CN103655495B - 一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法，其制备方法为：称取填充剂、粘合剂按常规压片方法制备辅料片；将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取硫辛酸过筛，用喷枪将羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，烘干后，置于恒温室晾片，即得。其主药含量高，提高了顺应性；而且辅料的种类和用量很少，减少了辅料的不良影响，也降低了原料成本；严格控制操作工艺的温度，并通过压制不含硫辛酸的辅料片，避免了硫辛酸在压片时产生的粘冲现象，采用喷包工艺后也不会出现色斑；并且硫辛酸片的含量均匀度、脆碎度、色度均一性和稳定性都显著提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法。
背景技术
硫辛酸是不溶于水的黄色或淡黄色晶体，广泛分布于动植物等生物组织中，于1950年由美国的Reed等人首次从猪肝中分离得到。在欧美广泛应用于临床医学，如肝功能障碍、亚急性坏死脑病、神经性疾病、放射性伤害症等疾病。二十世纪七十年代，德国批准其为治疗肝炎的药物，九十年代又批准其用于II型糖尿病的治疗。美国FDA于1997年批准硫辛酸作为保健品上市。最近德国科学家的研究进一步证实：硫辛酸类药物与其它药物合用对于治疗早老性痴呆症效果显著。
现在国内外的硫辛酸（包括保健品）的主要剂型有胶囊、注射剂和片剂。从使用的便捷考虑，片剂和胶囊明显优于注射剂，而现在市场上特别是保健品市场上的硫辛酸主要是胶囊剂。
美国专利公开号为US5334612，公开日为 19940802，公开了含有二巯基羧酸或二巯基衍生物包括硫辛酸和亚硫辛酸作为活性成分的药物组成，涵盖描述了其用于制备各种制剂的药物含量，并提及了在制备各种类型的制剂时需要加入一些制剂上可以加入的辅料，但未涉及具体的组合物处方及配方，更未提及具体的制备方法。
中国专利申请200510029900公开了“用于治疗控制治疗糖尿病性神经病变的硫辛酸包衣片剂”，其特征在于片芯处方配比包括硫辛酸、填充剂/稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，包衣处方配比包括骨架剂/成膜剂、遮光剂、着色剂、表面活性剂、增塑剂。
然而，硫辛酸是具有低固化点的化合物，在其熔点附近的温度下形成软表面，该软表面导致单个颗粒彼此间的粘合。硫辛酸对光和温度影响的敏感性，和可聚合的一般倾向另外具有不利的效果。此敏感性的原因在于分子亲脂链中张紧五元环的特征二硫键可以特别容易地断裂。随着这样的断裂，随之形成分子间二硫桥，这导致形成二聚、寡聚和聚合的硫辛酸衍生物。由于这些硫辛酸聚合物的宏观性能，产物具有形成粘合物和结块的一般倾向。另外，这些聚合物的更高含量意味着结块的更大倾向和产物流动性的更突出降低。
总之，在硫辛酸片剂的制备过程中，由于主药熔点低（60℃左右），常规制粒方法中的干燥过程可能影响硫辛酸活性的发挥；而且压片时极易粘冲，直压又容易呈现色斑（硫辛酸本身颜色为黄色）。这也是市场上硫辛酸片剂只有很少的厂家生产的主要原因。
中国专利申请200610035954指出硫辛酸的常规普通片剂利用热切法熔融挤出得到，温度一般在50-200℃，可能热分解α-硫辛酸而影响其生物活性。由此提出的解决方法是：单层缓释片的制备方法是，按所述的缓释片组份充分混合，并进行湿法制粒，再在5-70 ℃干燥，将干燥后的颗粒整粒后直接压片即成；双层缓释片的制备方法是，分别将缓释层和常释层的各组份充分混合，并进行湿法制粒，分别制得缓释颗粒和常释颗粒，再在5-70℃干燥，将干燥后的颗粒整粒后，把常释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压制成双层片剂。
中国专利申请201310195052为解决那些既有光不稳定性又有热不稳定性的药物在制备成片剂过程中无法用包衣工艺进行避光的技术问题，提供了一种片剂，该片剂在辅料当中加入一定比例的食用色淀或者食用氧化铁，使片剂不仅具有很好的避光效果，而且各项指标均符合药典要求。
中国专利申请201310049836为解决目前对于粘性大、流动性差的药物在做成片剂的直压过程中产生粘冲的技术问题，提供一种片剂，该片剂对各组分的选择以及对各组分进行的合理配比，使该片剂在压片过程中能有效克服粘冲问题，且最后制备出的片剂各项指标均符合药典要求。
虽然上述专利申请都在某种程度上克服了硫辛酸由于熔点低、粘冲、易产生色斑等不易于制备片剂的技术问题，但由于硫辛酸的用药量偏大，而上述专利申请的片剂中都加入了大量的辅料，会使片剂中主药的含量降低，导致病人服药量大大增加；制成制剂后辅料会影响人体安全及药物有效成份在人体内的释放和吸收，降低了安全性，同时使用辅料也会显著地增加原料成本。
发明内容
为了克服硫辛酸片剂制备中出现的常规制粒方法中干燥过程可能影响活性的发挥、压片时极易粘冲、直压又容易呈现色斑的技术问题，同时也不引入过多的添加剂，保证片剂中主药的高含量，提高病人的顺应性，本发明提供了一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法。此外，发明人意外发现，采用本发明的制备方法制得的硫辛酸片剂在含量均匀度、脆碎度、色度均一性和稳定性等方面都得以显著提高。
本发明的一个方面提供了一种硫辛酸片剂，其特征在于辅料的种类和用量少，所述片剂的制备方法为：
（1）制备辅料片 称取15-30%重量百分含量的填充剂、1.5-2.5%重量百分含量的粘合剂按常规压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取65-85%重量百分含量的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，在30℃-35℃下烘干后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片，即得。
优选地，所述填充剂为淀粉、乳糖或糊精。
优选地，所述粘合剂为淀粉浆、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
优选地，硫辛酸、填充剂和粘合剂的重量百分含量分别为70-80%、20-25%和1.5-2.0%；进一步优选为75%、23%和2.0%。
优选地，所述压片方法湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接粉末压片法。
