CN103687864A - 双官能膦酸酯螯合剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式(I)的化合物：其中A表示氮原子或包含3-6个碳原子的环或包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，W表示接枝官能团，并且X和Y表示螯合官能团。
Description
技术领域
本发明涉及双官能化合物，由所述化合物形成的络合物以及所述络合物的治疗或诊断用途。
背景技术
金属药物（métallopharmaceutique）诊断和治疗试剂在生物和医学研究中以及在诊断和治疗过程中的应用正在变得越来越重要。通常，这些试剂包含放射性同位素或顺磁性或发光金属，其在被引入受验者中时局限于预先选定的靶：器官、组织或部分骨骼。在诊断方法的情况下，表示放射性同位素、顺磁性或不透射线或发光金属的体内分布的图像可通过各种方式形成，其中包括单光子发射、磁共振和X射线，这取决于所选的金属和在金属络合物上的取代模式。检测的放射性同位素或顺磁性或不透射线或发光金属的相应的相对强度和分布不仅指示由靶组织占据的空间，而且还可指示受体、抗原、畸变（aberrations）、病理状态等的存在。在治疗方法的情况下，该试剂通常包含放射性同位素并且向所选位点局部递送一定剂量的辐射。
取决于感兴趣的靶器官或组织并且取决于是在诊断还是在治疗的情况下，可使用一系列的金属药物试剂。通常，这些络合物为缀合物的形式，所述缀合物包含放射性或顺磁性或发光金属、用于将缀合物靶向至特定组织位点或器官的载体试剂、以及用于将金属化学连接至运载体的连接基。
正电子发射断层成像（TEP）是一项非侵入性的医学成像技术，用于诊断某些癌症，用于监测肿瘤的发展和治疗效果。所述图像通过将发射正电子的放射性示踪剂（放射性分子）引入到有机体中而获得。
在医学成像领域中，铜64Cu受到越来越多的关注。这是因为，这种发射正电子的放射性元素的寿命显著高于氟18F（最常用的放射性同位素）的寿命。铜67Cu由于其γ发射性能而在通过内部放射疗法（在受限边界内肿瘤的局部照射）的治疗核医学中受到关注。
为了可被利用，64Cu和67Cu必须被引入到双官能螯合剂(CBF)中。这种双重功能性使得能够一方面固定该金属，并且另一方面产生与生物活性大分子或媒介物的共价键，能够例如靶向至在某些疾病（尤其是癌症）中过表达的受体。
最先进的络合剂是聚氨基羧酸酯类型的无环螯合剂或者四氮杂-、聚氨基羧酸酯和聚氨基膦酸酯类型的大环螯合剂。但是，这些铜螯合剂仅具有中等的体内稳定性，对于酸性环境具有低稳定性，并且经历导致该金属损失的还原现象。
因而，Smith等人（Journal of Inorganic Biochemistry（无机生物化学杂志），(2004)，98，1874-1901）评述了CBF以及它们利用64Cu和67Cu进行放射性示踪标记的用途。所提及的CBF是聚氨基羧酸类或聚氨基膦酸酯大环，或者打开的聚氨基羧酸酯。后者所具有的热力学稳定性远低于大环的热力学稳定性。
近来，专利申请US2010019627描述了放射性药物试剂，所述放射性药物试剂包含基于带有羧酸官能团的SARCOPHAGINE的螯合铜的大环双官能试剂。
Mezzaros等人（Inorganica Chimica Acta，(2010)，363，1059-1069）描述了基于肼基烟酰胺（HYNIC）的CBF，一种Tc-99m的螯合剂。以活化酯形式使用，尤其以N-羟基琥珀酰亚胺衍生物形式使用的HYNIC通过生物分子的胺官能团和该活化酯官能团之间所形成的酰胺键而结合到所述生物分子上。但是，对于与金属的配位作用，则需要使用另外的共配体，这使得该络合物的最终结构（以及因此的其应用）变得不确定。
因而需要双官能配体能够获得稳定的络合物并且避免在有机体中析出金属。
专利申请EP0298939描述了衍生自吡啶的双官能配体，据说其比传统使用的配体更为稳定，但这些新配体的螯合官能团仍是羧酸根基团。
而发明人已经展示出，基于2，6-双[(N，N-双(亚甲基膦酸)氨基甲基]吡啶单元或者基于双吡唑基吡啶基单元的单官能配体与金属阳离子形成非常稳定的络合物，并且尤其比它们的羧酸化同系物要稳定得多（Abada S.等人，Dalton Trans(2010)，39，9055-9062以及NchnimiNono等人，Inorganic Chemistry（无机化学），2011，50，No.5，1689-1697）。
发明内容
本发明的目的因而在于提出相对于现有技术的双官能络合物具有改善的性能的双官能络合物，尤其具有更好的稳定性。因此，本发明的目标在于新化合物，其用于制备与金属离子的络合物，用于制备与生物大分子或载体的缀合物的用途，以及所获得的络合物和缀合物作为标记物、作为弛豫剂用于RMN、用于IRM成像、用于正电子发射断层成像（PET）和单光子发射断层成像（TEMP）、用于发光显微镜法、用于荧光免疫学分析以及作为药物的用途。
本发明的目标因而在于下式(I)的化合物及其盐：
其中
A表示
-氮原子，
-或者包含3-6个碳原子的环，或者包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，
W表示
-溴原子或碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，其中m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，其中o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，其中n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，其中p和q是0-5的整数，以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团：
其中u是等于0或1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员并且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，条件是X、W和Y不同时为H。
这些式(I)化合物是双官能配体，同时包含膦酸化螯合官能团和接枝官能团。术语式(I)化合物和双官能配体无差别使用。
在本发明的含义中，术语“包含3-6个碳原子的环”是指包含3或4或5或6个碳原子的骨架的任何饱和碳环。在所述环中，一个或多个碳原子可被不同于碳的其它原子取代，所述其它原子选自氮、氧或硫原子。例如，可以提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氧杂环丙烷，氮丙啶，四氢噻吩，四氢呋喃，哌啶，二
烷，吡咯烷，吗啉和氧硫杂环戊烷（oxathiolane）基团。
术语“芳族核”是指包含5或6或7或8或9或10个碳原子的骨架的任何不饱和碳环。在所述环中，一个或多个碳原子可被选自氮、氧或硫原子的不同于碳的其它原子取代。例如可以提及苯基，苄基，萘基，吡喃，吡咯，噻吩，呋喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，三嗪，咪唑，噻唑，
唑，嘌呤，吡唑，三唑，四唑，噻二唑和苯并噻唑。
术语“(C1-C4)烷基基团”是指包含1-4个碳原子的线性或支化基团，选自甲基，丙基，正丁基，异丁基或者叔丁基基团。
术语“可水解基团”是指可原位水解得到自由OH官能团的基团；例如可以提及：(a)–COOR酯基团，其中R表示如上限定的(C1-C4)烷基基团，或者表示芳基基团，尤其是苯基或者苄基基团，(b)–CONRR'酰胺基团，其中R和R'彼此独立地各自表示氢原子，或者表示如上限定的(C1-C4)烷基基团，或者芳基基团，尤其是苯基或者苄基基团，(c)–R-O-R'醚基团，其中R和R'彼此独立地表示如上限定的(C1-C4)烷基基团，或者表示芳基基团，尤其是苯基或者苄基基团。
术语“胺保护基团”是指传统上使用的基团，尤其是Boc、Fmoc、酰基、三氟乙酰胺、苄基、甲苯磺酰基和邻苯二甲酰亚胺基团。
能够与生物活性分子或者载体的伯和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团将根据这些不同基团进行选择，并且所述选择在本领域技术人员的能力范围之内。因而，如果这种官能团和与其反应的基团二者均是亲电子基团或者二者均是亲核基团，则通过活化例如双官能偶合试剂可进行氧化性偶合以形成键（例如-SH+HS-->-SS-）或者两种基团之一可化学转化为相反类型的基团。如果这种官能团是亲核基团并且与其反应的基团是亲电子基团或者反之，则这两种基团通常可彼此反应而不需要任何预先的活化。因而，如果活性分子是具有自由胺基团的蛋白质，则这种官能团将能够带有活化的酸官能团，该活化的酸官能团能够与这种胺形成酰胺官能团；如果活性分子是具有自由硫醇基团的蛋白质，则这种官能团将能够带有活化的酸官能团，该活化的酸官能团能够与这种硫醇形成硫酯官能团。这种能够与伯和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能基团因而可选自异硫氰基，溴乙酰胺基，碘乙酰胺基，琥珀酰亚胺基，吡啶基硫代，巯基，马来酰亚胺基，羧基基团和酯衍生物（如N-羟基-琥珀酰亚胺基，羟基苯并三唑和五氟苯基），羟基，醛，氨基，重氮基，甲苯磺酰基，
，TREXYL，磷酸二酯，磷酸三酯。
术语“生物活性分子”是指任何能够参与特异性亲合反应的分子，尤其是抗原，抗体及其片段，核酸，肽，多肽，激素，淋巴因子，生长因子，清蛋白，细胞因子，酶，致免疫性调节剂，受体。例如，可以提及能够与相关于各种病理的抗原反应的抗体或者抗体片段，所述病原尤其是与疾病如癌症（淋巴瘤、癌瘤、肉瘤、血癌、骨髓瘤或者中枢神经系统肿瘤)、炎性疾病、心血管疾病（血栓、栓子、梗塞、粥样硬化斑块等）以及传染病有关的病原。
根据本发明，带有选自伯和仲胺、醇和硫醇的基团的载体可以以本领域技术人员已知的能够被施用于人类的任何形式提供，尤其是聚合物珠粒或者金属或半导体纳米粒子的形式。所有这些载体均是本领域技术人员已知的并且被充分地描述于文献中。
根据本发明，术语“盐（sels）”是指本领域技术人员已知的任何盐，尤其是药学或者生物学可接受的盐，例如与有机或无机碱的盐，例如碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，其为可溶于水或不可溶于水的。例如可以提及钠、钙和铵的盐。
在一种有利的实施方案中，本发明的目标在于下式(I)的化合物及其盐：
其中
A表示
-氮原子，
-或者包含3-6个碳原子的环，或者包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，
W表示
-溴原子或者碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者以下基团
其中u是等于0或1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团并且J是–CH2或者是包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
条件是：
-X和Y，或者
-X、W和Y，
不同时为H，
并且排除下式的化合物：
其中R'表示H或者Et。
在一种有利的实施方案中，本发明的目标是下式(I)的化合物:
其中
-A如上限定，
-W如上限定，排除选自氧原子，-C≡C-基团和–CONH-基团的E，
-X和Y如上限定，例外的是它们不能同时表示H。
在本发明的一种有利的实施方案中，A表示包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，尤其是，A表示吡啶，更有利地是在2位（与氮邻位）被X基团、在4位（与氮对位）被W基团并且在6位（与氮邻位）被Y基团取代的吡啶，其中X、Y和W如在式(I)中限定。
在一种有利的实施方案中，其中A表示在2位（与氮邻位）被X基团、在4位（与氮对位）被W基团并且在6位（与氮邻位）被Y基团取代的吡啶的式(I)化合物具有下式(I-a)：
其中:
W表示
-溴原子或碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
排除其中W表示H的化合物，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团
