CN103702557A - 用于延长红细胞制剂和血小板制剂的可用储存的方法和材料 - Google Patents

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Abstract

本文献提供了用于增强红细胞制剂的储存能力的方法和材料。例如，提供了用于使用CO2以以下方式来储存红细胞的方法和材料，所述方式(a)降低红细胞制剂的葡萄糖或2,3-DPG消耗的水平或降低红细胞制剂的2,3-DPG的产生水平，(b)降低红细胞制剂的乳酸形成水平，和/或(c)降低红细胞制剂的pH水平。这种方法和材料可以导致延长红细胞制剂的红细胞的可用使用期限。本文献还提供了参与延长血小板制剂的可用储存的方法和材料。例如，提供了用于以以下方式储存血小板的方法和材料，所述方式降低血小板代谢，保持血小板功能，和/或降低细菌污染的风险。

Description

用于延长红细胞制剂和血小板制剂的可用储存的方法和材料
背景
1. 技术领域
本文献涉及参与延长红细胞制剂的可用储存的方法和材料。例如，本文献涉及用于以以下方式储存红细胞，从而延长红细胞制剂的红细胞的可用使用期限的方法和材料，所述方式降低红细胞制剂的葡萄糖或2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)消耗的水平或降低红细胞制剂的2,3 DPG的产生水平，降低红细胞制剂的乳酸形成水平和/或降低红细胞制剂的pH水平。本文献还涉及参与延长血小板制剂的可用储存的方法和材料。例如，本文献涉及用于以以下方式储存血小板，从而延长血小板制剂的血小板的可用使用期限的方法和材料，所述方式降低血小板代谢，保持血小板功能，和/或降低细菌污染的风险。
2. 背景信息
通常，红细胞可以在血库中储存约42天。在该时间期间，可能发生所谓的储存损害，从而限制了存活红细胞携带氧气的能力。储存损害被认为是由无氧糖酵解、耗尽细胞中的能量储存、2-3 DPG减少和其他不良代谢事件包括氧化应激而导致的。
在临床医学中对血小板输注的需求有所增加。符合对血小板的需求是具有挑战性的，因为它们具有有限的保存期限。保存期限短也使得血小板的有效收集、处理和分配变得具有挑战性。
概述
本文献提供了用于增强红细胞制剂的储存能力的方法和材料。例如，本文献提供了用于使用CO2以以下方式来储存红细胞的方法和材料，所述方式(a)降低红细胞制剂的葡萄糖或2,3-DPG消耗的水平或降低红细胞制剂的2,3 DPG的产生水平，(b)降低红细胞制剂的乳酸形成水平，和/或(c)降低红细胞制剂的pH水平。这种方法和材料可以导致延长红细胞制剂的红细胞的可用使用期限。
通常，在4℃储存红细胞(RBCs)可以导致RBC血红蛋白(Hb)的氧亲和力增加，这对于输注后将氧递送至组织具有负面影响。在RBCs的储存期间，可以形成大量乳酸，并且血液pH可迅速下降。因为糖酵解是温度依赖性和pH依赖性的，所以收集和冷藏之间经过的时间越长，pH降低将越迅速。当在室温下储存时，2,3-DPG水平也会迅速下降。当pH下降低于约7.2(例如，低于7.2至7.3)时，二磷酸甘油酸磷酸酶将被活化，并且通常高浓度的2,3-DPG将被迅速耗尽。
如本文所述，与在正常环境空气条件(例如，具有约21％ O2和约40至60mmHg pCO2的空气)下储存的红细胞相比，在含有CO2(例如，大于约100 mmHg的pCO2，大于约200 mmHg的pCO2，大于约300 mmHg的pCO2，大于约400 mmHg的pCO2，或大于约500 mmHg的pCO2)的环境(例如，袋)中储存的红细胞可以表现出降低的葡萄糖消耗、降低的乳酸形成和更低的pH水平。一旦血液暴露于CO2，pH下降就会发生，但这种pH下降是可逆的。通常，pH下降低于6.3不是有利的，但是本文提供的方法和材料可用于以可逆的方式降低pH。在一些情况下，100％ CO2、CO2和氮的混合物(例如，50/50 CO2-N)或CO2和空气的混合物(例如，50/50 CO2-空气)可以如本文所述使用，例如，以降低pH水平。
与没有表现出降低的葡萄糖消耗、降低的乳酸形成和更低的pH水平的红细胞相比，暴露于CO2并且表现出降低的葡萄糖消耗、降低的乳酸形成和更低的pH水平(例如，快速可逆的更低的pH水平)的红细胞可以具有更长的可用使用期限。在一些情况下，对于在大于约100 mmHg的pCO2(例如，小于约6.6、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3或小于约6.2的pH水平)的条件下储存的红细胞观察到的更低的pH水平是可逆的，从而使得从大于约100 mmHg的pCO2的CO2条件转换至正常空气条件(例如，约21％ O2和约40至60mmHg pCO2)的红细胞可以表现出大于约6.6(例如，大于约6.7、大于约6.8、大于约6.9或大于约7.0)的pH水平。
本文献还提供了用于增强血小板制剂的储存能力的方法和材料。例如，本文献提供了用于使用CO2以以下方式储存血小板的方法和材料，所述方式(a)降低血小板代谢，(b)保持血小板功能，和/或(c)降低细菌污染的风险。这种方法和材料可以导致延长血小板制剂的血小板的可用使用期限。
由于在约2℃至约6℃的温度储存的血小板通常形成血小板聚集物，所以血小板通常储存在高葡萄糖培养基中和室温下以减少血小板聚集物的形成。然而，在高葡萄糖培养基中和室温下储存的血小板可以随着时间推移而恶化，并且发生细菌污染的风险增加。如本文所述，当与在正常环境空气条件(例如，具有约21％ O2和约40至60mmHg pCO2的空气)下储存的血小板制剂相比较时，在含有CO2(例如，大于约100 mmHg的pCO2，大于约200 mmHg的pCO2，大于约300 mmHg的pCO2，大于约400 mmHg的pCO2，或大于约500 mmHg的pCO2)的环境(例如，袋)中储存的血小板制剂可以表现出降低的血小板代谢，保留的血小板功能，和降低的细菌生长。在一些情况下，在含有CO2(例如，大于约100 mmHg的pCO2，大于约200 mmHg的pCO2，大于约300 mmHg的pCO2，大于约400 mmHg的pCO2，或大于约500 mmHg的pCO2)的环境(例如，袋)中储存的血小板制剂可以储存在约2℃至约6℃的温度下，而不形成显著量或可检测量的血小板聚集物。
在一些情况下，一旦血小板制剂暴露于CO2，pH下降就会发生，但这种pH下降是可逆的。通常，pH下降低于6.0不是有利的，但是本文提供的方法和材料可用于以可逆的方式降低pH。
在一些情况下，本文提供的血液或血小板容器(例如，血液收集袋或血小板收集袋)可以包括用于将血液或血小板引入血液或血小板容器的入口和以将CO2物质递送至血液或血小板容器的内部区域的方式定位的胶囊。例如，本文提供的血液或血小板容器可以包括位于血液或血小板容器的内部区域内的可破裂胶囊。可破裂胶囊可以容纳设计用于将CO2气体递送至血液或血小板容器的内部区域的任何类型的物质。例如，胶囊可以容纳CO2气体或产生CO2气体的粉末(例如，碳酸氢盐)。将红细胞制剂(例如血液)添加至血液容器之前或之后或将血小板制剂添加至血小板容器之前或之后，可以刺破或破裂胶囊以便将CO2气体释放进入血液容器或血小板容器的内部区域。