优选地，所述高效包衣锅转数为40-45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.4-0.5MPa。
优选地，所述逐层喷包的层数为100-120层，进一步优选为110层。
优选地，所述烘干时间为35-45min，进一步优选为40min。
优选地，所述晾片时间为6-8h，进一步优选为7h。
本发明的另一个方面提供了一种硫辛酸片剂的制备方法，其特征在于：
（1）制备辅料片 称取15-30%重量百分含量的填充剂、1.5-2.5%重量百分含量的粘合剂按常规压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取65-85%重量百分含量的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，在30℃-35℃下烘干后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片，即得。
本发明的硫辛酸片剂中，主药的重量百分含量高达65-85%，降低了病人的单次服药量，提高了顺应性；而且辅料的种类和用量很少，减少了辅料对人体安全及药物有效成份在人体内的释放和吸收的影响，提高了安全性，同时也显著地降低了原料成本。
本发明的硫辛酸片剂的制备方法中，严格控制操作工艺的温度，使其远低于硫辛酸的熔点，从而不会影响硫辛酸活性的发挥；通过压制不含硫辛酸的辅料片，避免了硫辛酸在压片时产生的粘冲现象，采用喷包工艺后也不会出现色斑。
此外采用本发明的制备方法制得的硫辛酸片剂的含量均匀度、脆碎度、色度均一性和稳定性都得以显著提高。
具体实施方式
实施例1
（1）制备辅料片 称取1.5kg的淀粉、0.15kg的羟丙纤维素按湿法制粒压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取8.5kg的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，高效包衣锅转数为40转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.4MPa，共喷包120层，在30℃-35℃下烘干35min后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片6h，即得。
实施例2
（1）制备辅料片 称取3.0kg的糊精、0.25kg的淀粉浆按干法制粒压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取6.5kg的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，高效包衣锅转数为45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.5MPa，共喷包100层，在30℃-35℃下烘干45min后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片8h，即得。
实施例3
（1）制备辅料片 称取2.0kg的乳糖、0.2kg的羟丙甲纤维素按直接粉末压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取8.0kg的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，高效包衣锅转数为45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.45MPa，共喷包115层，在30℃-35℃下烘干40min后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片7h，即得。
实施例4
（1）制备辅料片 称取2.5kg的乳糖、0.15kg的羧甲基纤维素钠按干法制粒压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取7.0kg的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，高效包衣锅转数为45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.45MPa，共喷包105层，在30℃-35℃下烘干40min后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片7h，即得。
实施例5
（1）制备辅料片 称取2.3kg的淀粉、0.2kg的羧甲基纤维素钠按湿法制粒压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
（2）喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取7.5kg的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1%-1.5%的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，高效包衣锅转数为45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.45MPa，共喷包105层，在30℃-35℃下烘干40min后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片7h，即得。
对比例1
市售硫辛酸片（规格0.3g/片）。
对比例2
按照中国专利申请201310195052（公开号为CN103251566A）实施例1的组分及方法制备的硫辛酸片。
对比例3
按照中国专利申请201310049836（公开号为CN103099793A）实施例1的组分及方法制备的硫辛酸片。
对比例4
配制1%-1.5%的羧甲基纤维素钠作粘合剂，将7.5kg的硫辛酸过筛，倒入加料斗中，将空白丸芯（微晶纤维素丸芯）至于包衣造粒机中，调节参数，喷粘合剂，开始上药，直至药粉全部加完，于30℃-35℃下烘干。取2.3kg的淀粉与上述微丸混合均匀，用1%-1.5%的羧甲基纤维素钠作粘合剂制粒、压片，得硫辛酸微丸片剂。
试验例1 含量均匀度的测定