其中u是等于0或者1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团并且J是–CH2，或者包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
条件是X和Y不同时为H。
在一种有利的实施方案中，其中A表示在2位（与氮邻位）被X基团，在4位（与氮对位）被W基团并且在6位（与氮邻位）被Y基团取代的吡啶的式(I)化合物具有下式(I-a)：
其中:
W表示
-溴原子或者碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团和–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团
其中u是等于0或者1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
条件是X和Y不同时为H。
在本发明的一种有利的实施方案中，在式(I)中，A表示包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，尤其是A表示吡啶，更有利地是在2位（与氮邻位）被X基团、在4位（与氮对位）被Y基团并且在6位（与氮邻位）被W基团取代的吡啶，其中W、X和Y基团如在所述式(I)中限定。
在一种有利的实施方案中，其中A表示在2位（与氮邻位）被X基团、在4位（与氮对位）被Y基团并且在6位（与氮邻位）被W基团取代的吡啶的式(I)化合物具有下式(I-b)：
其中:
W、X和Y如式(I)中限定，排除其中W和X表示H的化合物。
在一种有利的实施方案中，其中A表示在2位（与氮邻位）被X基团、在4位（与氮对位）被Y基团并且在6位（与氮邻位）被W基团取代的吡啶的式(I)化合物具有下式(I-c)：
其中:
W表示E-G-Q基团，其中
*E表示(CH2)m基团，m是0-5的整数
*G表示
i)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
排除其中W表示H的化合物，并且
X如式(I)中限定，排除H，并且
Y表示H。
在一种有利的实施方案中，在式(I-c)的化合物中，W表示如在(I-c)中限定的E-G-Q基团，
X表示:
并且Y表示H。
在本发明的一种有利的实施方案中，式(I)化合物是其中W选自以下基团的那些化合物：
*Br
*-O-(CH2)3NHBoc，
在本发明的另一有利的实施方案中，式(I)化合物是其中X和Y彼此独立地表示以下基团的那些化合物，
其中J、R2、R3、u、v和w如上限定。
在本发明的一种特别有利的实施方案中，式(I)化合物是其中J表示吡唑-1-基或者吡啶-2-基基团的那些化合物。
在本发明的一种甚至更有利的实施方案中，该化合物是其中如下限定基团的那些化合物：
X表示下式基团
并且Y表示下式基团
其中J、R2、R3、u、v、w、t1、r1和s1如上限定。
根据本发明的化合物的实例对应于下式：
L1
L2
L3
L4
化合物9
化合物7
化合物11
化合物12
化合物13
化合物15
化合物17
根据本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的传统方法以商业上可获得的化合物为原料来合成或者其合成描述于文献中。
本发明化合物合成中的关键步骤是在活化官能团的存在下膦酸酯的选择性去保护的步骤。这个步骤在卢剔啶的存在下在溶剂如二氯甲烷或氯仿中在三甲基甲硅烷基溴的存在下进行，之后利用醇尤其是甲醇对甲硅烷基化的酯去保护。
因而，本发明的另外的目标是用于制备式(I)化合物的方法，包括在活化官能团的存在下膦酸酯的选择性去保护的步骤。这个步骤包括在溶剂如二氯甲烷或氯仿中在卢剔啶的存在下使带有活化官能团和至少一个膦酸酯官能团的式(I)化合物与三甲基甲硅烷基溴接触，之后利用醇尤其是甲醇对甲硅烷基化的酯去保护。
本发明化合物具有作为中心结构部分的多取代芳族核，尤其是多取代吡啶核，其具有聚氨基膦酸酯末端和包含活化化学官能团的侧链。由于这种创新性的结构，这些分子能够选择性且强力地螯合某些金属，尤其是借助于它们的膦酸酯单元。与羧酸酯基团相比，所述膦酸酯基团赋予了与金属形成的络合物非常大的稳定性。这一点在以下情况下是特别重要的：目标应用需要非常少量的阳离子，例如在涉及放射性元素的成像方法（PET，SPECT）的情况下，或者必须长时间（数天）使用双官能螯合剂。在这种情况下，常用的双官能螯合剂（例如官能化的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA))不能提供足够的体内稳定性，并且放射性元素在有机体内析出（Boswell A.等人，J.Med.Chem.2004，47，1465）。
本发明的另一个目标因而是包含至少一种与至少一种式(I)化合物配位的金属离子的络合物。
例如，作为金属离子可以提及发射γ射线的放射性金属、发射正电子的放射性金属、发射α射线的放射性金属、发射β射线的放射性金属或者发射俄歇电子的放射性金属。还可以使用非放射性金属，利用它们的顺磁性、荧光或者磷光性能。例如可以提及镧系元素（铕、铽、钐、镝、饵、镱、镨和钕）、铁、钴、镍、铜（64Cu、67Cu）、锌、砷、硒、钼、锝、钌、钯、银、镉、铟、锑、铼、锇、铱、铂、金、汞、铊、铅、铋、钋、镓、锆、钇、钪和砹。所述这些金属可原样使用或者以本领域技术人员众所周知的盐的形式使用。
它们可通过本领域技术人员已知的任何技术来制备，尤其通过如下方式制备：等摩尔混合式(I)化合物或其盐与金属盐，加热和冷却该混合物，然后中和至6-8的pH值，最后在环境温度下回收络合物。
在一种有利的实施方案中，利用式(I)的配体形成的络合物中的金属是铽。
由于存在包含活化化学官能团的侧链，本发明化合物也可经由所述包含活化官能团的侧链共价接枝到生物靶（蛋白质、抗体、肽）上。
因而，本发明的目的是配体，包含至少一种络合物，该络合物利用以下物质形成：式(I)的化合物，其中
W表示:
-E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及基团–CONH-，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
并且
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
选自生物活性化合物或者载体的靶结构，以形成缀合体系（systèmeconjugué）。
在一种有利的实施方案中，该缀合体系由以下物质构成：
-配体L1，在其上固定抗体，尤其是针对腱生蛋白的B28.13抗体，或者
-配体L2，在其上：
*固定抗体，尤其是对L-选择蛋白具有非常强亲合性的dreg55抗体；或者dreg200抗体，针对L-选择蛋白的鼠抗体；或者PSS233抗体，抗“前列腺特异抗原”(PSA)的抗体；或者PSR222抗体，抗“前列腺特异抗原”(PSA)的抗体；或者EgB4抗体，由单可变结构域构成并且针对表皮生长因子的抗体片段；或者EgA1抗体，由单可变结构域构成并且针对表皮生长因子的抗体片段，或者
*固定蛋白质，尤其是L-选择蛋白。
B28.13抗体可根据S.Wagner等人的（EARLYOSTEOARTHRITIC CHANGES OF HUMAN FEMORAL HEADCARTILAGE SUBSEQUENT TO FEMORO-ACETABULARIMPINGEMENT"OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE，2003，11，508）获得。
dreg55和dreg200抗体可根据Man Sung Co等人的（PROPERTIESAND PHARMACOKINETICS OF TWO HUMANIZED ANTIBODIESSPECIFIC FOR L-SELECTIN，IMMUNOTECHNOLOGY4(1999)253–266）获得。
PSS233、PSR222抗体和EgB4或者EggA1片段可由如下获得：THERMO FISHER SCIENTIFIC CD NIMES CEZANNE，280alléeGraham Bell，Parc Scientifique Georges Besse，30035
Cedex1，法国）。
在一种有利的实施方案中，缀合体系由以下物质构成：
-配体L1，在其上固定抗体，尤其是针对腱生蛋白的B28.13抗体，或者
-配体L2，在其上：
*固定抗体，尤其是，固定的抗体是对L-选择蛋白具有非常强亲和性的dreg55抗体，或者固定dreg200抗体，针对L-选择蛋白的鼠抗体，或者
*固定蛋白质，尤其是L-选择蛋白。
本发明的目标还在于配体，包含至少一种络合物，该络合物利用以下物质形成：式(I)的化合物，其中
W表示:
-E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
配合到所述式(I)化合物的金属以及选自生物活性化合物或者载体的靶结构，以形成络合的缀合体系。
这些络合物可通过本领域技术人员已知的任何技术制备，尤其通过如下方式制备：在水性介质中等摩尔混合式(I)化合物和水溶性金属盐，之后通过沉淀或蒸发至干或者色谱法分离络合物。
本发明的另一个目标是一种缀合体系，包含式(I)的双官能剂，其中
W表示:
-E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与生物活性分子或载体的伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
以及生物活性化合物或者载体。
这些缀合体系可通过本领域技术人员已知的任何技术制备，尤其是通过如下方式制备：在缓冲水性介质中，在4-40℃的温度下，式(I)的双官能剂与生物活性化合物或载体进行偶合反应，然后通过色谱法纯化。
在本发明的一种特别有利的实施方案中，根据本发明的络合物或者根据本发明的缀合体系利用双官能配体形成，所述双官能配体选自如上限定的L1、L2、L3和L4。
尽管具有膦酸酯化官能团的络合物已经在文献中进行了广泛地描述，但这是第一次描述了引入活化官能团用于将这种结构共价连接到生物化合物上。迄今为止描述为具有接枝官能团的分子是下述这样的衍生物，该衍生物的络合官能团通常是羧酸酯，对于其来说阳离子的络合要弱得多，尤其是当pH值下降时。
在一种有利的实施方案中，络合的缀合体系由与金属尤其是铽络合的如上限定的缀合体系构成。
本发明的另一个目标在于一种诊断试剂，该诊断试剂包含至少一种根据本发明的式(I)化合物或者根据本发明的络合物。
这种试剂可用在本领域技术人员已知的任何成像技术中，尤其是核磁共振(RMN)，磁共振成像(IRM)，利用X射线的放射显影，正电子发射断层成像(TEP或PET)，单光子发射断层成像(TEMP或者SPECT)，放射学，发光光谱学。
根据本发明，该诊断试剂可与下述金属离子一起在核磁共振中用作成像剂：Eu，Yb，Gd，Dy，Tb，Ho，Er或Fe，与下述金属离子一起用作X-射线成像剂：Bi，Pb或Os，与下述金属离子一起在放射学中用作成像剂：Co，Cu，Ga，Ge，Sr，Y，Tc，In，Sm，Gd，Tb，Yb，Re，Zr或Ir或者与下述金属离子一起由发光光谱学使用：Eu，Tb，Dy，Sm，Yb。
根据本发明，该诊断试剂可以是通过本领域技术人员已知的任何技术制备的任何药学上可接受的形式，尤其是通过将一定量的络合物与本领域技术人员已知的任何药学上可接受的添加剂混合来制备。有利地，它以通过将该络合物溶解在生理学可接受的水性溶剂中制备的可注射溶液的形式提供。
所用剂量将根据所用成像类型进行调整并且这种调整在本领域技术人员的能力范围之内。对于通过RMN的诊断，金属的剂量通常为0.0001-10mmol/kg，有利地为0.005-0.5mmol/kg。对于利用X射线的诊断，金属离子的剂量通常为0.01-20mmol/kg，有利地为0.1-10mmol/kg。而且，在放射学中，放射剂量是370-18500MBq。该成像剂通常通过肠道外途径给药，尤其是通过静脉途径，但在某些情况下它可通过口服，或者通过动脉内途径。
根据本发明，如上限定的式(I)化合物和络合物可用于检测疾病如淋巴瘤，癌瘤，肉瘤，血癌，骨髓瘤或者中枢神经系统肿瘤，炎性疾病，心血管疾病（血栓，栓子，梗塞，粥样硬化斑块等），以及传染病。
本发明的另一个目标因而是如上限定的诊断试剂在检测上述疾病中的用途。
本发明的另一个目标是检测疾病的方法，所述疾病产生标记物或者受体或者与所述标记物或者受体相关联，所述方法包括向患有所述疾病的人类受验者给药可检测量的包含对所述标记物或者所述受体特异性的生物活性分子的如上限定的络合物。根据本发明，如上限定的式(I)化合物和络合物也可用于治疗疾病如淋巴瘤，癌瘤，肉瘤，血癌，骨髓瘤或者中枢神经系统肿瘤，炎性疾病，心血管疾病（血栓，栓子，梗塞，粥样硬化斑块等），以及传染病。