在一些情况下，本文提供的血液容器(例如，血液收集袋)可以包括用于将血液引入血液容器的入口，并且可以连接至设计用于容纳CO2气体或能够生成CO2气体的物质的一个或多个辅助(satellite)容器(例如，辅助袋)。将红细胞制剂(例如，血液)添加至血液容器之前或之后，可以操纵辅助容器以便将CO2气体移入血液容器，从而使CO2接触待储存的红细胞制剂。
在一些情况下，本文提供的血液容器(例如，血液收集袋)可以包括用于将血液引入血液容器的入口和配置来使无菌CO2气体或能够生成CO2气体的物质被注入到血液容器的注射口。将红细胞制剂(例如，血液)添加至血液容器之前或之后，可以将无菌CO2气体或能够生成CO2气体的物质注入血液容器，从而使CO2接触待储存的红细胞制剂。
在一些情况下，本文提供的血小板容器(例如，血小板收集袋)可以包括用于将血小板引入血小板容器的入口，并且可以连接至设计用于容纳CO2气体或能够生成CO2气体的物质的一个或多个辅助容器(例如，辅助袋)。将血小板制剂(例如，血小板)添加至血小板容器之前或之后，可以操纵辅助容器以便将CO2气体移入血小板容器，从而使CO2接触待储存的血小板制剂。
在一些情况下，本文提供的血小板容器(例如，血小板收集袋)可以包括用于将血小板引入血小板容器的入口和配置来使无菌CO2气体或能够生成CO2气体的物质被注入到血小板容器的注射口。将血小板制剂(例如，血小板)添加至血小板容器之前或之后，可以将无菌CO2气体或能够生成CO2气体的物质注入血小板容器，从而使CO2接触待储存的血小板制剂。
在一些情况下，血小板袋可以在富含CO2室(诸如袋中袋)中暴露于CO2。在这种情况下，当例如在塑化剂内具有烯烃的商售血小板储存袋(例如，Fenwal PL732透气袋)用于使气体交换时，血小板制剂的pH可以在约10分钟内下降至约6.2。
通常，本文献的一个方面的特征在于用于降低储存的红细胞制剂的红细胞的乳酸形成率或葡萄糖消耗率的方法。该方法包括在其中红细胞制剂的pCO2水平大于100 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体，或基本上由其组成。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平大于200 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平大于300 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平大于400 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平大于500 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平为200至600 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pCO2水平为450至550 mmHg pCO2的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括将乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后形成少于7.5 μmol/mL的乳酸。该方法可以包括将乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后形成少于10 μmol/mL的乳酸。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后存在大于450 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于200 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于300 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于400 mg/dL的葡萄糖。在储存14天后红细胞制剂的pH可以小于6.8。在储存14天后红细胞制剂的pH可以小于6.6。在储存14天后红细胞制剂的pH可以小于6.4。在储存21天后红细胞制剂的pH可以小于6.6。在储存21天后红细胞制剂的pH可以小于6.4。
在另一个方面，本文献的特征在于用于降低储存的红细胞制剂的红细胞的乳酸形成率或葡萄糖消耗率的方法，其中所述方法包括在其中红细胞制剂的pH小于6.6的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体，或基本上由其组成。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pH小于6.4的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。该方法可以包括在其中红细胞制剂的pH小于6.3的条件下将红细胞制剂暴露于CO2气体。红细胞制剂的pCO2可以大于100 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以大于200 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以大于300 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以大于400 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以大于500 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以是200至600 mmHg的pCO2。红细胞制剂的pCO2可以是450至550 mmHg的pCO2。该方法可以包括将乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后形成少于7.5 μmol/mL的乳酸。该方法可以包括将乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后形成少于10 μmol/mL的乳酸。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后存在大于450 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于200 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于300 mg/dL的葡萄糖。该方法可以包括将葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于400 mg/dL的葡萄糖。
在另一个方面，本文献的特征在于血液容器，所述血液容器包括配置来使血液被引入血液容器的入口和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊，或基本上由其组成，其中所述胶囊位于使CO2气体或所述物质被递送至容器的内部区域的位置。所述胶囊可以位于容器的内部区域。所述胶囊可以包含CO2气体。所述胶囊可以包含能够生成CO2气体的物质。所述物质可以是碳酸氢盐。所述血液容器可以包括配置来使气体从血液容器的内部区域移除的排气阀。
