发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于提供一种骨质增生贴及其制备方法。所述骨质增生贴具有既擅长活血、祛瘀、补血、补肝肾,解除外伤、劳损、瘀血阻络、肝肾亏虚所致的骨质增生;又擅长祛风除湿,治疗感受风寒湿邪、痰湿内阻所致的骨质增生,对治疗各种原因所致骨质增生具有明显的效果。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案实现:
一种骨质增生贴,按照重量组份计算,它由醋延胡索100-200份、红花40-120份、威灵仙40-120份、防风40-120份、鸡血藤40-120份、蝉蜕20-100份、制首乌20-100份、秦艽20-100份、干姜20-80份、乳香20-60份、没药20-60份先制成药物浸膏,再与辅料制备而成。
具体地说,所述的骨质增生贴按照重量组份计算,它由醋延胡索143份、红花84份、威灵仙84份、防风84份、鸡血藤84份、蝉蜕60份、制首乌60份、秦艽60份、干姜50份、乳香40份、没药40份先制成药物浸膏,再与辅料制备而成。
前述的骨质增生贴按照重量组份计算,它由所述的药物浸膏2-6份、SIS-818 10-20份、SBS-811 5-10份、C5加氢石油树脂20-40份、环烷基橡胶油4-12份、远红外粉0.5-1份、磁性粉5-10份、抗氧剂YD168 0.2-0.8份、抗氧剂YD1010 0.1-0.5份、山梨酸钾0.05-0.2份、渗透剂2-7份制备而成。
具体地说,前述的骨质增生贴按照重量组份计算,它由所述的药物浸膏4份、SIS-818 14份、SBS-811 7份、C5加氢石油树脂30份、环烷基橡胶油8份、远红外粉0.88份、磁性粉7.5份、抗氧剂YD168 0.67份、抗氧剂YD1010 0.33份、山梨酸钾0.1份、渗透剂5份制备而成。
所述渗透剂按照重量组分计算,由冰片6份、薄荷脑13份、天然樟脑6份、水杨酸甲酯4份、氮酮15份混合制备而成。
所述骨质增生贴为外用贴膏剂;
所述骨质增生贴所用的载体材料为无纺布或离型纸。
所述药物浸膏这样制备:取处方量的药材粉碎至最粗粉;用乙醇回流提取2-3次,每次加入6-10倍量70%-85%乙醇提取1-3小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浸膏浓缩成浸膏,滤过,收膏,即得。
具体地说,所述药物浸膏这样制备:取处方量的药材粉碎至最粗粉;用乙醇回流提取3次,每次加入8倍量75%乙醇,第一次3小时,第二次2小时,第三次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浸膏浓缩至60℃时相对密度为1.14~1.16的浸膏,趁热用200目细筛滤过,收膏,即得。
所述外用贴膏剂这样制备:将C5加氢石油树脂、环烷基橡胶油放入反应釜中加热搅拌1-3小时,加入SIS-818、SBS-811搅拌4-6小时,期间温度均控制在130-140℃,加入抗氧剂YD168、抗氧剂YD1010、远红外粉、磁性粉,搅拌1-3小时,再依次加入山梨酸钾、药物浸膏,搅拌30-80分钟,加入渗透剂,搅拌5-20分钟,涂布,切片,即得。
具体地说,所述外用贴膏剂这样制备:将C5加氢石油树脂、环烷基橡胶油放入反应釜中加热搅拌2小时,加入SIS-818、SBS-811搅拌5小时,期间温度均控制在130-140℃,加入抗氧剂YD168、抗氧剂YD1010、远红外粉、磁性粉,搅拌2小时,再依次加入山梨酸钾、药物浸膏,搅拌50分钟,加入渗透剂,搅拌10分钟,涂布,切片,即得。