本发明的目标因而是如上限定的络合物在治疗上述疾病中的用途。在此范围内，其能够以与任何药学上可接受的赋形剂结合的任何药物形式提供。有利地，它以通过将该络合物溶解在生理学可接受的水性溶剂中而制备的可注射溶液的形式提供。
本发明的另一个目标是治疗疾病的方法，所述疾病产生标记物或者受体或者与所述标记物或者受体相关联，所述方法包括向患有所述疾病的人类受验者给药可检测量的包含对所述标记物或者所述受体特异性的生物活性分子的如上限定的络合物。根据本发明的络合物通过本领域技术人员已知的技术制备。
本发明的另一个目标是一种试剂盒，其包括：
(1)如上限定的双官能配体。
在一种有利的实施方案中，本发明的另一个目标是一种试剂盒，其包括：
(1)如上限定的双官能配体，
(2)金属放射性核素的盐或螯合剂的溶液，以及
(3)必要时，使用说明书，用于利用使(1)和(2)反应的指示进行的反应。
本发明的另一个目标是用于制备诊断试剂的试剂盒，包括：
(1)如上限定的双官能配体，以及
(2)必要时，使用说明书，用于利用使其应用的指示进行的反应。
本发明的另一个目标是一种试剂盒，其包括：
(1)如上限定的双官能配体，
(2)金属放射性核素的盐或螯合剂的溶液，以及
(3)使用说明书，具有用于使(1)和(2)与生物活性化合物或惰性载体反应的指示。
式(I)化合物，其中
W表示
-溴原子或者碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团
其中u是等于0或者1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示(C1-C4)烷基基团并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
条件是X、W和Y不同时为H，
作为式(I)化合物合成中的中间体，其中W表示
-E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，p和q是0-5的整数，
以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团
其中u是等于0或者1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，
条件是X、W和Y不同时为H。
在一种有利的实施方案中，在如上限定的化合物中：
-X和Y，或者
-X、W和Y，
不同时为H，
并且排除下式的化合物：
其中R'表示H或者Et。
附图说明
图1和2以及下面的实施例用于说明本发明。
图1示出了根据实施例5通过MALDI-MS质谱测定法获得的在mQ水中的参考链霉抗生素蛋白的质谱图。
图2示出了根据实施例5通过MALDI-MS质谱测定法获得的利用配体L2标记的链霉抗生素蛋白的质谱图。
图3示出了显示0.2μg的B28.13抗体注入的通过HPLC获得的色谱图。
图4示出了B28.13抗体的MALDI-TOF谱图。
图5示出了标记的B28.13抗体的MALDI-TOF谱图。
图6示出了荧光显微图像，显示通过标记的B28.13抗体在结肠肿瘤周围显影的细胞外腱生蛋白的识别。
图7示出了显示2μg的dreg55注入（0.1mg/mL的20μL的dreg55溶液的注入)的色谱图。
图8示出dreg55抗体的MALDI-TOF谱图。
图9示出了标记的dreg55抗体的MALDI-TOF谱图。
图10示出了标记的dreg55抗体的通过荧光法的剂量测定。
图11示出了TbL2标记的dreg55抗体的发射光谱(λexc.=328nm)。
图12示出了标记的dreg55抗体的激发光谱。
图13示出了铽络合物的发光衰减。
图14示出了dreg200抗体的MALDI-TOF谱图。
图15示出了标记的dreg200抗体的MALDI-TOF谱图。
图16示出了标记的dreg200抗体的通过荧光法的剂量测定。
图17示出了显示0.75μg的L-选择蛋白的注入（20μL的0.037mg/mL的L-选择蛋白溶液的注入)的色谱图。
图18示出了L-选择蛋白的MALDI-TOF谱图。
图19示出了L-选择蛋白（浅灰色）和标记的L-选择蛋白（黑色）的MALDI-TOF谱图的叠加。
图20示出了PSS233抗体的MALDI-TOF谱图。
图21示出了标记的PSS233抗体的MALDI-TOF谱图。
图22示出了标记的PSS233抗体的发射光谱(λexc.=328nm)。
图23示出了标记的PSS233抗体的激发光谱。
图24示出了铽络合物的发光衰减。
图25示出了PSR222抗体的MALDI-TOF谱图。
图26示出了标记的PSR222抗体的MALDI-TOF谱图。
图27示出了标记的PSR222抗体的发射光谱(λexc.=328nm)。
图28示出了标记的PSR222抗体的激发光谱。
图29示出了铽络合物的发光衰减。
图30示出了EgB4抗体片段的MALDI-TOF谱图。
图31示出了EgB4抗体片段和标记的EgB4抗体片段的曲辛（tricine）SDS PAGE凝胶。
图32示出了EgA1抗体片段的MALDI-TOF谱图。
图33示出了EgA1抗体片段和标记的EgA1抗体片段的曲辛SDSPAGE凝胶。
图34示出了EgA1抗体片段和标记的EgA1抗体片段的甘氨酸SDS-PAGE凝胶。
具体实施方式
实施例1:配体L1的制备
按照下面的合成图获得配体L1：
化合物3的制备:
分别根据Célia S.Bonnet等人在Chem.Commun.2010，46，124中所述的以及S.Machida等人在Chem.Eur.J.2008，14，1392中所述的方法制备二酯1和氨基醇2。
在氩气下将溶解在少量THF中的三苯基膦(7.20g;27.46mmol)和氨基醇2(4.80g;27.52mmol)添加到二酯1(3.27g;13.70mmol)在325mLTHF中的溶液中。然后逐滴添加DIAD(5.43mL;27.4mmol)。混合物在70℃下搅拌过夜。在蒸发溶剂之后获得油，将其在硅胶柱上相继纯化两次，首先使用石油醚/乙酸乙酯7/3，然后使用CH2Cl2100%，然后使用MeOH0.5%，1%然后1.5%的梯度。所获得的化合物3的质量是4.5g并且收率是83%。化合物3的特性如下所示：
Rf=0.63;SiO2;CH2Cl2/MeOH(96/4)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.44(s，9H);1.45(t，J=7.1Hz，6H);2.05(qt，J=6.3Hz，2H);3.34(m，2H);4.20(t，J=12.6Hz，2H);4.47(q，J=7.1Hz，4H);4.81(宽s，1H);7.74(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ14.2;28.4;29.4;37.5;62.4;66.6;79.4;114.3;150.2;156.0;164.7;166.8。
IR(cm-1，ATR):ν3411，3250，2980，1703，1508，1238，1252，1107，1029，784。
ESI+/MS:m/z397.2([3+H]+，100%)。
化合物4的制备
将1.01g(26.67mmol)的NaBH4添加到二酯3(4.48g;11.29mmol)在240mL乙醇中的溶液中，然后回流加热混合物。蒸除溶剂，然后添加NaHCO3饱和水溶液，直至pH9，并且最后添加水。利用二氯甲烷萃取水性相。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤并浓缩。所获得的产物4是白色固体(1.56g;44%)，其特性如下所示：
Rf=0.36;SiO2;CH2Cl2/MeOH(90/10)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.44(s，9H);2.01(qt，J=6.3Hz，2H);3.32(m，2H);4.09(t，J=6Hz，2H);4.71(s，4H);6.71(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ28.5;29.4;37.6;64.4;65.7;79.4;105.6;156.3;161.2;166.5。
IR(cm-1，ATR):ν3371，2974，1685，1602，1572，1520，1272，1146，1048，844。
ESI+/MS:m/z313.2([4+H]+，100%);314.2(31%);355.2(33%)。
化合物5的制备
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(3.55g;18.64mmol)在67mL的THF中的溶液逐滴添加到二醇4(1.45g;4.66mmol)和NaOH(1.12g;27.96mmol)溶解于THF/H2O混合物(34mL/34mL)中的溶液中。反应然后在环境温度下进行。在分离两相之后，水性相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用5%的NaHCO3水溶液然后用NaCl饱和水溶液洗涤。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤并浓缩。在通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH:梯度1%至2%)纯化之后，获得双-甲苯磺酰化化合物(2.44g)，收率为85%(白色固体)。化合物5的特性如下所示：
Rf=0.28;SiO2;CH2Cl2/MeOH(98.5/1.5)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.46(s，9H);1.92(m，2H);2.44(s，6H);3.31(m，2H);4.04(t，J=6.1Hz，2H);4.70(宽s，1H);4.98(s，4H);6.81(s，2H);7.34(d，J=8.1Hz，4H);7.81(d，J=8.3Hz，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ21.8;28.5;29.4;37.6;66.1;71.3;79.6;107.7;128.2;130.1;132.8;145.3;155.3;156.1;166.7。
IR(cm-1，ATR)ν:3356，2926，1677，1366，1171，1033，840，809，669。
ESI+/MS:m/z607.7(54%);643.2([5+Na]+，100%);702.3(34%)。
化合物7的制备
根据S.Aime等人在Chem.Eur.J.，2000，14，6中描述的程序制备胺6。
在氮气下将预先火焰处理的K2CO3(3.14g;22.72mmol)添加到胺6(2.73g;8.60mmol)在200mL乙腈中的溶液中。在搅拌20分钟之后，添加溶解在乙腈中的双-甲苯磺酰化衍生物5(2.35g;3.78mmol)和碘化钾(1.29g;7.75mmol)，并且混合物被加热到70℃。在70℃下保持过夜之后，反应还未结束。再添加0.92g(2.89mmol)的胺6、1.02g(7.42mmol)的K2CO3和0.41g(2.47mmol)的碘化钾，并且介质在70℃下搅拌22小时。在过滤之后，蒸除溶剂；获得油，将其在硅胶柱上纯化(CH2Cl2/MeOH梯度：梯度2%至6%)。所获得的产物7的质量是1.75g(50%，浅黄色油)。化合物7的特性如下所示：
Rf=0.33;SiO2;CH2Cl2/MeOH(92/8)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.24(t，J=7Hz，24H);1.36(s，9H);1.91(m，2H);3.18(m，10H);4.04(m，22H);5.09(宽s，1H);6.99(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.4(d，J=5.5Hz);28.4;29.2;37.5;50.3(dd，J=157.7Hz，J=8.3Hz);61.9;62.0(d，J=6.2Hz);62.4(t，J=8.4Hz);65.5;79.0;108.2;156.0;159.4;166.3。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.60。