在另一个方面，本文献的特征在于血液容器系统，所述血液容器系统包括具有配置来使血液被引入血液容器的入口的血液容器和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的辅助容器，或基本上由其组成，其中所述辅助容器被配置以与血液容器的内部区域流体连通。该系统可以包括被配置以保留辅助容器内的CO2气体或物质的阀。该阀能够被打开，以使CO2气体或物质离开辅助容器进入血液容器的内部区域。该系统可以包括被配置以保留辅助容器内的CO2气体或物质的膜。该膜能够被破裂，以使CO2气体或物质离开辅助容器进入血液容器的内部区域。所述血液容器可以包括配置以使气体从血液容器的内部区域移除的排气阀。
在另一个方面，本文献的特征在于血液容器，所述血液容器包括配置来使血液被引入血液容器的入口和配置来使针无菌插入而用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质递送进入容器的内部区域的注射口，或基本上由其组成。所述血液容器可以包括配置来使气体从血液容器的内部区域移除的排气阀。
在另一个方面，本文献的特征在于血小板容器，所述血小板容器包括配置来使血小板被引入血小板容器的入口和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊，或基本上由其组成，其中所述胶囊位于使CO2气体或所述物质被递送至容器的内部区域的位置。
在另一个方面，本文献的特征在于血小板容器系统，所述血小板容器系统包括具有配置来使血小板被引入血小板容器的入口的血小板容器和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的辅助容器，或基本上由其组成，其中所述辅助容器被配置以与血小板容器的内部区域流体连通。
在另一个方面，本文献的特征在于血小板容器，所述血小板容器包括配置来使血小板被引入血小板容器的入口和配置来使针无菌插入而用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质递送进入容器的内部区域的注射口，或基本上由其组成。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的方法或材料类似或等同的方法或材料可以用于实施本发明，但是合适的方法和材料在下面描述。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献完整地通过引用并入。在冲突的情况下，将以本说明书包括定义为准。此外，材料、方法和实施例只是说明性的，而非意在限制。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下附图和说明中进行描述。从说明书和附图以及从权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
附图描述
图1是含有具有CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊的血液容器装置的一个实例的前视图。
图2是包括与多个辅助容器流体连接的血液容器装置的示例性血液容器系统的前视图。
图3是包括与一个辅助容器流体连接的血液容器装置的示例性血液容器系统的前视图。
图4是具有用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质无菌注入血液容器装置的内部区域的注射口的血液容器装置的一个实例的前视图。
图5是具有用于使气体从血液容器装置的内部区域移除的排气口的示例性血液容器装置的前视图。
图6是含有具有CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊的血小板容器装置的一个实例的前视图。
图7是包括与多个辅助容器流体连接的血小板容器装置的示例性血小板容器系统的前视图。
图8是包括与一个辅助容器流体连接的血小板容器装置的示例性血小板容器系统的前视图。
图9是具有用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质无菌注入血小板容器装置的内部区域的注射口的血小板容器装置的一个实例的前视图。
图10是具有用于使气体从血小板容器装置的内部区域移除的排气口的示例性血小板容器装置的前视图。
图11是绘制百分比聚集的图。
图12是绘制逆转CO2和对照样品的pH之后百分比聚集的图。
图13是绘制24小时之后百分比聚集的图。
图14是具有容纳一个或多个其它更小容器的能力的容器的一个实例的前视图。
图15是具有容纳一个或多个容器的能力的箱(cabinet)的内部区域的前视图。
图16是容器和用于将CO2或其它气体注入所述容器的药筒的前视图。
图17是绘制在对照血小板制剂或暴露于99% CO2气体的血小板制剂内接种后48小时所示细菌的细菌生长(CFU/mL)的图。
图18是绘制留在室内空气(C)或在99％CO2中10分钟或24小时的PRP中血小板百分比聚集的柱状图。10分钟样品立即进行测定，或者在它们已经重新达到pH 7.2之后进行测定。24小时样品在pH升高至7.2之后进行测定。
详述
本文献提供了用于增强红细胞制剂的储存能力的方法和材料。例如，本文献提供了用于使用CO2以以下方式来储存红细胞的方法和材料，所述方式(a)降低红细胞制剂的葡萄糖或2,3-DPG消耗的水平或降低红细胞制剂的2,3 DPG的产生水平，(b)降低红细胞制剂的乳酸形成水平，和/或(c)降低红细胞制剂的pH水平。这种方法和材料可以导致延长红细胞制剂的红细胞的可用使用期限。
如本文所述，红细胞制剂可以储存在含有CO2的环境(例如，袋)中，或者可以暴露于CO2，从而使得制剂的pCO2水平大于约100 mmHg的pCO2(例如，大于约150 mmHg的pCO2，大于约200 mmHg的pCO2，大于约300 mmHg的pCO2，大于约400 mmHg的pCO2，或大于约500 mmHg的pCO2)。在一些情况下，红细胞制剂可以储存在含有CO2的环境中，或者可以暴露于CO2，从而使得制剂的pCO2水平为约100 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2(例如，约150 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2，约200 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2，约200 mmHg的CO2至约550 mmHg的pCO2，或约450 mmHg的CO2至约550 mmHg的pCO2)。在一些情况下，可以使用将300 mL含有红细胞制剂的袋的pCO2升高至400 mm Hg所需的最小体积的CO2。例如，可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多立方厘米的CO2。
