CN103705460A - 一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，使用温敏两亲性嵌段共聚物自组装制备聚合物胶束体系，在其中温敏性嵌段中引入可发生交联反应的苯酚类基团，使用过氧化物酶催化过氧化氢氧化苯酚类基团，发生交联反应，得到核交联的聚合物胶束，其最低临界胶束浓度明显低于未交联的纳米胶束；制备胶束时加入阿霉素、紫杉醇或喜树，即可制得酶促交联载药纳米胶束。本发明的优点是：与传统的交联方法相比，其制备方法具有安全无毒、操作简便和交联快速等优点，具有良好的应用前景；这种酶促交联载药纳米胶束具有更低的临界胶束浓度，增强了稳定性，可以延长其在血液中的循环时间，增加胶束被肿瘤细胞胞吞的效率，进而提高药物的生物利用度和治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法。
背景技术
与传统的小分子药物相比，纳米给药系统可将药物定点定时地输送至病变部位，减少其全身分布及用药剂量，提高药物的利用率，降低毒副作用。
目前，纳米给药系统主要包括聚合物纳米粒子（囊泡和胶束等）、偶联聚合物的前药、无机、金属纳米粒子等。其中基于聚合物的自组装行为构建纳米粒子尤其是聚合物胶束是一个重要的研究领域。通常，通过自组装方式获得的胶束结构不够稳定，进入血液中循环时会被大量稀释，导致药物的提前泄露，因此对自组装胶束的稳定化处理，是提高其临床应用性能的重要手段，其中，交联处理是主要方法，如利用胱胺分子与聚合物胶束中的聚丙烯酸（PAA）或聚N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺（PNAS）反应，可实现胶束的交联和稳定化，参见：Xu HF, Meng FH, Zhong ZY.
Reversibly crosslinked temperature-responsive nano-sized polymersomes:
synthesis and triggered drug release. Journal of Materials Chemistry 2009 ，19:4183； Li Y, Lokitz BS, Armes
SP, McCormick CL. Synthesis of Reversible Shell Cross-Linked Micelles for
Controlled Release of Bioactive Agents. Macromolecules 2006;39:2726–2728。还可以使用紫外光引发聚合物胶束中的碳碳双键的自由基聚合实现交联，参见：Xu HF, Meng FH, Zhong ZY. Reversibly crosslinked
temperature-responsive nano-sized polymersomes: synthesis and triggered drug
release. Journal of Materials Chemistry 2009;19:4183。但这些方法引入的物质通常具有一定的毒性且难以除净，从而限制了其在生物医药领域的应用。
本发明使用辣根过氧化物酶和过氧化氢体系催化实现自组装胶束的交联。辣根过氧化物酶是一种常用酶，具有活性高、稳定性好，分子量小，来源方便，生物友好等优点，广泛用于生化检测中，参见：Kobayashi S, Uyama H,
Kimura S. Enzymatic Polymerization. Chemical Reviews 2001;101:3793–3818。
发明内容
本发明的目的是针对传统的交联方法存在的潜在的毒性和操作不够简便的问题，提供一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，该制备方法利用辣根过氧化物酶，催化过氧化氢氧化苯酚基团的反应进行交联，相比于传统的交联方法，具有安全无毒、操作简便和交联快速等优点，具有良好的生物医药应用前景。
本发明的技术方案：
一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，包括下述步骤：
1）嵌段共聚物的合成