IR(cm-1，ATR):ν3303，2980，1708，1597，1230，1019，959。
ESI+/MS:m/z908.1(27%):933.4([7+Na]+，100%)。
化合物8的制备
在氮气下在0℃将1.97mL(26.6mmol)的三氟乙酸添加到胺7(1.21g;1.33mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液中。介质然后在环境温度下变化，直到起始产品消失。蒸除溶剂，然后在真空下干燥粗产物(三氟甲磺酸盐)（栗色油）。其不进行纯化而用在下一个步骤中。化合物8的特性如下所示：
Rf=0.1;SiO2;CH2Cl2/MeOH(88/12)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.31(t，J=7Hz，24H);2.29(m，2H);3.30(m，10H);4.18(m，16H);4.32(宽s，4H);4.46(m，2H);7.39(s，2H);7.92(宽s，2H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ16.2;26.1;37.1;50.4(dd，J=158.9Hz，J=6.1Hz);57.6(t，J=5.8Hz);63.5(t，J=3.4Hz);67.7;110.7;115.5(q，J=289.0MHz);155.7;160.2(q，J=39.7MHz);171.8。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.05。
IR(cm-1，ATR):ν2989，1774，1634，1202，1160，1023，975。
ESI+/MS:m/z406.2([8(自由胺)+2H]2+，100%);811.3([8(自由胺)+H]+，32%)。
化合物9的制备
在氮气下将三乙胺(0.33mL;2.39mmol)然后是溶解在乙腈中的DSC(612.2mg;2.39mmol)添加到铵盐8(1.33mmol)在30mL乙腈中的溶液中。在环境温度下搅拌反应，直到起始产品消失。在溶剂蒸发之后添加二氯甲烷。然后利用NH4Cl饱和水溶液洗涤有机相数次，直到通过CCM检查表明残余DSC消失。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤并浓缩。所获得的产物9是栗色油(821mg;65%)，具有以下特性：
Rf=0.6;SiO2;CH2Cl2/MeOH(88/12)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.30(t，J=7.1Hz，24H);2.06(m，2H);2.79(s，4H);3.20(d，J=10.0Hz，8H);3.39(m，2H);4.21(m，21H);7.52(宽s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.6(t，J=3Hz);25.6;28.4;38.6;50.7(dd，J=160.2Hz，J=7.7Hz);62.3(t，J=3.7Hz);152.1;169.9。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.13。
ESI+/MS:m/z869.3(77%);952.3([9+H]+，100%)。
化合物L
1
的制备
在氮气下将1mL(7.64mmol)卢剔啶然后是0.88mL(7.64mmol)的TMSBr添加到氨基甲酸酯9(181.7mg;0.19mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中。将其搅拌大约15小时。然后蒸除溶剂。所获得的粗产品利用甲醇提取，甲醇然后被蒸除。此操作再进行两次。所获得的固体在二氯甲烷的存在下进行离心操作，然后利用二氯甲烷并且利用甲醇洗涤数次。最终产物L1以卢剔啶
（lutidinium）盐的形式（浅栗色固体）获得并且具有以下特性：
1H NMR(D2O，300MHz):δ2.08(m，2H);2.72(s，6H);2.91(s，4H);3.45(m，2H);3.63(d，J=12.1Hz，8H);4.27(m，2H);4.91(s，4H);7.13(s，2H);7.63(d，J=8.1Hz，2H);8.28(t，J=8Hz，8H)。
ESI+/MS(水/乙腈/甲酸):m/z728.1([L1+H]+，100%)。
实施例2：配体L2的制备
配体L2根据以下合成图获得：
化合物11的制备：
在氮气气氛下，将在溶剂纯化器上干燥的200mL乙腈中的1.5g(4.73mmol)胺6和1.14g的K2CO3(8.24mmol)引入到双颈烧瓶中。混合物回流半个小时。然后添加0.96g(2.06mmol)化合物10(根据P.Kadjane等人在Inorg.Chem，2009，48，4601中所述的方法制备)。反应混合物回流36个小时，直到已经完全消耗起始反应物。将溶液过滤以去除任何残余的K2CO3，然后蒸发至干。油状残余物通过硅胶柱色谱法纯化。所用洗脱液是二氯甲烷和甲醇的混合物：CH2Cl2/MeOH(100/0至95/5)。获得1.2g的化合物11(1.26mmol)，即62%的收率。化合物11的特性如下所示：
Rf=0.13;SiO2;CH2Cl2/MeOH(95/5)。
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.33(t，J=70Hz，24H);3.22(d，J=10Hz，8H);3.98–4.27(m，20H);6.56(d，J=2.6Hz，2H);7.95(s，2H);8.44(d，J=2.6Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.5(d，J=6.0Hz);49.0(d，J=8.0Hz);51.1(dd，J=158.0Hz，J=8.5Hz);54.0;62.0(d，J=7.1Hz);109.1;112.2;128.0;150.4;153.2。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ23.98。
对于C33H58BrN7O12P4.H2O的计算分析:C41.00，H6.26，N10.14.发现:C40.83，H6.44，N9.95。
IR(cm-1，ATR):ν3486，2982，2928，2907，1679，1589，1463-1388，1211，1017。
EI+/MS:m/z949.3([11+H]+，100%)。
化合物12的制备：
在250-mL双颈烧瓶中引入1.12g(1.20mmol)的化合物11，182mg的(1.44mmol)的90%的6-庚炔酸和42(0.06mmol)mg的[Pd(PPh3)2Cl2]，它们全部溶解在80mL的新鲜蒸馏的THF和24mL的三乙胺中。借助于连续氮气流经过30分钟对溶液进行脱气。添加22.9mg(0.1mmol)的CuI，然后将反应混合物在60℃下加热15小时。通过蒸发和与二氯甲烷的相继共蒸发去除溶剂。油状残余物在250mL的CH2Cl2/H2O混合物(50/50)中提取，然后萃取水性相。有机相利用饱和NaCl溶液洗涤，然后在Na2SO4之上干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化。所用洗脱液是CH2Cl2/MeOH混合物(100/0至93/7)。获得1.01g(1.02mmol)栗色油形式的化合物12，即收率为85%。化合物12具有以下特性：
Rf=0.27;SiO2;CH2Cl2/MeOH(90/10)。
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.33(t，J=7.0Hz，24H);1.70(m，2H);1.95(m，2H);2.43(m，2H);2.51(m，2H);3.26(d，J=10Hz，8H);4.05–4.35(m，20H);6.50(d，J=2.6Hz，2H);7.82(s，2H);8.45(d，J=2.6Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.5(d，J=6.1Hz);19.1;19.4;24.0;27.2;50.1(dd，J=159.9Hz，J=9.4Hz);58.3;62.2(d，J=7.0Hz);96.6;108.8;111.4;127.67;137.4;150.0;152.1;175.4;206.9。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.73。
对于C40H67N7O14P4的计算分析:C48.34，H6.79，N9.86.发现:C48.52，H7.12，N9.65。
IR(cm-1，ATR):ν2233，1720，1211，1019，987，795。
EI+/MS:m/z994.4([12+H]+，100%)。
化合物13的制备:
在100-mL单颈烧瓶中引入300mg(0.30mmol)化合物12、175mg(0.68mmol)的N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、240μL的三乙胺和45mL的CH2Cl2。在氮气气氛下搅拌反应混合物12小时。反应混合物然后被蒸发至干，在100mL的CH2Cl2中提取，然后相继地利用NH4Cl饱和水溶液并且利用水洗涤。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤，然后蒸发至干。获得320mg的浅黄色油形式的化合物13(0.29mmol;97%)，其特性如下所示：
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.26(t，J=7.1Hz，24H);1.70–1.83(m，2H);1.86–1.98(m，2H);2.52(t，J=6.9Hz，2H);2.68(t，J=7.2Hz，2H);2.83(s，47H);3.21(d，J=10.1Hz，8H);4.03–4.24(m，20H);6.52(d，J=2.7Hz，2H);7.73(s，2H);8.44(d，J=2.7Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.6(d，J=6.1Hz);19.2;23.9;25.7;27.4;30.6;50.1(dd，J=158.4Hz，J=9.7Hz);62.1(d，J=7.2Hz);79.0;95.9;108.8;111.3;127.9;137.2;150.2;152.7;168.4;169.2。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.49。
IR(cm-1，ATR):ν2234，1841，1784，1740，1715，1209，962，742。
配体L
2
的制备：
在含有溶解在10mL二氯甲烷中的57mg化合物13(0.053mmol)的50-mL单颈烧瓶中引入224mg(2.09mmol)的卢剔啶和320mg(2.09mmol)的TMSBr。反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在减压下在环境温度下蒸除挥发性物质。TMSBr与二氯甲烷共蒸发（该操作重复两次）。然后获得白色沉淀物。添加10mL的甲醇，并且仍然在环境温度下在减压下立即蒸发。该操作重复两次。所获得的发白的沉淀物利用二氯甲烷然后利用甲醇洗涤，以获得单膦酸卢剔啶
形式的棕色粉末的配体L2，并且其特性如下所示：
1H NMR(D2O-NaOD，200MHz):δ1.28(m，4H);1.83(m，2H);2.15(m，2H);2.30(d，J=12.1Hz，8H);2.91(s，6H);3.66(s，4H);6.37(s，2H);6.70(d，J=7.6Hz，2H);7.22(m，3H);8.18(s，2H)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ16.89。
对于C28H38N8O16P4·C7H9N·4H2O的计算分析:C，40.20;H，5.30;N，12.05.发现:C，40.26;H，5.24;N，12.07.