本发明所述骨质增生贴由醋延胡索、红花、威灵仙、防风、鸡血藤、蝉蜕、制首乌、秦艽、干姜、乳香、没药和辅料制备而成。其中,醋延胡索味辛、苦,性温,归肝、脾经,具有活血、行气、止痛之功效,用于胸胁、脘腹疼痛、胸痹心痛、经闭痛经、产后瘀阻、跌扑肿痛。红花味辛性温,归心、肝经,具有活血通经、散瘀止痛之功效,用于经闭、痛经、恶露不行、胸痹心痛、胸胁刺痛、跌扑损伤、疮疡肿痛。威灵仙味辛、咸,性温,归膀胱经,具有祛风湿、通经络等功能,用于风湿痹痛、肢体麻木、筋脉拘挛、屈伸不利。防风味辛、甘,性微温,归膀胱、肝、脾经,具有祛风解表、胜湿止痛、止痉等功效,用于感冒头痛、风湿痹痛、风疹瘙痒、破伤风等。鸡血藤味苦、甘,性温,归肝、肾经,具有活血补血、调经止痛、舒经活络之功效,用于月经不调、痛经、闭经、风湿痹痛、麻木瘫痪、血虚萎黄。蝉蜕味甘性寒,归肺、肝经,具有疏散风热、利咽、透疹、明目退翳、解痉之功效,用于风热感冒、咽痛音哑、麻疹不透、风疹瘙痒、目赤翳障、惊风抽搐、破伤风。制首乌味苦、甘、涩,性微温,归肝、心、肾经,具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂之功效,用于血虚萎黄、眩晕耳鸣、须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下、高血脂症。秦艽味辛、苦,性平,归胃、肝、胆经,具有祛风湿、清湿热、止痹痛、退虚热等功能,用于风湿痹痛、中风半身不遂、经脉拘挛、骨节酸痛、湿热黄疸、骨蒸潮热、小儿疳积发热。干姜味辛性热,归脾、胃、肾、心、肺经,具有温中散寒、回阳通脉、温肺化饮等功能,用于脘腹冷痛、呕吐泄泻、肢冷脉微、寒饮喘咳。乳香味辛、苦,性温,归心、肝、脾经,具有活血定痛、消肿生肌等功能,用于胸痹心痛、胃脘疼痛、痛经经闭、产后瘀阻、癥疨腹痛、风湿痹痛、筋脉拘挛、跌打损伤、痈肿疮疡。没药味辛、苦,性平,归心、肝、脾经,具有散瘀定痛、消肿生肌等功效,用于胸痹心痛、胃脘疼痛、痛经经闭、产后瘀阻、癥疨腹痛、风湿痹痛、跌打损伤、痈肿疮疡。本发明将上述药物进行组方,共奏共奏活血、化瘀、消炎、镇痛、增强免疫力的功效。对于治疗骨质增生有确切的疗效。
由于贴膏剂是经皮给药制剂,药物需通过皮肤角质层等渗透进机体,产生作用,因此一般起效时间较长,通常采用加入促渗剂来促进药物渗透。但是一般的化学促渗剂具有一定的副作用,长期使用可能会引起肌肤不适,本发明骨质增生贴在辅料中加入远红外粉和磁性粉,远红外粉产生的远红外线又称“生命光波”,与人体内细胞分子的振动频率接近,当其渗入体内之后,便会引起人体细胞的原子和分子的共振,透过共鸣吸收,分子之间摩擦生热形成热反应,促使皮下深层温度上升,并使微血管扩张,加速血液循环,可以促进药物的吸收,减少促渗剂用量。
另外,本发明所述骨质增生贴在辅料中加入远红外粉和磁性粉后,远红外线深透力可达肌肉关节深处,使身体内部温暖,放松肌肉,带动微血管网的氧气及养分交换,并排除积存体内的疲劳物质和乳酸等老化废物对消除内肿,缓和酸痛之效果卓越。磁性粉产生的特定电磁波谱(TDP)波长在2-25微米,很容易被生物体吸收,而且没有副作用。还能产生对生物有益的生物效应,从而提高生物体内各种酶的活性,改善生物体内的微循环系统,提高和调动生物体自身的免疫功能,产生出更多的免疫体液,减轻痛症。远红外粉与磁性粉同时可以促进药物的快速吸收,提高药物的利用率,从而使本发明骨质增生贴起效迅速、疗效好。
中医认为骨质增生症与外伤、劳损、瘀血阻络、肝肾亏虚、感受风寒湿邪、痰湿内阻等有关,本发明所述骨质增生贴以中医活血化瘀的醋延胡索、红花、鸡血藤、制首乌、乳香佐以温中、祛风除湿的威灵仙、防风、蝉蜕、秦艽、干姜、没药组方。既擅长活血、祛瘀、补血、补肝肾,解除外伤、劳损、瘀血阻络、肝肾亏虚所致的骨质增生;又擅长祛风除湿,治疗感受风寒湿邪、痰湿内阻所致的骨质增生,对治疗各种原因所致骨质增生具有明显效果。同时本方在辅料中加入了远红外粉与磁性粉,可以放松肌肉,带动微血管网的氧气及养分交换,并排除积存体内的疲劳物质和乳酸等老化废物,对消除内肿,缓和酸痛之效果卓越,同时远红外线可以使皮下深层皮肤温度上升,扩张微血管,促进血液循环,有利于药物的渗透和利用。磁性粉产生的特定电磁波谱可以提高生物体内各种酶的活性,改善生物体内的微循环系统,提高和调动生物体自身的免疫功能,产生出更多的免疫体液,消除炎症和痛症。
申请人进行了下列实验,可证明本发明具有有效的效果;
实验例1:
本发明药物采用75%乙醇为提取溶剂,发明人经相关实验研究发现,使用冷浸法提取,乙醇用量较大,提取不完全,使用加热回流法提取,具有乙醇用量较少,提取较完全等优点。使用本发明活络止痛骨质增生贴辅料处方与生产工艺生产出来的骨质增生贴外观、黏贴性、均匀性等均较好。