先合成含有苯酚基团的丙烯酰胺或丙烯酸酯类单体，制备可逆加成断裂链转移（Reversible addition−fragmentation
chain-transfer，RAFT）聚合所需的聚乙二醇大分子链转移剂，或者原子转移自由基（ATRP）聚合所需的聚乙二醇大分子引发剂，然后进行以上的功单体和温敏单体例如N-异丙基丙烯酰胺的RAFT聚合或ATRP聚合，得到含有苯酚基团的两亲型嵌段共聚物；
2）酶促交联载药纳米胶束的制备
在低于嵌段共聚物的最低临界溶解温度（LCST）下，分别配置药物、辣根过氧化物酶和嵌段共聚物的溶液，混合均匀，然后再升温到嵌段共聚物的最低临界溶解温度（LCST）以上，将药物包封在自组装得到的聚合物胶束内核中；加入过氧化氢，使用辣根过氧化物酶（HRP）催化过氧化氢氧化胶束内核中的苯酚官能团进行交联反应，即可得到酶促交联载药纳米胶束。
所述嵌段共聚物包括亲水嵌段和温敏交联嵌段，其中温敏嵌段上修饰有苯酚基团，亲水嵌段包括聚乙二醇（PEG），聚羟乙基丙烯酸甲酯（PHEMA）、聚甲基丙烯酸β羟丙酯（PHPMA）和聚乙烯醇（PVA）中的一种；温敏交联嵌段为温敏单体和功能单体聚合而成，温敏单体和功能单体的摩尔比为0.1-10，其中温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）、N,N-二乙基丙烯酰胺、甲基乙烯基醚、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯（MEO2MA）和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)中的一种，功能单体是侧链含有苯酚结构的（甲基）丙烯酸酯或（甲基）丙烯酰胺类单体，所选的交联单体可选用但不限于以下三种单体中的一种：N-对羟基苯乙基丙烯酰胺（NHPAAm）、对羟基苯丙烯酸酯、3-(N-对羟基苯乙基)-2-羟基丙基丙烯酸酯，交联单体的结构式如下所示，
所述亲水嵌段的分子量为2000-10000Da，温敏交联嵌段的分子量为5000-40000Da。
所述聚合物胶束的交联方法是利用过氧化物酶催化方法，实现聚合物胶束内聚合物链之间的苯酚基团的偶联，进而实现对聚合物胶束的化学交联。
所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
一种所制备的酶促交联载药纳米胶束的应用，用于包封药物，所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
本发明的技术分析：
嵌段共聚物的亲水段优选为聚乙二醇（PEG），PEG具有优异的水溶性和生物相容性，是FDA批准的生物医用材料，能有效屏蔽电荷和包裹物，可长时间在体内循环，通过PEG链端引入生物靶向分子可实现高效肿瘤细胞内吞；温敏单体优选为N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm），因聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）具有独特的温敏性而在生物医学上应用广泛，研究表明水溶性聚合物的分子量小于4万时，可以通过泌尿系统排出体外。
嵌段共聚物在其最低临界溶解温度（LCST）以下时，温敏段表现为亲水性，在水溶液中以分散的形式存在；当温度上升到嵌段共聚物的LCST以上时，温敏段转变为疏水性，嵌段共聚物进行自组装形成聚合物胶束，其中亲水段构成聚合物胶束的外壳，温敏段构成聚合物胶束的内核，同时在内核中存在可以被酶促催化交联的基团。所述嵌段共聚物的制备方法为本领域技术人员公知的技术，在此，以mPEG-P(NIPAAm-co-NHPAAm)嵌段共聚物为例介绍两嵌段温敏共聚物的RAFT聚合路线制备方法：该聚合物可以通过可逆加成断裂链转移（RAFT）聚合方法制得：首先使用酪胺分子与丙烯酰氯反应制备交联功能单体NHPAAm，然后通过DCC/DMAP法制备大分子RAFT链转移剂mPEG-BSPA，然后以mPEG-BSPA为链转移剂，进行NIPAAm和NHPAAm的RAFT聚合，制备嵌段共聚物mPEG-P(NIPAAm-co-NHPAAm)，其合成路线如下所示：
经过辣根过氧化物酶催化过氧化氢氧化反应的交联后，通过测试聚合物胶束的临界胶束浓度（critical micelles