IR(cm-1，ATR):ν2157，1837，1781，1736，1611，1203，987，795。
ESI-/MS:m/z865.15([L2-H]-，30%);768.14([L2-NHS]-，100%)。
实施例3:配体L3的制备
配体L3根据以下合成图获得：
化合物15的制备
在250-mL双颈烧瓶中引入400mg(0.42mmol)的化合物10、191mg(0.67mmol)的化合物14和15mg(0.021mmol)的[Pd(PPh3)2Cl2]，它们全部溶解在20mL的新鲜蒸馏的THF和8mL的三乙胺中。借助于连续氮气流经过30分钟对溶液进行脱气。添加8mg(0.04mmol)的CuI，然后将反应混合物在60℃下加热15小时。通过蒸发然后与二氯甲烷共蒸发去除溶剂。油状残余物在60mL的CH2Cl2/H2O混合物(50/50)中提取，然后萃取水性相。有机相利用饱和NaCl溶液洗涤，然后在Na2SO4之上干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化。所用洗脱液是CH2Cl2/MeOH(100/0至93/7)。获得棕色油形式的428mg(0.37mmol)的化合物15，即收率为88%。化合物15具有以下特性：
Rf=0.17;SiO2;CH2Cl2/MeOH(90/10)。
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.31(t，24H，J=7.1Hz);1.41(s，9H);1.54-1.74(m，4H);1.75-1.92(m，2H);2.25(t，J=7.2Hz，2H);2.47(t，J=6.8Hz，2H);3.34-3.06(m，12H);3.93-4.28(m，22H);6.52(d，J=2.6Hz，2H);7.72(s，2H);8.44(d，2H，J=2.6Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.4(d，J=6.1Hz);19.3;25.0;27.9;28.4;30.2;35.8;36.1;37.0;49.9(d，J=159.4Hz);53.9;62.0;62.1;78.6;79.2;96.6;108.6;111.2;127.8;137.3;150.0;152.5;172.9。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.50。
对于C48H83N9O15P4·2MeOH的计算分析:C，49.46;H，7.55;N，10.38.发现:C，49.31;H，7.39;N，10.01.
ESI+/MS:m/z1172.5([15+Na]+，100%).
化合物16的制备:
在100-mL单颈烧瓶中引入溶解在10mL CH2Cl2中的120mg化合物15(0.10mmol)。添加78μL(1mmol)的三氟乙酸，然后在环境温度下搅拌反应混合物15小时。通过蒸发去除挥发性化合物，然后与二氯甲烷相继共蒸发。获得150mg的棕色油形式的化合物16(三氟甲磺酸铵)，其特性如下所示：
1H NMR(CD3OD，300MHz):δ1.20-1.26(m，24H);1.52-1.65(m，2H);1.66-1.81(m，2H);1.85-2.01(m，2H);2.13-2.27(m，2H);2.39-2.54(m，2H);2.79-3.01(m，2H)3.07-3.28(m，18H);3.93-4.19(m，16H);6.51(m，2H);7.63(s，2H);8.55-8.66(m，2H)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.83。
IR(cm-1，ATR):ν2158，1676，1200，1015，797。
ESI+/MS:m/z1050.5([16+H]+，100%)。
化合物17的制备:
在50-mL单颈烧瓶中引入57mg(0.05mmol)的化合物16、27mg(0.09mmol)的N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、50μL的三乙胺和15mL的CH2Cl2。在氮气气氛下搅拌反应混合物12小时。反应混合物然后被蒸发至干，在20mL的CH2Cl2中提取，并且相继地用NH4Cl饱和水溶液和水洗涤。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤，然后蒸发至干。获得50mg(0.04mmol)浅黄色油形式的化合物17，其特性如下所示
1H NMR(CDCl3，300MHz):1.08-1.48(m，26H);1.71(m，2H);1.83(m，2H);2.28(t，J=7.3Hz，2H);2.50(t，J=6.7Hz，2H);2.79(s，4H);3.10-3.44(m，12H);4.03-4.26(m，20H);6.52(d，J=2.5Hz，2H);7.73(s，2H);8.45(d，J=2.6Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.7(d，J=6.2Hz);19.5;25.3;25.7;28.1;29.8;36.3;38.9;50.2(dd，J=159Hz，J=8.4Hz);53.9;54.1;62.3(d，J=6.9Hz);108.9;111.4;128.0;150.0;152.7;170.0;173.8;180.2;186.1;195.1;205.2。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.54。
IR(cm-1，ATR):ν2239，1812，1781，1736，1611，1204，1060，794。
ESI+/MS:m/z1213.4([17+Na]+，90%)。
配体L
3
的制备:
在含有溶解在10mL二氯甲烷中的50mg化合物17(42μmol)的50-mL单颈烧瓶中引入204mg(2.21mmol)卢剔啶和232mg(1.68mmol)的TMSBr。反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在减压下在环境温度下蒸除挥发性物质。TMSBr与二氯甲烷共蒸发（该操作重复两次）。然后获得白色沉淀物。添加10mL的甲醇，并且仍然在环境温度下在减压下立即蒸发。以单膦酸卢剔啶
的形式获得的配体L3具有以下特性：
1H NMR(D2O-NaOD，300MHz):δ1.47-1.89(m，6H);2.30(m，2H);2.41(m，4H);2.54(m，2H);2.70(d，J=11.2Hz，8H);3.01(m，2H);3.20(m，2H);4.08(s，4H);6.78(s，2H);7.07(d，J=7.8Hz，1H);7.52-7.69(m，2.5H);8.58(s，2H)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ16.68。
ESI-/MS:m/z:965.2([L3-H]-，30%)。
实施例4：配体L4的制备
配体L4根据下述合成图获得：
化合物19的制备
根据T.Vermoden等人在Tetrahedron，2003，59，5039中所述的程序制备2,6-双(溴甲基)吡啶18。
在氮气下，将胺6(359.13mg;1.13mmol)添加到预先火焰处理的K2CO3(391.13mg;2.83mmol)在20mL乙腈中的溶液中，然后添加2，6-双(溴甲基)吡啶18(300mg;1.13mmol)。在65℃下加热混合物另外的6小时，然后在环境温度下放置过夜。在过滤之后，蒸除溶剂；在硅胶柱上(CH2Cl2/MeOH梯度，从100/0至94/6)纯化粗产物。所获得的产物19的质量是253mg(44%，油)。化合物19的特性如下所示：
Rf=0.6;SiO2;CH2Cl2/MeOH(90/10)
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.29(t，J=7.3Hz，12H);3.23(d，J=9.7Hz，4H);4.11(m，10H);4.51(s，2H);7.31(d，J=7.6Hz，1H);7.51(d，J=7.6Hz，1H);7.68(t，J=7.8Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.6(t，J=3.1Hz);34.0;50.4(dd，J=159.8Hz，J=7.4Hz);62.2;122.1;123.1;137.6;156.0;158.8。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.4。
IR(cm-1，ATR):ν3415，962-1016，1592-1675，1392。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z363.0(22%);417.9(44%);501.1([19+H]+，54%);503.1([19+H]+，54%);523.1([19+Na]+，70%);525.1([19+Na]+，70%);598.2(17%);737.0(42%);752.3(100%);759.3(94%)。
化合物21的制备
在氮气下，将1.20g(4.77mmol)的6-溴己酸叔丁酯20（根据M.S.Shchepinov在欧洲专利申请EP1506959A2，2005中描述的程序制备）和1.02g的苄基胺(9.52mmol)添加到预先火焰处理的K2CO3(1.98g;14.31mmol)在20mL乙腈中的溶液中，然后在65℃下保持混合物24小时。在过滤之后，添加水，然后水性相用二氯甲烷萃取。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤并且浓缩。在硅胶柱上(CH2Cl2/MeOH梯度，从100/0至90/10)纯化粗产物。所获得的产物21的质量是1.32g(56%，油)。
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.44(m，15H);2.16(t，J=7.3Hz，2H);2.58(t，J=7.2Hz，2H);3.73(s，2H);7.19-7.27(m，5H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ25.1;26.9;28.2;29.9;35.6;49.3;54.1;80.1;127.0;128.3;128.5;140.5;173.3。
对于C17H27NO2的计算分析:C，73.61;H，9.81;N，5.05。发现:C，73.59;H，9.90;N，5.07。
IR(cm-1，ATR):ν2931;1604;1727。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z222.1([21-C4H9+H]+，66%);278.2([21+H]+，100%);392.3(16%);432.2(31%);481.3(31%);709.5(19%)。
化合物22的制备
将300mg(1.08mmol)的化合物21和223.21mg的亚磷酸二乙酯(1.62mmol)混合并且然后逐滴添加甲醛(在水中37%)(174.63mg;2.15mmol)。在100℃下加热反应混合物3小时。在蒸发至干之后，在硅胶柱上(CH2Cl2/MeOH梯度，从100/0至99/1)纯化粗产物。获得290mg的油形式的胺22，即收率为63%。产物22具有下述特性：
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ1.21-1.57(m，21H);2.17(t，J=7.5Hz，2H);2.60(t，J=7.1Hz，2H);2.86(d，J=10.3Hz，2H);3.74(s，2H);4.09(qt，J=9.6Hz，4H);7.17-7.33(m，5H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.6(d，J=5.8Hz);25.1;26.7;28.2;32.8;35.7;49.2(d，J=156.2Hz);54.9(d，J=8.3Hz);59.7(d，J=8.3Hz);61.8(d，J=6.8Hz);80.0;127.1;128.3;129.1;139.1;173.2。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ25.8。