1、基质优选
1.1贴膏剂基质的评价方法
以外观、黏度、涂展性、均匀性、剥离性等指标对所制贴膏剂基质进行综合评价:外观应为稀稠度适宜的膏状;黏度以皮肤为实验对象,黏性应较大;涂展性应易于涂布;均匀性应在无纺布上涂布时无颗粒感、细腻、薄厚一致;剥离性则应对覆盖塑料膜易剥离、不黏附。所有项目按指标优劣进行评价,满分20分,不合格为5分,所得分数总和即为综合评分。
1.2贴膏剂基质处方的优化
据贴膏剂质量要求和主药特性,通过单因素实验选定C5加氢石油树脂、环烷基橡胶油、SIS-818和SBS-811为基质组成成分,发明人以C5加氢石油树脂、环烷基橡胶油、SIS-818和SBS-811为考察因素,每个因素设3个水平,因素水平见表1,选用L9(34)正交表安排实验,以总评分为指标优选纯化工艺,结果见下表2。
表1 因素水平表
表2 正交设计表
分析结论:以总评分为指标,由表4直观分析可得最佳提取工艺为A1B2C3D2,极差大小为RD>RC>RA>RB,即C5加氢石油树脂>SIS-818>SBS-811>环烷基橡胶油,确定基质为:SBS-811 7g、环烷基橡胶油8g、SIS-818 14g、C5加氢石油树脂30g。
2、渗透剂用量考察
2.1延胡索乙素含量测定
色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇—0.1%磷酸溶液(三乙胺调pH值至6.0)(55:45)为流动相;检测波长为280nm。理论板数按延胡索乙素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备:取延胡索乙素对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1mL含延胡索乙素46μg的溶液,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL,注入液相色谱仪,测定,即得。
2.2供试品透皮率测定:将同等面积的本发明骨质增生贴和空白贴剂分别贴于2张经预处理的鼠皮表面,贴药面朝向供给室安装于透皮扩散实验仪上,接受液为生理盐水。设定水浴温度为(37±0.5)℃、搅拌速度100r/min,分别于第2、4、6、8、12和24h取样,以空白贴剂接受液为空白,按“5.3.1”测定,计算透皮进入吸收池中的延胡索乙素含量,并按下式计算供试品透皮率,透皮率(%)=吸收池中延胡索乙素含量/骨质增生贴中延胡索乙素总量×100%。
2.3结果
加入不同量渗透剂对延胡索乙素透皮率影响如表3:
表3 延胡索乙素透皮率
2.4结论:由上表可知,延胡索乙素透皮率随渗透剂用量增加而增加,当渗透剂用量超过5g后,延胡索乙素透皮率几乎不变,故渗透剂用量为5g。
实验例2:药效学研究
1、实验动物:昆明种品系小鼠(20.3±1.5g)雌性,Sprague Dawley(SD)品系大鼠(150±20g)雄性,两种动物均购自重庆市实验动物中心。
2、实验药物:
2.1本发明制剂1:按照实施例1及实施例2的方法制备。
2.2本发明制剂2:按照实施例1及实施例2的方法制备,但是不添加红外粉和磁性粉。
2.3原工艺制剂:
2.3.1药物提取
组方:醋延胡索143g、红花84g、威灵仙84g、防风84g、鸡血藤84g、蝉蜕60g、制首乌60g、秦艽60g、干姜50g、乳香40g、没药40g。
工艺:取处方量的药材粉碎至最粗粉,加入放置好托底网的提取罐中,加入药材量的10倍量75%乙醇,用塑料布和封口胶将灌口封严,浸润48小时,过滤,滤渣加8倍量75%乙醇,浸润48小时,过滤,滤渣加8倍量75%乙醇,浸润48小时,过滤,合并滤液,减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.14~1.16(60℃),用200目滤网滤过,收膏,即得。
2.3.2制剂制备
配方:药物浸膏4g、混合基质(橡胶:松香:氧化锌:羊毛脂:凡士林=5:7:6:1:1)32g、渗透剂(冰片:薄荷脑:天然樟脑:水杨酸甲酯:氮酮=6:13:6:4:15)5g、远红外粉0.88g、磁性粉7.5g。