可以使用任何适当的方法来将红细胞制剂暴露于CO2。例如，可以在添加红细胞制剂之前将CO2气体或能够生成CO2气体的物质置于设计以容纳红细胞制剂的容器中。能够生成CO2气体的物质的实例包括，但不限于，碳酸氢盐(bicarbonate)、碳酸氢盐(bicarbonate salts)和碱式水杨酸铋。在一些情况下，可以将CO2气体或能够生成CO2气体的物质添加至已经含有红细胞制剂的容器中。在一些情况下，可以将过量气体从含有暴露于CO2气体的红细胞制剂的容器中移除。
在一些情况下，非CO2可渗透的容器可以用来储存红细胞制剂。例如，血袋和玻璃容器可以用来以以下方式储存红细胞制剂，所述方式维持高CO2水平持续至少30、40、41、42、43、45、50、55或60天。
本文献还提供了用于增强血小板制剂的储存能力的方法和材料。例如，本文献提供了用于使用CO2以以下方式储存血小板的方法和材料，所述方式(a)降低血小板代谢，(b)保持血小板功能，和/或(c)降低细菌污染的风险。这种方法和材料可以导致延长血小板制剂的血小板的可用使用期限。
如本文所述，血小板制剂可以储存在含有CO2的环境(例如，袋)中，或者可以暴露于CO2，从而使得制剂的pCO2水平大于约100 mmHg的pCO2(例如，大于约150 mmHg的pCO2，大于约200 mmHg的pCO2，大于约300 mmHg的pCO2，大于约400 mmHg的pCO2，或大于约500 mmHg的pCO2)。在一些情况下，血小板制剂可以储存在含有CO2的环境中，或者可以暴露于CO2，从而使得制剂的pCO2水平为约100 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2(例如，约150 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2，约200 mmHg的CO2至约600 mmHg的pCO2，约200 mmHg的CO2至约550 mmHg的pCO2，或约450 mmHg的CO2至约550 mmHg的pCO2)。在一些情况下，可以使用将300 mL含有血小板制剂的袋的pCO2升高至400 mm Hg所需的最小体积的CO2。例如，可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多立方厘米的CO2。
可以使用任何适当的方法来将血小板制剂暴露于CO2。例如，可以在添加血小板制剂之前将CO2气体或能够生成CO2气体的物质置于设计以容纳血小板制剂的容器中。能够生成CO2气体的物质的实例包括，但不限于，碳酸氢盐(bicarbonate)和碳酸氢盐(bicarbonate salts)。在一些情况下，可以将CO2气体或能够生成CO2气体的物质添加至已经含有血小板制剂的容器中。在一些情况下，可以将过量气体从含有暴露于CO2气体的血小板制剂的容器中移除。
在一些情况下，非CO2可渗透的容器可以用来储存血小板制剂。例如，血小板袋和玻璃容器可以用来以以下方式储存血小板制剂，所述方式维持高CO2水平持续保持一段适当时间(例如，直到产品释放用于输注)。在另一个实例中，可以使用不具有CO2交换的刚性PET瓶或玻璃瓶。在一些情况下，在释放时，可以进行快速且容易的除气步骤。
关于图1，血液容器装置10可以包括血液容器组件12和配置来使红细胞制剂被引入血液容器组件12的入口14。血液容器装置10可以包括血液容器组件12内的胶囊16。胶囊16可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，胶囊16可以是可破裂的，从而使得使用者可以在所需时间点破裂胶囊16(例如，通过挤压)，以释放其内容物(例如，CO2气体或能够生成CO2气体的物质)。
关于图2，血液容器系统20可以包括血液容器组件22和配置来使红细胞制剂被引入血液容器组件22的入口24。血液容器系统20可以包括一个或多个辅助容器，诸如辅助容器26、28和30。辅助容器26、28和30可以经由通道32(例如，管)流体连接至血液容器组件22的内部区域。在一些情况下，辅助容器26、28和30可以彼此流体连接。一个或多个辅助容器可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。例如，辅助容器30可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，血液容器系统20可以包括阀或膜，所述阀或膜配置以保留辅助容器内的CO2气体或能够生成CO2气体的物质，直到使用者决定使CO2气体或能够生成CO2气体的物质被释放并且移入血液容器组件22的内部区域。
在一些情况下，辅助容器可以设计为容纳血液组分，诸如血小板或血浆。例如，辅助容器26可以设计为容纳血小板，并且辅助容器28可以设计为容纳血浆。
关于图3，血液容器系统40可以包括血液容器组件42和配置来使红细胞制剂被引入血液容器组件42的入口44。血液容器系统40可以包括一个辅助容器(诸如辅助容器46)。辅助容器46可以经由通道48(例如，管)流体连接至血液容器组件42的内部区域。辅助容器46可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，血液容器系统40可以包括阀或膜，所述阀或膜配置以保留辅助容器46内的CO2气体或能够生成CO2气体的物质，直到使用者决定使CO2气体或能够生成CO2气体的物质被释放并且移入血液容器组件42的内部区域。
在一些情况下，本文提供的血液容器组件可以包括注射口。例如，关于图4，血液容器装置50可以包括血液容器组件52和配置来使红细胞制剂被引入血液容器组件52的入口54。 血液容器装置50可以包括注射口56。注射口56可以配置以使(例如，注射器58的)针插入血液容器组件52的内部区域。所述注射器可以用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质以无菌方式递送至血液容器组件52的内部区域。在一些情况下，注射口56可以配置为在去除插入的针之后进行密封。
在一些情况下，本文提供的血液容器组件可以包括排气阀。例如，关于图5，血液容器装置60可以包括血液容器组件62和配置来使红细胞制剂72被引入血液容器组件62的入口64。血液容器装置60可以包括排气阀68。排气阀68可以配置来使使用者以无菌和可密封的方式去除血液容器组件62的内部区域内存在的气体70。
在一些情况下，本文提供的血液容器组件可以包括具有阀的入口64。例如，关于图5，入口64可以配置为具有阀66。阀66可以配置为具有打开和闭合配置。当处于打开配置时，阀66可以使流体和气体流入和流出血液容器组件62的内部区域。当处于闭合配置时，阀66可以防止血液容器组件62的内部区域内的内容物经由入口64流出该区域。
在一些情况下，血袋可以包括一系列袋，以促进血液分离成组分。血液可以首先作为全血(例如，通常约500立方厘米)收集在大袋中，并且其它袋在处理过程中可以接受分离的产物。在一些情况下，在全血的初始收集中没有使用的一个袋可以装载CO2，用于后续排空和与红细胞混合。在一些情况下，相对少量(例如，50-100立方厘米)的CO2可以用于完全饱和红细胞。