IR(cm-1，ATR):ν2932;1727;1679;1052。
化合物23的制备
使用氢气发生器(0.1巴)，将氢气鼓泡入包含250mg(0.584mmol)的胺22、150mg碳载钯在20mL乙醇中的溶液中。在回流下加热混合物3.5小时。在Celite上过滤并且蒸发溶剂之后，获得油形式的160mg的化合物23（即81%的收率）。产物23具有下述特性：
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.31(m，8H);1.41-1.61(m，13H);2.18(t，J=7.5Hz，2H);2.65(t，J=7.1Hz，2H);2.95(d，J=12.5Hz，2H);4.13(m，4H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz):δ16.6(d，J=5.4Hz);25.0;26.7;28.2;29.5;35.6;45.3(d，J=154.3Hz);51.3(d，J=15.3Hz);62.1(d，J=6.7Hz);80.1;173.2。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ26.4。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z338.2([23+H]+，100%);369.0(45%);373.6(56%);675.5(21%);780.4(96%)。
化合物24的制备
在氮气下将化合物23(125mg;0.37mmol)和单取代产物19(250mg;0.498mmol)添加到预先火焰处理的K2CO3(2.17g;15.70mmol)在8mL乙腈中的溶液中，然后在70℃下加热混合物过夜。在过滤之后，蒸除溶剂；在硅胶柱上(CH2Cl2/MeOH梯度，从100/0至95/5)纯化粗产物。所获得的产物24的质量是259mg(92%)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)1.26-1.59(m，37H);2.18(m，2H);2.63(m，2H);2.94(d，J=10.4Hz，2H);3.21(d，J=9.9Hz，2H);3.88(扭曲的s，2H);4.11(m，16H);7.44(m，2H);7.64(m，1H，H4)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ26.1。
IR(cm-1，ATR):ν3476-2933，1727，1020。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z780.4([24+Na]+，100%)。
化合物25的制备
在氩气下在0℃下将0.78mL(10.54mmol)的三氟乙酸添加到酯24(400mg;0.527mmol)在二氯甲烷中的溶液中。介质然后在环境温度下反应过夜。蒸除溶剂；在硅胶柱上(CH2Cl2/MeOH梯度，从100/0至95/5)纯化粗产物。所获得的酸25的质量是254mg(69%)。化合物25的特性如下所示：
1H NMR(丙酮-d6，300MHz):δ1.26-1.33(m，20H);1.49-1.66(m，4H);2.05(m，2H);2.24(t，J=7.2Hz，2H);2.80(m，2H);3.31(m，4H);4.08-4.27(m，16H);7.56(m，2H);7.93(t，J=7.8Hz，1H)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ23.7-26.0(宽m)。
IR(cm-1，ATR):ν3477-2934，1727，1020。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z430.2(6%);552.3(8%);594.6(8%);702.3([25+H]+，100%);757.2(27%);774.4(14%);934.15(10%)。
化合物26的制备
将152.42mg(0.595mmol)的N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和0.19mL(1.35mmol)的三乙胺添加到在10mL CH2Cl2中的190mg(0.270mmol)酸25中。在反应结束后，蒸发反应混合物至干，在CH2Cl2中提取，然后利用饱和NH4Cl水溶液洗涤数次，直到DSC消失（通过CCM检查）。有机相在Na2SO4之上干燥，过滤，然后蒸发至干。获得133.5mg的粗N-羟基琥珀酰亚胺酯26(62%)，并且其特性如下所示：
1H NMR(CDCl3，200MHz):δ1.26-1.75(m，23H);2.59(m，4H);2.83(扭曲的s，5H);2.94(d，J=10.6Hz，2H);3.21(d，J=10.2Hz，2H);3.88(扭曲的s，2H);4.11(m，16H);7.43(m，2H);7.65(m，1H)。
31P NMR(CDCl3，161.9MHz):δ24.5。
ESI+/MS(CH2Cl2):m/z799.3([26+H]+，100%);822.0(20%)。
化合物L
4
的制备
在氩气下将0.16mL(1.40mmol)的卢剔啶然后是0.15mL(1.12mmol)的TMSBr添加到酯26(30mg;0.0375mmol)在二氯甲烷中的溶液中。将其搅拌大约22小时。然后蒸发溶剂。粗产物在甲醇中提取，甲醇然后被蒸除。此操作再进行两次。所获得的固体利用二氯甲烷并且利用甲醇洗涤数次。最终产物L4以卢剔啶盐（栗色固体）的形式获得.粗化合物L4的特性如下所示：
1H NMR(D2O，300MHz):δ1.38(m，3H);1.62(m，3H);1.84(m，3H);2.39(m，2H);2.70(s，3H);2.77(s，4H);3.28-3.75(m，13H);4.92(m，3H);7.45-7.64(m，4H);7.99(t，J=7.8Hz，1H);8.25(m，0.4H)。
实施例5:利用配体L2标记链霉抗生素蛋白
5.1.操作模式
在包含在200μL碳酸氢铵缓冲水溶液(pH=8.05;C=200.10-3mol.L-1)中的配体L2(0.13mg;13.2x10-9mol)的1-mL烧瓶中，添加在20μL水中溶解的链霉抗生素蛋白(0.2mg;3.3nmol)。所获得的溶液在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并且过量的配体通过超离心法(VIVASPIN500Sartorius Stedim，截止5000MWCO PES，旋转速度:1500r.p.m.)去除。该溶液经受5个循环的离心，每个两分种，其中添加100μL缓冲液。在这些操作之后，收集100μL的离心液（centrifugat）。后者通过两种方法分析：UV-可见光吸收光谱法和质谱测定法。
5.2.通过质谱测定法的分析:
离心液通过MALDI-MS质谱测定法进行分析。
基质：:α-氰基-4-羟基肉桂酸。
沉积方法：干燥滴。
未标记的链霉抗生素蛋白的质谱图(图1)显示出在m/z的13038单位处的主峰。标记的链霉抗生素蛋白的质谱分析(图2)显示出在13049、13860和14549处的3个主峰，分别对应于未标记的链霉抗生素蛋白的单体(Strep)、利用配体L2标记的单体(Strep-(L2))和标记两次的单体(Strep(L2)2)。
5.3.UV-可见光光谱法:
利用TbCl3.6H2O(C=5.36×10-5mol.L-1)溶液滴定25μL的离心液，即0.83nmol的StrepL2。
由结合链霉抗生素蛋白的配体的膦酸酯基团对金属的络合使得样品的吸收最大值从320nm移动到329nm。对于210μL添加的Tb，即11.3nmol的StrepTbL2用于形成1:1络合物，达到这个波长。由此推导出每个链霉抗生素蛋白平均13个配体L2的标记比率。
实施例6:利用配体L1标记B28.13抗体
B28.13抗体是针对腱生蛋白的抗体，该腱生蛋白是一种围绕着肿瘤显影（如结肠癌）的细胞外糖蛋白。
6.1HPLC分析
开发了一种用于通过HPLC分析抗体的方法。所述分析在Alliance2695HPLC链（Waters）上进行，其配备有具有Waters2996二极管阵列的UV检测器。在Poros R11x150mm柱(10μm)(Applied Biosystems)上进行分离。流量固定在0.4mL/min，柱温度保持在50℃并且所用梯度是：溶剂A:酸化水(0.1%TFA)，溶剂B:酸化乙腈(0.1%TFA)。该梯度在5%溶剂B下开始，保持5分钟，然后在25分钟内线性提高到85%，然后再在一分钟内提高到95%并且在95%下保持3分钟。洗脱之后是在5%溶剂B中的柱平衡步骤。在210nm下监测该洗脱(图3)。
6.2MALDI-TOF MS分析
对该抗体进行MALDI-TOF分析。抗体溶液在ZipTip C18(Millipore)上脱盐。加载70pmol量的抗体，然后在5μL H2O/乙腈/HCOOH20/75/5(v/v/v)中洗脱。0.6μL的样品(约8pmol)一式三份存放在具有0.6μL芥子酸（在50%乙腈中2mg/mL）的MALDI MTP348板(Brucker Daltonics)上。所述分析以正模式进行，并且质谱仪(Autoflex，Brucker Daltonics)利用BSA在从20000至190000的m/z范围上校准。结果显示在图4中。
此结果使得能够估计在148000Da周围的B28.13抗体的质量。
6.3抗体的标记
标记实验在230μg(即1.55x10-9mol)的B28.13抗体上进行，向该抗体添加0.86mg的固体配体L1(纯度30%)，即3.5x10-7mol。这意味着对于每个抗体来说230当量的配体L1。利用缓冲液PBS调节pH值到7，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有30kDa截止的vivaspin500模块(Sartorius)上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L1并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在ZipTip C18上脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI板上。结果显示于图5中。
质谱图显示出[M+H]+峰略微向右移动，这归因于配体L1的质量，其被加到该抗体的质量中。在最大水平处，差值是800Da，这对应于每个抗体1个配体L1。
6.4标记后抗体的活性
标记的B28.13抗体的活性在标记后在人类结肠癌的切片上进行试验，然后通过包含着色剂的第二抗体揭示。这个试验揭示出该抗体对其靶仍然具有亲和性（图6）。
实施例7:利用配体L2标记dreg55抗体
dreg55抗体是一种单克隆抗体，具有对于L-选择蛋白的非常强的亲合性。
7.1HPLC分析
开发了一种用于通过HPLC分析抗体的方法。所述分析在Alliance2695HPLC链（Waters）上进行，其配备有具有Waters2996二极管阵列的UV检测器。在Poros R11x150mm柱(10μm)(Applied Biosystems)上进行分离。流量固定在0.4mL/min，柱温度保持在50℃并且所用梯度是：溶剂A:酸化水(0.1%TFA)，溶剂B:酸化乙腈(0.1%TFA)。该梯度在5%溶剂B下开始，保持5分钟，然后在25分钟内线性提高到85%，然后再在一分钟内提高到95%并且在95%下保持3分钟。洗脱之后是在5%溶剂B中的柱平衡步骤。在210nm下监测该洗脱(图7)。
7.2MALDI-TOF MS分析
对该抗体进行MALDI-TOF分析。抗体溶液在ZipTip C18(Millipore)上脱盐。加载70pmol量的抗体，然后在5μL H2O/乙腈/HCOOH20/75/5(v/v/v)中洗脱。0.6μL的样品(约8pmol)一式三份置于在具有0.6μL芥子酸（在50%乙腈中2mg/mL）的MALDI MTP348板(Brucker Daltonics)上。所述分析以正模式（图8）进行，并且质谱仪(Autoflex，Brucker Daltonics)利用BSA在从20000至190000的m/z范围上校准。
