CN103690514A

CN103690514A - 氨氯地平择时控释胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN103690514A
Application number: CN201310725170.1A
Authority: CN
Inventors: 沈梦妮; 周志亮; 陈叶明; 孙川棣; 胡玮
Original assignee: SYNASIA (SUZHOU) CO Ltd
Current assignee: SYNASIA (SUZHOU) CO Ltd
Priority date: 2013-12-25
Filing date: 2013-12-25
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-25
Also published as: CN103690514B

Abstract

本发明涉及氨氯地平择时控释胶囊及制备方法，包含非渗透性胶囊体、助漂剂、氨氯地平粉末或片芯、时滞栓塞片和胃溶型胶囊帽，非渗透性胶囊体为一端封闭、一端开口的结构，非渗透性胶囊体内依次填充助漂剂、氨氯地平粉末或片芯，时滞栓塞片封于非渗透性胶囊体的开口处，胃溶型胶囊帽盖于非渗透性胶囊体上。该氨氯地平择时控释胶囊能够在胃液中持续漂浮至设定的时间，而后迅速释放药物活性成分，在时滞的时间内没有发生渗漏现象，在一定的时滞后才释放活性药物成分氨氯地平，依靠时滞栓塞片的组分和组分配比对时滞时间和时滞重现性进行有效控制，其释药机理为由时滞栓塞片的溶蚀来控制时滞。方便患者服药治疗，提高病人对治疗的顺从性。

Description

氨氯地平择时控释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨氯地平择时控释胶囊及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。氨氯地平能选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。它又是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。目前氨氯地平开发的制剂种类繁多，普通片剂、胶囊、微丸，这些制剂的研制没有考虑到高血压、心绞痛等疾病发病的生物节律性，也没有结合治疗药物的时辰药理学的特征。

近年来，时辰药理学和时辰生理学的多项研究发现，人体的生理功能和某些疾病的发作显示出了明显的生物节律性，这在心血管系统中有明显表现。研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。多种心血管疾病在每天上午6:00～12:00发病率最高，如，人体血压在上午9:00～10:00最高，心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6:00～12:00，心肌梗死和中风也在凌晨发病率最高。同样地，药物的治疗作用、毒性反应和体内过程也存在时间节律性，如高血压的最佳给药时间在清晨3点，这样也给病人服药带来了困难。传统的缓释制剂在较长一段时间内控制血药浓度在一定的有效水平，容易造成药物耐受性以及成瘾性。而且缓释制剂在不需要用药的时间段（即峰谷段和平稳段），药物还在持续释放，这使发生毒性的风险大大增加。因此，为了使药物释放符合生物节律性，根据其变化特点，进行了制剂设计和优化，形成了按照生理和治疗的需要而定时定量释药的给药系统。

择时控释制剂需要在人体内滞留一定的时间，考虑到存在个体差异和胃排空现象，且“时滞”设计过长会导致排片，一定程度上限制了“时滞”的可设定范围，并且胃液的丰富程度远超于肠液，若制剂能在胃内滞留，即可提高制剂在体内时滞的重现性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种氨氯地平择时控释胶囊及其制备方法，可在胃液中持续漂浮至设定的时间，而后迅速释放药物活性成分。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

氨氯地平择时控释胶囊，包含非渗透性胶囊体、助漂剂、氨氯地平粉末或片芯、时滞栓塞片和胃溶型胶囊帽，所述非渗透性胶囊体为一端封闭、一端开口的结构，非渗透性胶囊体内依次填充助漂剂、氨氯地平粉末或片芯，时滞栓塞片封于非渗透性胶囊体的开口处，胃溶型胶囊帽盖于非渗透性胶囊体上。

进一步地，上述的氨氯地平择时控释胶囊，所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量为5～10%；所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平中的至少一种。

更进一步地，上述的氨氯地平择时控释胶囊，所述非渗透性胶囊体包含以下重量百分比的组分：非渗透性胶囊体材料 90～100%，增塑剂0～10%；所述非渗透性胶囊体材料为聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、环氧树脂、醋酸淀粉、聚酰亚胺中的至少一种；所述增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸苄丁酯、已二酸苄辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸二异丁酮、己二酸二异葵酯、邻苯二甲酸二异葵酯、己二酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异壬酯、环氧化亚麻油、环氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三异辛酯中的至少一种；所述助漂剂为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉籽油、黄蜡、硬蜡或羧甲基淀粉钠。