工艺:取冰片、薄荷脑、天然樟脑、水杨酸甲酯、氮酮按照组方比例进行混合制成渗透剂,备用;另取处方量橡胶,洗净,在50~60℃加热干燥或晾干,切成块状,在炼胶机中塑炼成网状薄片,消除静电18~24小时后,浸于适量汽油中,待溶胀后移至打胶机中,搅匀,分次加入凡士林、羊毛脂、氧化锌、松香、远红外粉和磁性粉制成基质,再加入制好的药物浸膏和渗透剂,搅匀,涂膏,回收汽油,盖衬,切片,即得。
3、实验方法
3.1对小鼠镇痛作用的影响
3.1.1实验方法与结果将小鼠置于特制玻璃筒内,前半身可活动,鼠尾由筒后木塞一榴中穿出,小鼠安静后,测痛。测痛的小鼠从尾部下1/3处作为痛点,对准灯光开孔处,秒表记录从开始照射甩尾的时间作为痛阈。筛选出反应时间在3~12秒的动物40只,随机均分为4组(空白对照组、本发明制剂1组、本发明制剂2组、原工艺制剂组)。各组动物除空白组外作环绕鼠尾贴敷膏药的方法给药,于给药后1、2、3、4小时揭去膏片测定痛阈,测定。结果见表4。
表4 对小鼠镇痛作用的影响(n=10,x±s)
注:与空白对照组比较:*P<0.05、**P<0.01。
与原工艺制剂组比较:#P<0.05。
与本发明2组比较:△P<0.05。
3.1.2结论
以上实验研究结果表明,本发明制剂1组,本发明制剂2组,原工艺制剂组均能增加小鼠痛阈;其中本发明制剂1组、本发明制剂2组,均比原工艺制剂组起效更快,疗效更好。而给药4小时后,本发明制剂1组比本发明制剂2组疗效更好。
3.2对鸡蛋清引起炎症的影响
3.2.1实验方法与结果取大鼠40只,随机均分为4组(空白对照组、本发明制剂1组、本发明制剂2组、原工艺制剂组),在鼠后肢的足跖皮下注射100%鸡蛋清0.05ml致炎后,立即作环绕鼠尾贴敷膏药。用毛细管放大测量法分别测定药前、药后0.5、1、3.5小时足跖的容积,观察各组膏药对其肿胀程度的影响。结果见表5
表5 对鸡蛋清引起炎症的影响(n=10,x±s)
注:与空白对照组比较:*P<0.05、**P<0.01。
与原工艺制剂组比较:#P<0.05。
与本发明2组比较:△P<0.05。
3.2.2结论
以上实验研究结果表明,本发明制剂1组,本发明制剂2组,原工艺制剂组均能减轻鸡蛋清所引起的肿胀作用;其中本发明制剂1组、本发明制剂2组,均比原工艺制剂组起效更快,疗效更好。而给药3.5小时后,本发明制剂1组比本发明制剂2组疗效更好。
实验例3:性能研究
1远红外波长试验取本发明制剂10片,去除盖衬,用远红外检测仪检查,本发明制剂远红外波长为10μm~14μm,发射率为82.6%。
2磁感应强度试验取本发明制剂10片,去除盖衬,测定,本发明制剂最大点磁感应强度为0.75Gs。
3黏贴性试验(将本发明制剂与原工艺制剂进行比较,本发明制剂工艺同实施例1及实施例2;原工艺制剂的制备方法见实验例2)。
持黏力的测定按《中国药典》2010版一部附录X II E贴膏剂黏附力测定法(第二法持黏力的测定)测定,结果见表6;
剥离强度按《中国药典》2010版一部附录X II E贴膏剂黏附力测定法(第三法剥离强度的测定)测定,结果见表6。
表6 黏贴性
结论:本发明制剂与原工艺制剂黏贴性均符合要求,其中原发明制剂粘性较大,剥离相对较困难,对皮肤组刺激性要大些,而本发明制剂的黏性适中,膏体塑性较好,亲合力强,对皮肤刺激性更小。
4皮肤刺激性试验(将本发明制剂与原工艺制剂进行比较,本发明制剂工艺同实施例1及实施例2;原工艺制剂的制备方法见实验例2)。
请20位专业人员进行不记名感觉评分,百分制,取几何平均值。
表7 感官评分参考列表
本发明制剂组与原工艺制剂组评分如表8:
表8 皮肤刺激性试验评分
结论:本发明制剂与原工艺制剂比较,本发明制剂对皮肤的刺激性更小。
与现有技术相比,本发明所述骨质增生贴具有起效迅速、疗效好、促渗剂使用量较少、副作用较小、药物治疗与物理理疗相结合等有益效果。申请人以前采用实验例2中“原工艺制剂”的制备方法进行制备,但于2012年4月改用本发明所述方法制备骨质增生贴,到2013年4月份,销售收入就同比增加了49%。达到了发明目的。