此结果使得能够估计在148000Da周围的dreg55抗体的质量。
7.3抗体的标记
标记实验在400μg(100μL的4mg/mL的溶液，即2.7x10-9mol)的dreg55抗体上进行，向该抗体添加0.65mg的固体配体L2(3.4x10-8mol的配体L2，包含17%的卢剔啶
盐)，这意味着对于每个抗体来说230当量的配体L2。利用缓冲液PBS调节pH值到7.3，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有30kDa截止的vivaspin500模块(Sartorius)上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7.4的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在ZipTip C18上脱盐之后，反应介质（11pmol）然后被置于如上所述的MALDI板上（图9）。
质谱图显示出[M+H]+峰略微向右移动，这归因于配体L2的质量，其被加到该抗体的质量中。在最大水平处，差值是7000Da，这对应于每个抗体大约9个配体L2。
7.4通过荧光法的剂量测定
还通过荧光法的剂量测定建立每个抗体的配体L2数目的估计。通过相继添加在Tris-HCl0.01M pH7溶液中制备的5×10-6M的TbCl3溶液（20μL/添加）而在6.7×10-11mol的标记的抗体上进行该剂量测定。
使用390nm的滤波器和激发波长λ激发=328nm在Horiba JobinYvon分光荧光计上进行测量。从400至750nm获得发射光谱，并且在544nm处的铽的峰值发射处获取读数。
观察到在544nm测量的荧光的线性增加，之后是在大约2×10-9mol的TbCl3开始的平台（图10）。两条直线的交叉点对应于该剂量测定的等当点。这个量与溶液中存在的抗体量的比给出了每个抗体的配体L2的数目。这个数目经估算是30个配体L2/抗体。
7.5与铽的络合
然后通过在Tris-HCl0.01M pH7溶液中添加3当量的5.35x10-4M的TbCl3溶液，该标记的抗体与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止30kDa）再次纯化反应介质并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。
7.6通过荧光法的标记的dreg55抗体的表征
在Horiba Jobin Yvon的Fluoromax分光荧光计上在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中进行测量。
7.6.1发射
用于测量发射光谱的激发波长是328nm。从400到750nm采集数据，并且最大发射在544nm测量(图11)。
7.6.2激发
激发光谱相对于在544nm的发射测量并且在250和450nm之间获取(图12)。
激发光谱显示出在328nm处的最大值。
7.6.3寿命
使用预先建立的激发和发射波长（λ激发=328nm且λ发射=544nm）测量络合物的寿命（图13）。
该曲线显示出发光的单指数衰减，这表明存在溶解时发射的单一物种。所测量的寿命是1.6ms。
实施例8:利用配体L2标记dreg200抗体
dreg200抗体是一种针对L-选择蛋白的鼠抗体。
8.1MALDI-TOF MS分析
对该抗体进行MALDI-TOF分析。抗体溶液在ZipTip C18上脱盐，然后置于如上所述的MALDI靶上。结果示于图14中。
MALDI质谱图显示出dreg200抗体具有大约150000Da的摩尔质量。
8.2dreg200的标记
标记实验在200μg(25μL8mg/mL的溶液，即1.32x10-9mol)的dreg200抗体上进行，向该抗体添加0.27mg的固体配体L2(2.58x10-7mol的配体L2，包含17%的卢剔啶盐)，这意味着对于每个抗体来说200当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7.3，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有30kDa截止的vivaspin500模块上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在通过ZipTip C18脱盐之后，反应介质（11pmol）然后被置于如上所述的MALDI板上。结果显示于图15中。
MALDI谱显示出[M+H]+峰向右移动8000Da，这个质量差对应于大约10个配体L2/抗体。
8.3通过荧光法的剂量测定
还通过荧光法的剂量测定建立每个抗体的配体L2数目的估计。通过相继添加在Tris-HCl0.01M pH7溶液中制备的10-6M的TbCl3溶液（20μL/添加）而在3.8×10-11mol的标记的抗体上进行该剂量测定。
观察到在544nm测量的荧光的线性增加，之后是在大约8×10-10mol的TbCl3开始的平台（图16）。两条直线的交叉点对应于该剂量测定的等当点。这个量与溶液中存在的抗体量的比给出了每个抗体的配体L2的数目。这个数目经估算是21个配体L2/抗体。
8.4与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加2当量的7.4x10-5M的TbCl3溶液，该标记的抗体与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止30kDa）再次纯化反应混合物并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。
实施例9:利用配体L2标记L-选择蛋白
所述实验在50μg的L-选择蛋白(人重组蛋白)上进行。
9.1HPLC分析
开发了一种用于通过HPLC分析L-选择蛋白的方法。所述分析在Alliance2695HPLC链（Waters）上进行，其配备有具有Waters2996二极管阵列的UV检测器。在Symmetry C18柱3.5μm，4.6x75mm(Waters)上进行分离。流量固定在0.5mL/min，柱温度保持在40℃并且所用梯度是：溶剂A:酸化水(0.1%TFA)，溶剂B:酸化乙腈(0.1%TFA)。该梯度在5%溶剂B下开始，保持5分钟，然后在25分钟内线性提高到85%，然后再在一分钟内提高到95%并且在95%下保持3分钟。洗脱之后是在5%溶剂B中的柱平衡步骤。在210nm下监测该洗脱(图17)。
9.2MALDI-TOF MS
对该样品进行MALDI-TOF分析。抗体溶液在ZipTip C18上脱盐，然后置于如上所述的MALDI靶上。所获得的[M+H]+峰是相对宽的并且显示对于L-选择蛋白的72kDa的质量(图18)。
9.3L-选择蛋白的标记
标记实验在用量46μg(6.4x10-9mol)的L-选择蛋白上进行，向其中添加10μL的配体L2的溶液，其为1.02mg/mL(包含17%的卢剔啶
盐)，在0.005%HCl(pH～3)中制备，这意味着对于每当量L-选择蛋白来说15当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7.3，在环境温度下搅拌反应混合物一小时。
然后通过在Zeba柱(Thermo Scientific)上，截止7kDa(单通道)纯化反应介质以去除过量的配体L2。所述柱利用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液调理。
在通过ZipTip C18脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI靶上（图19）。
MALDI谱显示出[M+H]+峰向右移动2000Da，这个质量差对应于大约3个配体L2/L-选择蛋白。
9.4与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加5当量的10-3M的TbCl3溶液，该标记的L-选择蛋白的样品与Tb3+络合。然后再在利用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液调理的Zeba柱(单通道)上纯化反应介质以去除过量的Tb3+。
实施例10:利用配体L2标记PSS233抗体
PSS233抗体是一种抗-PSA(前列腺特异抗原)抗体。
10.1MALDI-TOF MS分析
在标记之前对该抗体进行MALDI-TOF分析，以确定其摩尔质量。该抗体在ZipTip C18上脱盐，然后置于如上所述的MALDI靶上（使用芥子酸作为基质）(图20)。
MALDI-MS分析显示出PSS233抗体具有150000Da的摩尔质量。
10.2PSS233的标记
标记实验在108μg(7.2x10-10mol)的PSS233上进行，向其中添加0.8mg固体配体L2(7.7x10-7mol的配体L2，包含17%的卢剔啶
盐，这意味着对于每个抗体来说1065当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7.1，在环境温度下搅拌反应混合物一小时。
然后通过在具有30kDa截止的vivaspin500模块上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在通过ZipTip C18脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI板上（图21）。
MALDI谱显示出[M+H]+峰向右移动5500Da，这个质量差对应于大约7个配体L2/抗体。
10.3与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加2.2x10-8mol的TbCl3溶液，该标记的抗体与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止30kDa）再次纯化反应介质并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。
10.4通过荧光法的标记的PSS233抗体的表征
在Horiba Jobin Yvon的Fluoromax分光荧光计上在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中进行测量。
10.4.1发射
用于测量发射光谱的激发波长是328nm。从400到750nm采集数据，并且最大发射在544nm测量(图22)。
10.4.2激发
激发光谱相对于在544nm的发射测量并且在250和450nm之间获取(图23)。
激发光谱显示出在329nm处的最大值。
10.4.3寿命
使用预先建立的激发和发射波长（λ激发=328nm且λ发射=544nm）测量络合物的寿命（图24）。
该曲线显示出发光的单指数衰减，这表明存在溶解时发射的单一物种。所测量的寿命是1.94ms。
实施例11:利用配体L2标记PSR222抗体
PSR222抗体是一种抗-PSA(前列腺特异抗原)抗体。
11.1MALDI-TOF MS分析
在标记之前对该抗体进行MALDI-TOF分析，以确定其摩尔质量。该抗体在ZipTip C18上脱盐，然后置于如上所述的MALDI靶上（使用芥子酸作为基质）(图25)。
MALDI-MS分析显示出PSR222抗体具有147500Da的摩尔质量。
11.2PSR222的标记
标记实验在75μg(5x10-10mol)的PSR222上进行，向其中添加0.13mg固体配体L2(1.25x10-7mol的配体L2，包含17%的卢剔啶
盐)，这意味着对于每个抗体来说250当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7.1，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有30kDa截止的vivaspin500模块上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在ZipTip C18上脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI板上（图26）。
MALDI谱显示出[M+H]+峰向右移动2500Da，这个质量差对应于大约3个配体L2/抗体。