更进一步地，上述的氨氯地平择时控释胶囊，所述时滞栓塞片包含以下重量百分比的组分：阻滞剂19～94.5%，致孔剂5～80%，润滑剂0.2～1% ；所述阻滞剂为羟丙甲纤维素E-50、羟丙甲纤维素E-15、羟丙甲纤维素E-5 、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羟丙甲纤维素k4M、羟丙甲纤维素k15M中的至少一种；所述致孔剂为乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。

本发明氨氯地平择时控释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1）非渗透性胶囊体的制备：将非渗透性胶囊体材料和增塑剂溶解于有机溶剂中，浓度为9.5～12.0%（W/V），将配好的溶液灌装于胃溶型胶囊体中，挥发溶剂，挥发溶剂后用水浸泡，除去胃溶型胶囊体，即获得一端封闭、一端开口的非渗透性胶囊体；

2）氨氯地平粉末或片芯的制备：将氨氯地平与辅料混合均匀获得药物粉末，或将药物粉末直接压片形成片芯；

3）时滞栓塞片的制备：将阻滞剂、致孔剂和润滑剂混合均匀，直接粉末压片形成，直径与非渗透性胶囊体的内径相匹配；

4）胶囊的填装：当药物为氨氯地平粉末时，先将助漂剂颗粒填装入非渗透性胶囊体中，将氨氯地平粉末放入助漂剂之上，然后用时滞栓塞片封于开口处，最后盖上胃溶型胶囊帽；当药物为氨氯地平片芯时，先将助漂剂颗粒填装入非渗透性胶囊体中，将氨氯地平片芯放于助漂剂之上，然后用时滞栓塞片封于开口处，最后盖上胃溶型胶囊帽。

再进一步地，上述的氨氯地平择时控释胶囊的制备方法，步骤1），所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一种。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明氨氯地平择时控释胶囊能够在胃液中持续漂浮至设定的时间，而后迅速释放药物活性成分，在时滞的时间内没有发生渗漏现象，在一定的时滞后才释放活性药物成分氨氯地平，依靠时滞栓塞片的组分和组分配比对时滞时间和时滞重现性进行有效控制，其释药机理为由时滞栓塞片的溶蚀来控制时滞。方便患者服药治疗，提高病人对治疗的顺从性。患者在睡前服用氨氯地平择时控释胶囊，胶囊在胃内时滞一定的时间后释放活性药物成分，使患者在睡眠中达到降低血压的目的。可以自由调节药物在体内的释放时间，降低病人服药难度，增加顺应性，毒副作用小。

附图说明

下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：

图1：本发明胶囊分解结构示意图；

图2：氨氯地平择时控释胶囊的体外释放曲线示意图。

具体实施方式

本发明氨氯地平择时控释胶囊可选择疾病发作的重要时刻，在预定的时间内自动快速地释放出有效治疗剂量的药物，从而保证疗效，降低病人服药难度，增加顺应性，减小毒副作用。由于本发明胶囊中的药物是在疾病发作时才释放，可以避免机体因长期处于高浓度药物状态而产生耐药性。

如图1所示，氨氯地平择时控释胶囊，包含非渗透性胶囊体1、助漂剂2、含有治疗有效量的活性成分的氨氯地平粉末或片芯3、时滞栓塞片4和胃溶型胶囊帽5，非渗透性胶囊体1为一端封闭、一端开口的结构，非渗透性胶囊体1内依次填充助漂剂2、氨氯地平粉末或片芯3，时滞栓塞片4封于非渗透性胶囊体1的开口处，胃溶型胶囊帽5盖于非渗透性胶囊体1上。

其中，氨氯地平粉末或片芯3中氨氯地平的重量百分含量为5～10%；主药为氨氯地平及其药学上可接受的盐，包括：苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平中的至少一种。

非渗透性胶囊体1包含以下重量百分比的组分：非渗透性胶囊体材料 90～100%，增塑剂0～10%；非渗透性胶囊体材料为聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、环氧树脂、醋酸淀粉、聚酰亚胺中的至少一种；所述增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸苄丁酯、已二酸苄辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸二异丁酮、己二酸二异葵酯、邻苯二甲酸二异葵酯、己二酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异壬酯、环氧化亚麻油、环氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三异辛酯中的至少一种；助漂剂为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉籽油、黄蜡、硬蜡或羧甲基淀粉钠。

时滞栓塞片4包含以下重量百分比的组分：阻滞剂19～94.5%，致孔剂5～80%，润滑剂0.2～1% ；阻滞剂为羟丙甲纤维素E-50、羟丙甲纤维素E-15、羟丙甲纤维素E-5 、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羟丙甲纤维素k4M、羟丙甲纤维素k15M中的至少一种；致孔剂为乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。