在一些情况下，具有CO2的气泡状包裹状储库可以并入血袋，并且简单的单向阀可以配置为通过轻轻挤压使CO2排空进入剩余的红细胞。在一些情况下，无菌单向阀可以用于使CO2从传统的储气罐或其它来源快速定量给料。这可以以将已知量的CO2注入袋中的方式进行配置。由于在封闭空间内的气体的性质和CO2与血液的平衡特征，可能需要最小程度的混合。在一些情况下，可以将干冰或包括从固体到气体的相变的另一种化学储库置于血袋中以释放CO2。
在一些情况下，与本文提供的血液容器装置类似的血小板容器装置可以用于容纳血小板制剂。关于图6，血小板容器装置100可以包括血小板容器组件102和配置来使血小板制剂被引入血小板容器组件102的入口104。血小板容器装置100可以包括血小板容器组件102内的胶囊106。胶囊106可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，胶囊106可以是可破裂的，从而使得使用者可以在所需时间点破裂胶囊106(例如，通过挤压)，以释放其内容物(例如，CO2气体或能够生成CO2气体的物质)。
关于图7，血小板容器系统200可以包括血小板容器组件202和配置来使血小板制剂被引入血小板容器组件202的入口204。血小板容器系统200可以包括一个或多个辅助容器，诸如辅助容器206、208和210。辅助容器206、208和210可以经由通道212(例如，管)流体连接至血小板容器组件202的内部区域。在一些情况下，辅助容器206、208和210可以彼此流体连接。一个或多个辅助容器可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。例如，辅助容器210可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，血小板容器系统200可以包括阀或膜，所述阀或膜配置以保留辅助容器内的CO2气体或能够生成CO2气体的物质，直到使用者决定使CO2气体或能够生成CO2气体的物质被释放并且移入血小板容器组件202的内部区域。
在一些情况下，辅助容器可以设计为容纳血液组分，诸如红细胞或血浆。例如，辅助容器206可以设计为容纳红细胞，并且辅助容器208可以设计为容纳血浆。
关于图8，血小板容器系统300可以包括血小板容器组件302和配置来使血小板制剂被引入血小板容器组件302的入口304。血小板容器系统300可以包括一个辅助容器(例如辅助容器306)。辅助容器306可以经由通道308(例如，管)流体连接至血小板容器组件302的内部区域。辅助容器306可以含有CO2气体或能够生成CO2气体的物质。在一些情况下，血小板容器系统300可以包括阀或膜，所述阀或膜配置以保留辅助容器306内的CO2气体或能够生成CO2气体的物质，直到使用者决定使CO2气体或能够生成CO2气体的物质被释放并且移入血小板容器组件302的内部区域。
在一些情况下，本文提供的血小板容器组件可以包括注射口。例如，关于图9，血小板容器装置400可以包括血小板容器组件402和配置来使血小板制剂被引入血小板容器组件402的入口404。血小板容器装置400可以包括注射口406。注射口406可以配置来使(例如，注射器408的)针插入血小板容器组件402的内部区域。所述注射器可以用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质以无菌方式递送至血小板容器组件402的内部区域。在一些情况下，注射口406可以配置为在去除引入的针之后进行密封。
在一些情况下，本文提供的血小板容器组件可以包括排气阀。例如，关于图10，血小板容器装置500可以包括血小板容器组件502和配置来使血小板制剂512被引入血小板容器组件502的入口504。血小板容器装置500可以包括排气阀508。排气阀508可以配置来使使用者以无菌和可密封的方式去除血小板容器组件502的内部区域内存在的气体510。
在一些情况下，本文提供的血小板容器组件可以包括具有阀的入口504。例如，关于图10，入口504可以配置为具有阀506。阀506可以配置为具有打开和闭合配置。当处于打开配置时，阀506可以使流体和气体流入和流出血小板容器组件502的内部区域。当处于闭合配置时，阀506可以防止血小板容器组件502的内部区域内的内容物经由入口504流出该区域。
在一些情况下，袋系统可以包括一系列袋，以促进血液分离成组分。血液可以首先作为全血(例如，通常约500立方厘米)收集在大袋中，并且其它袋在处理过程中可以接受分离的产物。在一些情况下，在全血的初始收集中没有使用的一个袋可以装载CO2，用于后续排空和与血小板混合。在一些情况下，相对少量(例如，50-100立方厘米)的CO2可以用于完全饱和血小板。
在一些情况下，具有CO2的气泡状包裹状储库可以并入血小板袋，并且简单的单向阀可以配置为通过轻轻挤压使CO2排空进入剩余的血小板。在一些情况下，无菌单向阀可以用于使CO2从传统的储气罐或其它来源快速定量给料。这可以以将已知量的CO2注入袋中的方式进行配置。由于在封闭空间内的气体的性质和CO2与血小板的平衡特征，可能需要最小程度的混合。在一些情况下，可以将干冰或包括从固体到气体的相变的另一种化学储库置于血小板袋中以释放CO2。
在一些情况下，除了CO2以外或用于取代CO2，可以使用气体诸如硫化氢(即，H2S)、HS或异氟烷(isofluroane)。例如，硫化氢可以用来如本文所述储存红细胞或血小板，其中使用硫化氢取代CO2。
在一些情况下，红细胞或血小板可以在CO2或如本文所述的其它气体存在的情况下储存在不透气的容器(例如，不透气袋诸如由PET制成的CO2不透气袋)中。在一些情况下，红细胞或血小板可以储存在透气容器(例如，透气袋，诸如现有的PL732血小板袋)中，所述透气容器可以储存在设计为具有特定量的CO2或另一种气体的另一种容器(例如，密封箱)中，从而使得气体(例如，CO2或另一种气体)可以扩散进入容纳红细胞或血小板的透气容器。
例如，关于图14，红细胞或血小板可以储存在透气容器142(例如，透气袋，诸如现有的PL732血小板袋)中，所述透气容器142可以插入更大容器144内。更大容器144可以是不透气的容器(例如，不透气袋诸如由PET制成的CO2不透气袋)。更大容器144可以包括一个或多个开口或边缘，所述开口或边缘使得使用者可以将透气容器142插入更大容器144内。在一些情况下，这种一个或多个开口可以配置为使使用者密封更大容器144，从而使得更大容器144是不透气的。例如，更大容器144可以包括密封边缘146，所述密封边缘146可以打开和闭合，以使使用者可以将透气容器142插入更大容器144内，或者将透气容器142从更大容器144中去除。在一些情况下，更大容器144可以配置为含有一个或多于一个透气容器142。例如，更大容器144可以配置为含有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个透气容器。在一些情况下，更大容器144可以包括注射口148，所述注射口148配置为使使用者将CO2气体或另一种气体注入更大容器144。