11.3与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加5.25x10-9mol的TbCl3溶液，该标记的抗体与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止30kDa）再次纯化反应介质并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。
11.4通过荧光法的标记的PSR222抗体的表征
在Horiba Jobin Yvon的Fluoromax分光荧光计上在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中进行测量。
11.4.1发射
用于测量发射光谱的激发波长是328nm。从400到750nm采集数据，并且最大发射在544nm测量(图27)。
11.4.2激发
激发光谱相对于在544nm的发射测量并且在250和450nm之间获取(图28)。
激发光谱显示出在329nm处的最大值。
11.4.3寿命
使用预先建立的激发和发射波长（λ激发=328nm且λ发射=544nm）测量络合物的寿命（图29）。
该曲线显示出发光的单指数衰减，这表明存在溶解时发射的单一物种。所测量的寿命是2.17ms。
实施例12:利用配体L2的EgB4抗体片段的标记
EgB4一种抗体片段(由抗体的单一可变单体域构成)，针对表皮生长因子(EGF)。
12.1MALDI-TOF MS分析
对该抗体片段进行MALDI-TOF分析。该抗体片段的溶液在ZipTipC18上脱盐，然后15pmol量的样品被置于如上所述的MALDI靶上（使用芥子酸作为基质）。在4000-40000的m/z范围上在正模式中进行数据获取。质谱仪使用肌红蛋白校准(图30)。
MALDI分析显示出EgB4抗体片段具有17200Da的摩尔质量。
12.2EgB4抗体片段的标记
标记在270μg(1.57x10-8mol)的EgB4抗体片段上进行，向其中添加1.58mg固体配体L2(1.33x10-6mol的配体L2，包含27%的卢剔啶盐)，这意味着对于每个抗体片段来说85当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有10kDa截止的vivaspin500模块上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在通过ZipTip C18脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI板上，但是没有信号能够获得。
12.3曲辛SDS-PAGE凝胶
为了了解标记比率，标记的抗体片段被置于曲辛SDS聚丙烯酰胺凝胶上。所述凝胶根据H.
和G.Von Jagow(AnalyticalBiochemistry，1987，166，368)所述的程序制备。通过将传统凝胶中的甘氨酸用曲辛替代可以更好地分离低分子量的蛋白质。H.
和G.Von Jagow所述的成层胶（gel espaceur）被省掉并且用于所述凝胶的丙烯酰胺浓度是16.5%T。
在置于该凝胶上之前，样品在Laemmli缓冲液中稀释(至少1:4的比例)，该缓冲液的制备由U.K.Laemmli(Nature，1970，277，680)描述。
该凝胶显示出，该抗体片段被完全标记，并且标记的产品具有19-25kDa的质量分布，这对应于2-10个配体L2/抗体片段的标记比率。
12.4与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加2.35x10-7mol的TbCl3溶液（即15当量的Tb3+），该标记的抗体片段溶液与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止10kDa）再次纯化反应介质并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。在添加Tb3+溶液之后形成沉淀物。
实施例13:利用配体L2标记EgA1抗体片段
EgA1是一种针对表皮生长因子(EGF)的抗体片段。
13.1MALDI-TOF MS分析
对该抗体片段进行MALDI-TOF分析。该抗体片段的溶液在ZipTipC18上脱盐，然后15pmol量的样品被置于如上所述的MALDI靶上（使用芥子酸作为基质）（图32）。
MALDI分析显示出EgA1抗体片段具有17100Da的摩尔质量。
13.2EgA1抗体片段的标记
标记在115μg(6.7x10-9mol)的EgA1抗体片段上进行，向其中添加1.38mg固体配体L2(1.1x10-6mol的配体L2，包含27%的卢剔啶
盐)，这意味着对于每个抗体片段来说170当量的配体L2。利用PBS缓冲液调节pH值到7，在环境温度下搅拌反应介质一小时。
然后通过在具有10kDa截止的vivaspin500模块上超滤来纯化反应介质以去除过量的配体L2并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）。
在通过ZipTip C18脱盐之后，反应介质然后被置于如上所述的MALDI板上，但是没有信号能够获得。
13.3SDS-PAGE
13.3.1曲辛SDS-PAGE凝胶
为了了解标记比率，标记的抗体片段被置于曲辛SDS聚丙烯酰胺凝胶上。所述凝胶如上制备并且用于所述凝胶的丙烯酰胺浓度是16.5%T。
在置于该凝胶上之前，样品在Laemmli缓冲液中稀释(至少1:4的比例)。
如图33所示，该凝胶显示出在标记的抗体片段的水平没有质量变化。抗体片段的部分看起来具有比未标记的抗体片段更低的质量。没有任何结论可由此凝胶获得。
13.3.2甘氨酸SDS-PAGE凝胶
甘氨酸SDS-PAGE凝胶也由此样品利用15%T丙烯酰胺浓度来制备。在置于该凝胶上之前，样品在Laemmli缓冲液中稀释(至少1:4的比例)。
该凝胶(图34)显示出，该抗体片段被完全标记，并且标记的产品具有18-24kDa的质量分布，这对应于1-10个配体L2/抗体片段的标记比率。
13.4与铽的络合
然后通过在pH7的Tris-HCl0.01M溶液中添加1x10-7mol的TbCl3溶液（即15当量的Tb3+），该标记的抗体片段的溶液与Tb3+络合。然后通过超滤（vivaspin500，截止10kDa）再次纯化反应介质并且用pH7的Tris-HCl0.01M缓冲液洗涤多次（20个循环）以去除过量的Tb3+。在添加Tb3+溶液之后形成沉淀物。
Claims (19)
1.下式(I)的化合物及其盐：
其中
A表示
-氮原子，
-或者包含3-6个碳原子的环，或者包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，
W表示
-溴原子或碘原子，
-或者E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，其中m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，其中o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，其中n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，其中p和q是0-5的整数，以及
iv)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团：
其中u是等于0或1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员并且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，
条件是X、W和Y不同时为H。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X和Y，或者
X、W和Y，
不同时为H，
并且排除下式的化合物：
其中R'表示H或者Et。
3.根据权利要求2的化合物，其中A表示包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核。
4.根据权利要求3的化合物，其中A表示吡啶。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于X和Y在该吡啶的氮的邻位，且W在该吡啶的氮的对位。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其特征在于W选自：
*Br
*-O-(CH2)3NHBoc,
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于X和Y各自表示下式的基团：
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中J表示吡唑-1-基或者吡啶-2-基基团。
9.根据权利要求4的化合物，其特征在于X和W在该吡啶的氮的邻位，且Y在该吡啶的氮的对位。
10.根据权利要求9的化合物，其中W表示E-G-Q基团，其中:
*E表示(CH2)m基团，m是0-5的整数
*G表示
i)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，
X表示：
并且Y表示H。
11.制备根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包括膦酸酯的选择性去保护步骤，所述步骤包括在溶剂如二氯甲烷或氯仿中在卢剔啶的存在下使带有活化官能团和至少一个膦酸酯官能团的式(I)化合物与三甲基甲硅烷基溴接触，之后利用醇尤其是甲醇对甲硅烷基化的酯去保护。
12.金属离子与根据权利要求1-10中任一项的双官能配体之间的络合物。
13.根据权利要求12的络合物，其特征在于它还与选自生物活性化合物或载体的靶结构缀合，并且式(I)
是其中基团如下限定的化合物，其中
A表示
-氮原子，
-或者包含3-6个碳原子的环，或者包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，
W表示
-E-G-Q基团，其中
*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，其中m是0-5的整数，以及–CONH-基团，
*G选自
i)–(CH2)o，其中o是0-5的整数，
ii)–(CH2)n-NH-，其中n是0-5的整数，
iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，其中p和q是0-5的整数，以及
iv)-(CH2)m-CO-NH–(CH2)p-NHZ，
v)
r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，
*Q表示能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且
X和Y彼此独立地表示，
-氢原子，
-或者下式基团：
其中u是等于0或1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员并且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，
-或者下式基团
其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，
条件是X、W和Y不同时为H，
以及其药学上可接受的盐，
由此构成缀合的络合物。
14.包含权利要求10中限定的式(I)的双官能配体以及生物活性化合物或载体的缀合体系。
15.根据权利要求12和13中任一项的络合物或者根据权利要求14的体系，其特征在于该双官能配体选自L1，
L2：
L3：
和L4：
16.包含至少一种根据权利要求12和13和15之一的络合物或至少一种根据权利要求14的体系以及药学上可接受的赋形剂的诊断试剂。
17.根据权利要求12和13和15之一的络合物或至少一种根据权利要求11的体系作为药物的用途。
18.用于制备包含权利要求10中限定的双官能配体的诊断试剂的试剂盒。
19.根据权利要求18的用于制备诊断试剂的试剂盒，包括：
（1）权利要求10中限定的双官能配体，
（2）金属放射性核素的盐或螯合剂的溶液。
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