶8，于37℃条件下，保温反应3小时，溶液呈现蓝色。
(6)、分别将步骤(4)和步骤(5)中反应后的溶液在4℃，2500g离心力条件下，离心45分钟，去上清液，用去离子水中洗涤、离心3次，分别得到纯化后未交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒和京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒。
(7)、将步骤(6)中所得到的未交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒和京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒分别复分散在pH1.2，0.1N的稀盐酸溶液(模拟胃酸环境)中，在37℃条件下，2小时后应用透射电镜观测其纳米颗粒形貌变化(图1)。从图1的结果可以清晰地看出，未经过京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒在胃酸环境中完全解离了，而经过京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒在胃酸环境中非常稳定，呈完整的纳米球形。因此，京尼平交联能够显著地增强壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒在苛刻胃酸环境中结构稳定性，是一种绿色、高效、简单的增强高分子纳米颗粒耐胃酸性能的方法。

Claims (2)

1.一种耐苛刻胃酸环境的多肽-多糖纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)、将壳聚糖溶于1％的醋酸溶液，直至完全溶解，调节pH到6.2；
(2)、将酪蛋白磷酸肽溶于去离子水中，调节溶液pH为6.2；
(3)、将京尼平溶于50％乙醇溶液中，加热到37℃，搅拌直至其完全溶解；
(4)、搅拌条件下，将步骤(1)中的壳聚糖溶液逐滴加入步骤(2)中的酪蛋白磷酸肽溶液中，直至壳聚糖与酪蛋白磷酸肽质量比为1∶3，溶液呈现乳光。
(5)、将步骤(3)中的京尼平溶液逐滴加入步骤(4)中所制备的乳浊液中，直至京尼平与壳聚糖质量比为1∶8，于37℃条件下，保温反应3小时，溶液呈现蓝色。
(6)、分别将步骤(4)和步骤(5)中反应后的溶液在4℃，2500g离心力条件下，离心45分钟，去上清液，用去离子水中洗涤、离心3次，分别得到纯化后未交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒和京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒。
(7)、将步骤(6)所得到的未交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒和京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒分别复分散在pH1.2，0.1N的稀盐酸溶液(模拟胃酸环境)中，在37℃条件下，2小时后应用透射电镜和动态光散射表征纳米颗粒的形态和粒径变化。
2.京尼平交联的壳聚糖-酪蛋白磷酸肽纳米颗粒。其特征是：粒径230-270nm，表面Zeta电位32-34mV，耐苛刻胃酸环境。
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