氨氯地平择时控释胶囊的具体制备工艺为：

1）非渗透性胶囊体的制备：将非渗透性胶囊体材料和增塑剂溶解于有机溶剂中，浓度为9.5～12.0%（W/V），有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一种；将配好的溶液灌装于胃溶型胶囊体中，在冰箱或室温挥发溶剂，挥发溶剂后用水浸泡，除去胃溶型胶囊体，即获得一端封闭、一端开口的非渗透性胶囊体；

2）氨氯地平粉末或片芯的制备：药物可以是药物粉末，也可以是药片；将氨氯地平与辅料（填充剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂）混合均匀获得药物粉末，或将药物粉末直接压片形成片芯；

实施例：

a）非渗透性胶囊体的制备

将12.5 g乙基纤维素（EC）溶解于100 ml混合溶剂（二氯甲烷：无水乙醇：乙酸乙酯=4：0.8：0.2）配成质量浓度为125 g/L的乙基纤维素溶液，然后灌注于1号胶囊体内，使液面与囊口齐平。迅速放入4℃冰箱内挥去溶剂后，在水中浸泡出去外胶囊体，得到非渗透性胶囊体.

b）药物的制备

Figure 2013107251701100002DEST_PATH_IMAGE001

按处方量将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。

c）时滞栓塞片的制备

Figure 2013107251701100002DEST_PATH_IMAGE003

直接称取羟丙甲纤维素E-50、直压乳糖和硬脂酸镁混合均匀，用5.50 mm圆形冲模压片，控制片重为100 mg，硬度为40N。

d）胶囊的装配

先将100 mg的药物粉末放入，然后用时滞栓塞片封于开口处，最后盖上胃溶型胶囊帽即可。

采用中国药典2012年版二部附录XD第二法测定氨氯地平择时控释胶囊的体外释放曲线，取该制剂置于900 ml的pH1.0的盐酸释放介质中，介质温度（37±0.5）℃，转速为75 rpm。在预定的时间点取样5 ml，过0.45μm微孔滤膜，取滤液2 ml，用盐酸溶液定容至5 ml，采用中国药典2012年版二部附录ⅣA紫外－可见分光光度法，在239 nm波长处分别测定吸收度，如图2所示。

本发明氨氯地平择时控释胶囊能够在胃液中持续漂浮至设定的时间，而后迅速释放药物活性成分，在时滞的时间内没有发生渗漏现象，在一定的时滞后才释放活性药物成分氨氯地平，依靠时滞栓塞片的组分和组分配比对时滞时间和时滞重现性进行有效控制，其释药机理为由时滞栓塞片的溶蚀来控制时滞。方便患者服药治疗，提高病人对治疗的顺从性。患者在睡前服用氨氯地平择时控释胶囊，胶囊在胃内时滞一定的时间后释放活性药物成分，使患者在睡眠中达到降低血压的目的。

需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：包含非渗透性胶囊体、助漂剂、氨氯地平粉末或片芯、时滞栓塞片和胃溶型胶囊帽，所述非渗透性胶囊体为一端封闭、一端开口的结构，非渗透性胶囊体内依次填充助漂剂、氨氯地平粉末或片芯，时滞栓塞片封于非渗透性胶囊体的开口处，胃溶型胶囊帽盖于非渗透性胶囊体上。

2.根据权利要求1所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量为5～10% 。

3.根据权利要求2所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述非渗透性胶囊体包含以下重量百分比的组分：非渗透性胶囊体材料 90～100%，增塑剂0～10%。

5.根据权利要求4所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述非渗透性胶囊体材料为聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、环氧树脂、醋酸淀粉、聚酰亚胺中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸苄丁酯、已二酸苄辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸二异丁酮、己二酸二异葵酯、邻苯二甲酸二异葵酯、己二酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异壬酯、环氧化亚麻油、环氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三异辛酯中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述助漂剂为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、氢化花生油、氢化鱼油、氢化棉籽油、黄蜡、硬蜡或羧甲基淀粉钠。

8.根据权利要求1所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述时滞栓塞片包含以下重量百分比的组分：阻滞剂19～94.5%，致孔剂5～80%，润滑剂0.2～1% 。

9.根据权利要求8所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述阻滞剂为羟丙甲纤维素E-50、羟丙甲纤维素E-15、羟丙甲纤维素E-5 、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羟丙甲纤维素k4M、羟丙甲纤维素k15M中的至少一种。

10.根据权利要求8所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述致孔剂为乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一种。

11.根据权利要求8所述的氨氯地平择时控释胶囊，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。

12.权利要求1所述的氨氯地平择时控释胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

13.根据权利要求12所述的氨氯地平择时控释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤1），所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一种。