在另一个实例中，关于图15，红细胞或血小板可以储存在透气容器154(例如，透气袋，诸如现有的PL732血小板袋)中，所述透气容器154可以插入箱152内。箱152可以是不透气箱(cabinet)或室(chamber)。箱152可以包括门，所述门使使用者可以将一个或多个透气容器154插入箱152，或者将一个或多个透气容器154从箱152去除。在一些情况下，这种门可以配置为使使用者密封箱152，从而使得箱152是不透气的。在一些情况下，箱152可以配置为含有一个或多于一个透气容器154。例如，箱152可以配置为含有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个透气容器。在一些情况下，箱152可以配置为将CO2气体或另一种气体注入箱152的内部区域。在一些情况下，箱152可以配置为在箱内具有控温环境。例如，箱152可以包括温度计和冷却系统，从而使得使用者可以将箱152的内室设置到特定温度(例如，10℃至-5℃，5℃至-1℃，4℃至-2℃，1℃至-1℃或10℃至4℃)。在一些情况下，箱152可以包括CO2传感器以允许CO2水平的恒定监测和控制。
关于图16，红细胞或血小板可以储存在容器162内。容器162可以包括注射口164，所述注射口164配置为使使用者可以将CO2气体或另一种气体注入容器162。在一些情况下，具有针部分168和容纳部分170的药筒166可以在压力下用CO2或另一种气体预先填充。在一些情况下，鲁尔锁定接头(luer lock fitting)或其他接头可用于取代针部分168。药筒166可以包括配置以释放CO2或其他气体的促动器按钮或开关172。在使用过程中，使用者可以将药筒166连接至容器162，并且按下促动器按钮或开关172以便将CO2或另一种气体注入容器162。CO2或其它气体可以在血液收集之前或之后注入。
使用或释放用于使用之前，本文提供的红细胞或血小板制剂可以以去除CO2气体或另一种气体的方式进行除气或处理。例如，本文提供的红细胞或血小板制剂可以用大气或O2(例如，100% O2)或在大气或O2(例如，100% O2)存在的情况下进行涡旋，直到制剂的pH大于约7.2(例如，直至制剂的pH恢复到大于pH 7.2的pH)。在一些情况下，室内空气或100％氧气可以用于在约(例如) 5至20分钟(例如，约10分钟)内使pH逆转至其中pH高于约7.0的水平。
本发明将在以下实施例中进一步说明，所述实施例不限制在权利要求中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1 - 在CO 2 存在的情况下储存红细胞
红细胞使用标准技术进行收集和处理，并储存在标准血袋中。在采集红细胞之前，含有含腺嘌呤(AS1)的抗凝柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖的空血袋用CO2冲洗1分钟。然后用来自供体的血液填充收集袋。接下来，经由无菌对接口将50立方厘米的CO2添加至袋中。轻轻颠倒袋30秒，然后直立放置。使用空注射器，通过无菌对接口从袋中取出50立方厘米的空气/CO2。对照是放置在没有用CO2冲洗且没有暴露于50立方厘米CO2的红细胞制剂。
在第0天、第14天和第21天测试对照和CO2处理过的红细胞制剂的pCO2 (或pO2)水平、乳酸水平、葡萄糖水平和pH水平(表1)。用CO2储存导致袋中pCO2为>500 mmHg，且pH下降至6.2至6.3的范围(表1)。该pH下降是可逆的，且当正常pCO2水平(例如，40-60 mmHg)重新建立时，pH水平可以恢复至约7.0的正常值。用CO2储存也导致与对照表现的乳酸形成和葡萄糖消耗水平相比，乳酸形成和葡萄糖消耗的抑制(表1)。
表1. 暴露或不暴露于CO2的红细胞制剂的pCO2水平、乳酸水平、葡萄糖水平和pH水平。
Figure 2012800231946100002DEST_PATH_IMAGE001
这些结果表明，在大于100 mmHg的pCO2(例如，大于200 mmHg的pCO2，大于300 mmHg的pCO2，大于400 mmHg的pCO2，或大于500 mmHg的pCO2)的条件下储存红细胞可以抑制糖酵解、抑制代谢、和降低氧化应激，从而延长红细胞制剂的可使用期限。
实施例2 - 在CO 2 存在的情况下储存血小板
将新鲜人全血采集到3.2％柠檬酸钠中，并制备富含血小板的血浆(PRP)。将对照柠檬酸盐化的PRP在室温下储存在聚丙烯管中。使用99.9% CO2罐将CO2暴露于PRP的空气/流体界面。施用CO2约60秒，在该时间期间，pH从7.4的平均值下降至6.4的平均值。
使用Chronolog 700血小板聚集计，在CO2施用于ADP、AA、和Epi之前和之后进行血小板聚集。如别处所述进行血小板聚集定量(Born和Cross,　J.　Physiol.,　168:178-195 (1963))。在37℃下以1200 r.p.m的样品搅拌速度进行测定。每份样品由450 μL富含血小板的血浆组成。结果提供在图11中。
在通过将空气添加至PRP中直到pH达到7.2而逆转CO2影响后再次记录聚集(图12)。
此外，对于对照和CO2处理组两者，在室温下储存24小时后，测定血小板聚集(图13)。
在另一项研究中，通过用99% CO2平衡富含血小板的血浆(PRP)而探索CO2对血小板功能的影响。PRP通过低速离心用3.2％柠檬酸钠抗凝的血液来制备，并保持在加盖的聚丙烯管中。以ADP和肾上腺素作为触发剂通过光学聚集法来测定血小板功能。通过pH从7.2至6.4的下降(通常在60秒内发生)来监测在正向气流下用CO2的平衡。通过恢复至pH 7.2来验证PRP上室内空气流对CO2的脱气。将PRP从CO2气氛取出后立即抑制向ADP和肾上腺素的聚集(图18，第一组)。当样品已恢复至pH 7.2时，恢复向两种触发剂的聚集(图18，中心组)。在CO2下24小时后，聚集等同于对照的聚集(图18，第三组)。
CO 2 之前和之后的ATP分泌响应
使用Zylux光度计进行ATP分泌，其中使用1 μM凝血酶诱导分泌。在该试验中，在室温下储存24小时后，对照组的ATP分泌速率和总ATP显著降低(至低于15％)。然而，在储存24小时后，CO2处理过的血小板具有约80％的基线分泌。对于分泌响应进行而言，不必逆转CO2。
CO 2 之后的细菌生长抑制
以10 CFU的浓度(即，细菌总数10个，而不是10 CFU/mL)将蜡状芽孢杆菌(Bacillus　cereus)和绿脓假单胞菌(Pseudomonas　aeruginosa)的临床分离株掺料至对照和CO2处理过的血小板中。在室温下将血小板储存在血小板搅拌器上约30小时。30小时后，在5％绵羊血琼脂平板上对血小板样品的连续稀释物进行定量培养。
对于对照PRP，蜡样芽胞杆菌生长至超过x10e5 CFU/mL，而对于暴露于CO2的含有蜡状芽孢杆菌的样品则没有观察到生长。对于对照PRP，绿脓假单胞菌生长至x10e3 CFU/mL，而在暴露于CO2的掺有绿脓假单胞菌的PRP上则没有发生生长。
实施例3-储存血小板