concentration, CMC）来表征聚合物胶束的稳定性。聚合物胶束的CMC在交联处理之后大幅降低，说明了聚合物胶束的稳定性增强。
嵌段共聚物mPEG-P(NIPAAm-co-NHPAAm)的胶束经过酶促交联反应之后，其交联内核中的交联区域的交联结构作用如下图式所示：
本发明的优点和有益效果：该制备方法利用酶催化聚合对胶束的内核进行交联处理，简便的制备了包载疏水药物的聚合物胶束；克服了传统聚合物胶束交联过程中的潜在毒性等问题，具有安全无毒、操作简便和交联快速等优点。
附图说明
图1是实施例1所制备的未交联和交联的载药纳米胶束在37℃下的阿霉素释放曲线。
图2是实施例1所制备的未交联和交联载药纳米胶束在低温和高温的粒径结果。
图3是实施例1所制备交联胶束（A）和未交联胶束（B）的TEM图，标尺单位是50nm。
图4是实施例1所制备交联胶束（A）和未交联胶束（B）的最低临界胶束浓度（CMC）的测试结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，包括下述步骤：
1）N-对羟基苯乙基丙烯酰胺(NHPAAm)的制备
在100 mL干燥三口烧瓶中加入1.0 g酪胺盐酸盐，加入DMF溶解，氮气保护，加入2.5 mL三乙胺，冰水浴。滴加0.78 g丙烯酰氯，搅拌过夜，自然升温至室温后，过滤，旋蒸，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次，除水，浓缩，硅胶柱纯化，得到白色固体N-对羟基苯乙基丙烯酰胺单体。
2）甲氧基聚乙二醇3-苄基三硫酯丙酸酯（PEG-BSPA）的制备
在250 mL单口烧瓶中加入5 g分子量为5000的聚乙二醇单甲醚（mPEG）（1 mmol，1 e.q.），0.54 g 3-苄基三硫酯丙酸（3-benzylsulfanyl
thiocarbonyl sufanyl propionic acid，BSPA）（2 mmol，2 e.q.）和100 mL二氯甲烷。溶解后，加入0.50 g 二环己基碳二亚胺（DCC） （2.4 mmol，2.4 e.q.）和0.03 g 4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.24 mmol，0.24 e.q），常温搅拌反应48 h，过滤，浓缩，乙醚沉淀两次，真空干燥后得到黄色固体产物，为甲氧基聚乙二醇3-苄基三硫酯丙酸酯。
3）嵌段共聚物“甲氧基聚乙二醇-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺-N-对羟基苯乙基丙烯酰胺），PEG-b-P(NIPAAm-co-NHPAAm)”的制备
将0.497g 大分子链转移剂PEG-BSPA（0.1 mmol，1 e.q.）、2.80g NIPAAm（24.7 mmol，247 e.q.）、0.472g NHPAAm（2.47 mmol，24.7 e.q.）和7.18mg 偶氮二异丁腈（AIBN）（0.044 mmol，0.44 e.q.)溶于5 mL重蒸二甲基甲酰胺中。冷冻-抽真空-融化三次后，氮气保护下，70℃反应48小时，乙醚沉淀两次，真空干燥得到白色固体,制得甲氧基聚乙二醇-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺-N-对羟基苯乙基丙烯酰胺）。
甲氧基聚乙二醇-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺-N-对羟基苯乙基丙烯酰胺）PEG-b-P(NIPAAm-co-NHPAAm)的最低临界胶束温度的表征：
将上述得到的嵌段共聚物配置浓度为2 mg/mL的嵌段共聚物水溶液，使用紫外可见光分光光度计测试嵌段共聚物水溶液在不同的温度下的透过率，温度从15℃升高到40℃，升温间隔是1℃，每个温度稳定10分钟后读取该温度的透过率数值，更加透过率和温度的温度曲线，确定透过率为50%时的温度为该测试条件下的最低临界胶束温度。
4）未载药的酶促交联纳米胶束的制备