取实施例1、5和对比例1-4制备的硫辛酸片各10片，采用高效液相色谱法分别测定其中硫辛酸的含量。测定方法为采用Waters XBridge色谱柱（5μm，150mm×4.6mm），流动相为0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液（磷酸调至pH 2.5）－乙腈－甲醇（50∶45∶5），流速为1.0 mL/min，进样量为20μL，二极管阵列检测器，检测波长为220nm，全波长扫描范围为200～400 nm，柱温为室温。按《中国药典》2010版二部附录XE项进行计算。测定3批，结果见表1：
表1 含量均匀度的测定结果（n=3）
| 样品 | 实施例1 | 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 含量均匀度（A+1.8S） | 3.0±0.8 | 1.7±0.4 | 13.8±1.1 | 12.1±1.3 | 12.4±1.0 | 15.6±1.8 |
试验例2 脆碎度的测定
取实施例1、5和对比例1-4制备的硫辛酸片各10片，分别用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，再次精密称重，并观察有无断裂、龟裂及粉碎的片。测定3批，结果见表2：
表2 脆碎度的测定结果（n=3）
| 样品 | 实施例1 | 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 重量减失（%） | 0.07±0.02 | 0.05±0.03 | 0.87±0.11 | 0.79±0.09 | 0.77±0.06 | 1.3±0.4 |
| 有无断裂、龟裂或粉碎 | 无 | 无 | 有 | 有 | 有 | 有 |
试验例3 色度均一性的测定
硫辛酸呈黄色，其片剂呈黄色或淡黄色。取实施例1、5和对比例1-4制备的硫辛酸片各10片，分别用Lab色度仪测定其黄色度，计算色差变化率ΔL/ L平均＝（Lmax-Lmin）/ L平均。测定3批，结果见表3：
表3 色度均一性的测定结果（n=3）
| 样品 | 实施例1 | 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 色差变化率（%） | 0.2±0.04 | 0.1±0.02 | 2.3±0.5 | 1.4±0.8 | 1.5±0.8 | 5.5±1.3 |
| 色斑大小 | - | - | + | + | + | ++ |
（注：“-”表示无色斑；“+”表示略有色斑；“++”表示色斑较大）
试验例4 加速稳定性试验
分别取实施例1、5和对比例1-4制备的硫辛酸片，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱放置6个月，于放置0、1、2、3、6个月末各取一次样，记录各样品的色斑大小、含水量、有关物质和相对含量等指标。测定3批，结果见表4。
表4 加速稳定性的测定结果（n=3）
（注：“-”表示无色斑；“+”表示略有色斑；“++”表示色斑较大；“+++”表示色斑很大）
通过试验例1-4的结果可得，通过本发明的制备方法，可以制得含量均匀度、脆碎度、色度均一性和稳定性等都得以显著提高的硫辛酸片，取得了预料不到的技术效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种硫辛酸片剂，其特征在于辅料的种类和用量少，所述片剂的制备方法为：
(1)制备辅料片 称取15-30％重量百分含量的填充剂、1.5-2.5％重量百分含量的粘合剂按常规压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
(2)喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取65-85％重量百分含量的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1％-1.5％的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，在30℃-35℃下烘干后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片，即得；
所述高效包衣锅转数为40-45转/分，进风温度为30℃-35℃，喷枪压力为0.4-0.5MPa，
且各组分重量百分含量之和为100％。
2.根据权利要求1所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述填充剂为淀粉、乳糖或糊精。
3.根据权利要求1所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述粘合剂为淀粉浆、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1所述的硫辛酸片剂，其特征在于硫辛酸、填充剂和粘合剂的重量百分含量分别为70-80％、20-25％和1.5-2.0％，且各组分重量百分含量之和为100％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述压片方法为湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接粉末压片法。
6.根据权利要求1-4任一项所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述逐层喷包的层数为100-120层。
7.根据权利要求1-4任一项所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述烘干时间为35-45min。
8.根据权利要求1-4任一项所述的硫辛酸片剂，其特征在于所述晾片时间为6-8h。
9.权利要求1-9任一项所述的硫辛酸片剂的制备方法，其特征在于，
(1)制备辅料片 称取15-30％重量百分含量的填充剂、1.5-2.5％重量百分含量的粘合剂按常规压片方法制备直径5mm-6mm的辅料片；
(2)喷包主药层 将制得的辅料片置于高效包衣锅中，称取65-85％重量百分含量的硫辛酸过筛，用喷枪将浓度为1％-1.5％的羧甲基纤维素钠溶液作喷雾剂将过筛后的硫辛酸粉末逐层喷包在辅料片上，在30℃-35℃下烘干后，置于20℃-30℃下的恒温室晾片，即得，
且各组分重量百分含量之和为100％。
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