使用Baxter/Fenwal Amicus血液分离仪器，在输血方案后以常规方式获得收集在PL732柠檬酸盐 -葡萄糖-磷酸盐(CPD)血小板袋中的血液分离供体血小板。在CO2处理和不处理的情况下，这些血液分离供体血小板进行功能分析。在储存的第1天(收集当天)和第5天评价以下功能参数：血小板活化，如通过P-选择素表达水平的增加所指明；腺嘌呤核苷酸含量，如通过ATP水平所测定和利用生物发光的ATP释放所测定；和血小板向20 μM ADP、10 μM epi、0.4 mM AA和胶原蛋白的聚集。
从梅奥输血服务中心(Mayo Transfusion Services)获得血液分离血小板的袋(或区段管)。随后将每个袋(或区段)的血小板分成许多相等的等分试样。在室温下将该等分试样储存在无菌容器中的血小板搅拌器上。在获得血液分离血小板的2个小时内，一些样品用CO2处理，且一些样品用作对照。测定所有样品的体外功能参数。
针对P-选择素表达的流式细胞术
采用流式细胞术通过监测P-选择素表达来评价血小板活化。将20μL PC稀释(100倍)到含有1 μm水蛭素的缓冲液中。稀释的血液样品以1000 g离心10分钟。弃去上清液，且将细胞团块(cell pellets)重悬浮在缓冲液中。稀释的全血样品(100 μL)用人凝血酶活化(10.0 nM持续10分钟；Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)，且使用与藻红蛋白(PE)缀合的针对P-选择素(CD62)的小鼠单克隆免疫球蛋白G(IgG)和与异硫氰酸荧光素(FITC)缀合的针对糖蛋白IIbIIIa (CD61)的小鼠单克隆IgG(Becton-Dickinson, San Jose, CA)同时针对糖蛋白β3和P-选择素进行染色(30分钟)。每份样品通过添加100 μL福尔马林的1:20稀释物30分钟而进行固定，然后用0.2 M Tris中和至pH 8.0。然后将样品向下稀释至2 mL用于分析。使用Partec (Muenster, Germany) CA3流式细胞仪分析样品。
针对ATP分泌的生物发光测定
使用定制设计的光度计测定有和没有CO2暴露的血液分离血小板的致密体ATP分泌速率和总血小板ATP含量。通过将荧光素酶(1 mg/mL)和萤光素(10 μg/mL)添加至每份样品而测定血小板ATP分泌 (Owen等人,　Biochemistry,　34:9277-9281(1995)和Kahn等人,　Nature,　394:690-694 (1998))。将血小板的ATP释放生成的发光与ATP标准品的发光进行比较。对于每次测定，40 mL 1:1000稀释的血小板与10 mL荧光素酶试剂(0.5 mg/mL荧光素酶，1.4 mg/mL荧光素) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO)混合，并放置在光电倍增管管室中。用50 μL 10.0 nM人α-凝血酶活化稀释的血小板。使用OLIS (OLIS, Bogart, GA)界面和软件获取数据。
通过绘制分泌相对于时间曲线的斜率而将响应测定为ATP分泌的速率。将使用去污剂(50 μL Triton-X-100的1:100稀释物)裂解细胞后释放的ATP量测定为总ATP含量。由于没有聚集的能力，血小板不能形成有效的止血栓，所述止血栓对于控制急性和慢性出血是必要的。血小板对各种激动剂的相对响应常规通过光度法(Chronolog Corp., Havertown, PA)来测定。用激动剂激发每份血小板样品以促进聚集，如通过凝集所证明。一旦血小板聚集物形成，更多光能够穿过样品。通过光度分析来测定通过的光的量。血小板聚集水平的增加显现为发光的增加，其相对强度由浊度计记录。弱聚集允许相对较少的光通过，没有聚集则允许很少或没有光线在基线水平以上通过。
所有样品评价功能参数的结果的数据分析报道为百分比变化、平均值或观察到的变化。适当时，使用配对的Student t-检验进行两组(实验防腐溶液处理过的相比于未经处理的)之间的每个评价参数的数据分析。
通过常规培养的细菌生长
针对以下15种微生物评价CO2对血液分离收集的血小板的影响：蜡状芽孢杆菌(Bacillus　cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus　subtilis)、产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium　perfringens)、棒状杆菌属(Corynebacterium　species)、大肠杆菌(Echerichia　coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter　cloacae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium　acnes)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas　aeruginosa)、粘质沙雷氏菌(Serratia　marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus　aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus　epidermidis)、酿脓链球菌(Streptococcus　pyogenes)、草绿色链球菌属(viridans　group　Streptococcus species)和白色念珠菌(Candida　albicans)。对于每种分离株，以5x107至1x108 CFU/mL (0.5-1.0 McFarland标准)将菌落从5％绵羊血琼脂平板接种到胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)中。以1:100稀释到20 mL TSB中，用于接种至血小板(~106 CFU/mL)，以产生细菌储存物。
以约100个细菌的浓度用细菌接种从梅奥输血服务中心血库获得的去白细胞的血液分离血小板(LRAP)单元。用10微升单一生物体细菌储存物掺料50 mL LRAP单元等分试样，以产生1-10 CFU/mL的终浓度。经由常规培养定量掺料和生长接种物的初始浓度。此外，保存未接种的LRAP等分试样用于细菌生长测定。在22-25℃下将接种的LRAP等分试样保持在血小板搅拌器中24小时。孵育期后，收集1 mL每个掺料的LRAP等分试样的样品，其它掺料样品继续孵育额外24小时，以筛选缓慢生长的生物体。
实施例4 - 在CO 2 条件下储存的血小板制剂中细菌生长的抑制
从Mayo Clinic组分实验室(Mayo Clinic components laboratory)获得过时的血液分离血小板单元(第6天)。在混合下将约一半的血小板单元用99% CO2气体灌注10分钟。10 mL体积的没有CO2暴露的对照样品和CO2处理的样品用8种不同生物体的临床分离物进行接种。对照和CO2样品中掺料相同的细菌载量。在接种后立即(0小时)和24小时和48小时时间点进行使用5％绵羊血琼脂平板的定量培养。选择时间0小时接种载量以补偿过时的血液分离血小板单元中观察到的“掺料和死亡(spike and die)”。时间0小时值代表初始掺料的值。
对于暴露于99％CO2气体10分钟的那些样品，细菌生长降低(表2和图17)。
表 2.