使用以上第三步骤得到的嵌段共聚物配置浓度为2 mg/mL的嵌段共聚物水溶液、250 U/mL的辣根过氧化物酶（HRP）溶液和10 wt%的过氧化氢（H2O2）溶液。取2 mL的聚合物水溶液于小瓶中，加入等体积的辣根过氧化物酶（HRP）溶液溶液，低温搅拌30 min，缓慢升温至30-40℃，继续搅拌3.5 h。取1 mL浓度为10 wt%过氧化氢溶液，分批加入到上述小瓶中，搅拌8-10小时，得到核交联聚合物胶束溶液。
5）未载药且未交联的纳米胶束的制备
操作步骤和以上第五部基本相同，不同之处在于不加入辣根过氧化物酶溶液，从而最终得到未交联且未交联的纳米胶束。
6）包载阿霉素的酶促交联载药纳米胶束的制备
将2mL浓度为 2mg/mL的聚合物水溶液、2mL 浓度为250 U/mL的HRP水溶液和0.48 mL浓度为0.25 mg/mL阿霉素水溶液充分混合后升温到37℃，搅拌8-10小时，分批逐滴加1 mL 10wt%的过氧化氢水溶液，搅拌8-10小时，透析两天，得到包载阿霉素的酶促交联载药纳米胶束。
7）未交联的包载阿霉素的纳米胶束的制备
操作步骤与以上第六步基本相同，不同之处在于不加入辣根过氧化物酶溶液，从而最终得到未交联的包载阿霉素的纳米胶束。
阿霉素的释放曲线测试：
分别取3 mL交联和未交联载药胶束溶液并置于透析袋中，加入到30mL的水溶液中进行透析，置于37℃的控温摇床中，摇床的速度为100rpm，前12h每隔2h取一个时间点，之后每隔12h取一个时间点，在每隔时间点上，取3 mL透析袋外的溶液使用荧光分光光度计测试阿霉素含量，同时补充3 mL的新鲜溶液释放，最后测试累积释药情况。图1是未交联和交联的载药纳米胶束在37℃下的阿霉素释放曲线，图中表明：未交联载药胶束溶液释放10h时累积释放量达到了50%，25h后达到80%最大释放量；而交联载药胶束溶液的释放曲线，整体要比未交联载药胶束缓慢，20h累积释放量才达到50%，25h后释放量为45%。
酶促交联纳米胶束和没有交联的纳米胶束的粒径测试：
分别取步骤4）、5）制得的纳米胶束溶液，在37℃下温度10分钟后，使用激光粒度仪测试其流体力学粒径，温度降低到20℃之后，再温度10分钟，按照相同的操作测试溶液的流体力学粒径。图2是所制备的未交联和交联载药纳米胶束在低温和高温的粒径结果，图中表明：未交联纳米胶束和交联纳米胶束在37℃下粒径基本相同，都是95nm左右；当温度降低到20℃之后，未交联纳米胶束的粒径大幅下降，说明其稳定性不足，出现了明显的解组装行为，而交联纳米胶束在20℃下的粒径和37℃下的粒径没有明显差别，说明经过酶促交联反应处理之后，聚合物纳米胶束的稳定性明显增强。图3是交联胶束（A）和未交联胶束（B）的TEM图，标尺单位是50nm。
酶促交联纳米胶束和没有交联的纳米胶束的临界胶束浓度（CMC）的测试：
使用荧光分光光度计测试酶促交联纳米胶束和没有交联的临界胶束浓度：使配置芘荧光探针的丙酮溶液，浓度是6×10-5mol/L，各取0.1mL加入到10mL容量瓶中，丙酮挥发之后，加入不同体积的1mgl/mL步骤4中制得的嵌段共聚物的水溶液，定容，芘的浓度是6×10-7mol/L。将容量瓶超时30分钟，置于37℃环境中静置24h。然后进行荧光测试，激发波长为334nm，发射波长范围是350-400nm，发射和激发狭缝宽度都为2.5nm。读取374nm荧光强度和383nm荧光强度并以两者的比值I374/I383
与嵌段共聚物的浓度进行作图。图4是交联胶束（A）和未交联胶束（B）的最低临界胶束浓度（CMC）的测试结果，图中表明：图4A对应的是未交联的纳米胶束，其临界胶束浓度是43.1mg/L，图4B对应的是酶促交联纳米胶束，其临界胶束浓度是9.6mg/L。从临界胶束浓度的降低趋势可以明确的看出，酶促交联反应增强了聚合物纳米胶束的稳定性。
实施例2：
一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，制备一系列的纳米胶束的步骤与实施例1基本相同，不同之处在于包载药物为紫杉醇，其中以制备载紫杉醇的纳米胶束为例说明其制方法：
将2mL浓度为2mg/mL的聚合物水溶液、2mL浓度为250 U/mL的HRP水溶液和0.5 mL浓度为0.1 mg/mL紫杉醇丙酮溶液充分混合后升温到37℃，搅拌过夜同时促进丙酮充分挥发，分批逐滴加1 mL 10wt%的过氧化氢水溶液，搅拌8-10小时，透析两天，得到包载紫杉醇得到酶促交联载药纳米胶束。
实施例3：