Figure 656246DEST_PATH_IMAGE002
。
其他实施方案
应当理解的是，尽管本发明已经连同其详述进行了描述，但是前面的描述意在说明、而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围所限定。其他方面、优点和修改都在以下权利要求的范围之内。

Claims (51)

1.用于降低储存的红细胞制剂的红细胞的乳酸形成率或葡萄糖消耗率的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平大于100 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
2.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平大于200 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
3.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平大于300 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
4.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平大于400 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
5.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平大于500 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
6.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平为200至600 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
7.权利要求1的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pCO2水平为450至550 mmHg pCO2的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
8.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后形成少于7.5 μmol/mL的乳酸。
9.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后形成少于10 μmol/mL的乳酸。
10.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后存在大于450 mg/dL的葡萄糖。
11.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于200 mg/dL的葡萄糖。
12.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于300 mg/dL的葡萄糖。
13.权利要求1的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于400 mg/dL的葡萄糖。
14.权利要求1的方法，其中在储存14天后所述红细胞制剂的pH小于6.8。
15.权利要求1的方法，其中在储存14天后所述红细胞制剂的pH小于6.6。
16.权利要求1的方法，其中在储存14天后所述红细胞制剂的pH小于6.4。
17.权利要求1的方法，其中在储存21天后所述红细胞制剂的pH小于6.6。
18.权利要求1的方法，其中在储存21天后所述红细胞制剂的pH小于6.4。
19.用于降低储存的红细胞制剂的红细胞的乳酸形成率或葡萄糖消耗率的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pH小于6.6的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
20.权利要求19的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pH小于6.4的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
21.权利要求19的方法，其中所述方法包括在其中所述红细胞制剂的pH小于6.3的条件下将所述红细胞制剂暴露于CO2气体。
22.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2大于100 mmHg的pCO2。
23.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2大于200 mmHg的pCO2。
24.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2大于300 mmHg的pCO2。
25.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2大于400 mmHg的pCO2。
26.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2大于500 mmHg的pCO2。
27.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2为200至600 mmHg的pCO2。
28.权利要求19的方法，其中所述红细胞制剂的pCO2为450至550 mmHg的pCO2。
29.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后形成少于7.5 μmol/mL的乳酸。
30.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述乳酸形成率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后形成少于10 μmol/mL的乳酸。
31.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存14天后存在大于450 mg/dL的葡萄糖。
32.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于200 mg/dL的葡萄糖。
33.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于300 mg/dL的葡萄糖。
34.权利要求19的方法，其中所述方法包括将所述葡萄糖消耗率降低至一定水平，所述水平导致在储存21天后存在大于400 mg/dL的葡萄糖。
35.血液容器，其包括配置来使血液被引入所述血液容器的入口和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊，其中所述胶囊位于使所述CO2气体或所述物质被递送至所述容器的内部区域的位置。
36.权利要求35的血液容器，其中所述胶囊位于所述容器的所述内部区域。
37.权利要求35的血液容器，其中所述胶囊包含CO2气体。
38.权利要求35的血液容器，其中所述胶囊包含能够生成CO2气体的物质。
39.权利要求35的血液容器，其中所述物质是碳酸氢盐。
40.权利要求35的血液容器，其中所述血液容器包括配置来使气体从所述血液容器的所述内部区域移除的排气阀。
41.血液容器系统，其包括具有配置来使血液被引入血液容器的入口的所述血液容器和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的辅助容器，其中所述辅助容器被配置以与所述血液容器的内部区域流体连通。
42.权利要求41的系统，其中所述系统包括被配置以保留所述辅助容器内的所述CO2气体或物质的阀。
43.权利要求42的系统，其中所述阀能够被打开，以使所述CO2气体或物质离开所述辅助容器进入所述血液容器的所述内部区域。
44.权利要求41的系统，其中所述系统包括被配置以保留所述辅助容器内的所述CO2气体或物质的膜。
45.权利要求44的系统，其中所述膜能够被破裂，以使所述CO2气体或物质离开所述辅助容器进入所述血液容器的所述内部区域。
46.权利要求41的系统，其中所述血液容器包括配置来使气体从所述血液容器的所述内部区域移除的排气阀。
47.血液容器，其包括配置来使血液被引入所述血液容器的入口和配置来使针无菌插入而用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质递送进入所述容器的内部区域的注射口。
48.权利要求47的血液容器，其中所述血液容器包括配置来使气体从所述血液容器的所述内部区域移除的排气阀。
49.血小板容器，其包括配置来使血小板被引入所述血小板容器的入口和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的胶囊，其中所述胶囊位于使所述CO2气体或所述物质被递送至所述容器的内部区域的位置。
50.血小板容器系统，其包括具有配置来使血小板被引入血小板容器的入口的所述血小板容器和包含CO2气体或能够生成CO2气体的物质的辅助容器，其中所述辅助容器被配置以与所述血小板容器的内部区域流体连通。
51.血小板容器，其包括配置来使血小板被引入所述血小板容器的入口和配置来使针无菌插入而用于将CO2气体或能够生成CO2气体的物质递送进入所述容器的内部区域的注射口。
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