一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，制备一系列的纳米胶束的步骤与实施例1基本相同，不同之处在于包载药物为喜树碱，其中以制备载紫杉醇的纳米胶束为例说明其制方法
将2mL 浓度为2mg/mL的聚合物水溶液、2mL浓度为250 U/mL的HRP水溶液和0.5 mL 浓度为0.1 mg/mL紫杉醇丙酮溶液充分混合后升温到30-40℃（取单值），搅拌8-10小时，分批逐滴加1 mL 10wt%的过氧化氢水溶液，搅拌8-10小时，透析两天，得到包载喜树碱的酶促交联载药纳米胶束。
Claims (7)
1.一种酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1）嵌段共聚物的合成
先合成含有苯酚基团的丙烯酰胺或丙烯酸酯类单体，制备可逆加成断裂链转移（RAFT）聚合所需的聚乙二醇大分子链转移剂，或者原子转移自由基（ATRP）聚合所需的聚乙二醇大分子引发剂，然后进行以上的功单体和温敏单体例如N-异丙基丙烯酰胺的RAFT聚合或ATRP聚合，得到含有苯酚基团的两亲型嵌段共聚物；
2）酶促交联载药纳米胶束的制备
在低于嵌段共聚物的最低临界溶解温度下，分别配置药物、辣根过氧化物酶和嵌段共聚物的溶液，混合均匀，然后再升温到嵌段共聚物的最低临界溶解温度以上，将药物包封在自组装得到的聚合物胶束内核中；加入过氧化氢，使用辣根过氧化物酶催化过氧化氢氧化胶束内核中的苯酚官能团进行交联反应，即可得到酶促交联载药纳米胶束。
2.根据权利要求1所述酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述嵌段共聚物包括亲水嵌段和温敏交联嵌段，其中温敏嵌段上修饰有苯酚基团，亲水嵌段包括聚乙二醇，聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸β羟丙酯和聚乙烯醇中的一种；温敏交联嵌段为温敏单体和功能单体聚合而成，温敏单体和功能单体的摩尔比为0.1-10，其中温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、甲基乙烯基醚、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯中的一种，功能单体是侧链含有苯酚结构的（甲基）丙烯酸酯或（甲基）丙烯酰胺类单体，所选的交联单体可选用但不限于以下三种单体中的一种：N-对羟基苯乙基丙烯酰胺、对羟基苯丙烯酸酯、3-(N-对羟基苯乙基)-2-羟基丙基丙烯酸酯，交联单体的结构式如下所示，
3.根据权利要求1所述酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述嵌段共聚物的最低临界溶解温度受共聚比例、盐浓度、溶液pH的影响，当温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺、交联单体为N-对羟基苯乙基丙烯酰胺且N-异丙基丙烯酰胺与N-对羟基苯乙基丙烯酰胺的共聚比例为100:10-8、pH 7.4、NaCl浓度为135 mM时，该嵌段共聚物自组装得到的聚合物胶束的临界胶束温度为24-28℃。
4.根据权利要求1所述酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述亲水嵌段的分子量为2000-10000Da，温敏交联嵌段的分子量为5000-40000Da。
5.根据权利要求1所述酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述聚合物胶束的交联方法是利用过氧化物酶催化方法，实现聚合物胶束内聚合物链之间的苯酚基团的偶联，进而实现对聚合物胶束的化学交联。
6.根据权利要求1所述酶促交联载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
7.一种权利要求1所制备的酶促交联载药纳米胶束的应用，其特征在于：用于包封药物，所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
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