CN103638525A - 一种受体靶向纳米有机金属框架的制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种受体靶向纳米有机金属框架的制备及其应用，它涉及一种受体靶向纳米有机金属框架的制备及其应用。本发明的目的是要解决现有的载体载药量低、靶向性差的问题，本发明的制备方法为：一、制备纳米有机金属框架；二、RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）修饰纳米有机金属框架的制备；本发明一种受体靶向纳米有机金属框架的应用是在药物载体中的应用。本发明将有机金属框架通过改变合成途径制成纳米有机金属框架后可使其兼有纳米载体的优势，RGD修饰后纳米有机金属框架作为药物载体的靶向性好，载药量大，本发明的载体是利用介孔载体比表面积产生的吸附性能而载入的，载入量可达到50%。本发明应用于制药领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种受体靶向纳米有机金属框架的制备及其应用。
背景技术
现有载药载体有脂质体、微球、固体脂质纳米粒、大分子胶束等，其载药机理为利用药物和载体的亲水亲油性即分子间作用力载入的，由于分子间作用力很低，故载药量也低（低于10%）。
载体按靶向机理分为被动靶向和主动靶向，现有的载体多数为被动靶向，通过EPR效应（实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应。）促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布,可以增加药效并减少系统副作用。另一种被动靶向机理是取决于粒径的大小。通常粒径小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;大于7μm的微粒通常被肺部的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;而更小的粒子(小于7μm)一般被肝脏、脾脏中的巨噬细胞摄取。主动靶向指经修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向的运送的到靶区富集发挥药效,现有的药物载体大都为被动靶向，因此现有的载体载药量低（低于10%）、靶向性差。
发明内容
本发明的目的是要解决现有的载体载药量低、靶向性差的问题，提供了一种受体靶向纳米有机金属框架的制备及其应用。
本发明一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，是通过以下步骤进行的：
一、制备纳米有机金属框架；
二、RGD修饰纳米有机金属框架的制备：将RGD小肽溶解于二氯甲烷中，再加入碳化二亚胺,冰浴1h，得到混合溶液A；然后加入与混合溶液A等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺，常温搅拌1h，得到混合溶液B,然后向混合溶液B中加入纳米有机金属框架，常温下反应3～5h，再加入三乙胺至pH为8，离心，收集固相物，即完成受体靶向纳米有机金属框架的制备；其中RGD小肽、二氯甲烷和碳化二亚胺的质量比为（1～10）：1：1，纳米有机金属框架与混合溶液B的摩尔比（1～5）：1。
本发明一种受体靶向纳米有机金属框架的应用是在药物载体中的应用。
iRGD肽属于靶向穿膜肽，本身具有靶向效应，并且到达特定部位后还能通过细胞表面受体介导细胞膜穿透效应递送药物。iRGD肽的序列为CRGDRGPDC，其中的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列具有整合素靶向的功能，能够靶向到整合素表达较高的肿瘤部位，而经过肿瘤附近特定酶切割之后的R残基片段，则能够与肿瘤细胞表面的NRP-1受体相互作用，介导发生细胞膜穿透效应。本发明将有机金属框架通过改变合成途径制成纳米有机金属框架后可使其兼有纳米载体的优势，RGD修饰后纳米有机金属框架作为药物载体的靶向性好，载药量大，本发明的载体是利用介孔载体比表面积产生的吸附性能而载入的，载入量可达到50%。
附图说明
图1为试验1中步骤一制备的纳米HKUST-1的XRD图；
图2为纳米HKUST-1的XRD标准图谱；
图3为试验1中步骤一制备的纳米HKUST-1的电镜扫描图；
图4为试验1制备的RGD修饰的纳米HKUST-1的吸附-解吸等温线图，其中a为吸附，b为解吸；
图5为试验1制备的RGD修饰的纳米HKUST-1的氮气吸附图谱中的孔径分布图；
图6为试验1中载有FITC的载体的细胞荧光显微镜图；
图7为试验1中只加FITC的细胞的流式细胞仪测试图；
图8为试验1中加入载FITC的载药载体的细胞的流式细胞仪测试图；
图9为试验2中步骤一制备的IRMOF-3的电镜扫描图；
图10为试验3的RGD修饰的纳米HKUST-1载药前的XRD小角衍射图谱；
图11为试验3的RGD修饰的纳米HKUST-1载药后的XRD小角衍射图谱；
图12为试验5的RGD修饰的纳米IRMOF-1载药前的XRD小角衍射图谱；
图13为试验5的RGD修饰的纳米IRMOF-1载药后的XRD小角衍射图谱。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，是通过以下步骤进行的：
一、制备纳米有机金属框架；
二、RGD修饰纳米有机金属框架的制备：将RGD小肽溶解于二氯甲烷中，再加入碳化二亚胺,冰浴1h，得到混合溶液A；然后加入与混合溶液A等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺，常温搅拌1h，得到混合溶液B,然后向混合溶液B中加入纳米有机金属框架，常温下反应3～5h，再加入三乙胺至pH为8，离心，收集固相物，即完成受体靶向纳米有机金属框架的制备；其中RGD小肽、二氯甲烷和碳化二亚胺的质量比为（1～10）：1：1，纳米有机金属框架与混合溶液B的摩尔比（1～5）：1。
iRGD肽属于靶向穿膜肽，本身具有靶向效应，并且到达特定部位后还能通过细胞表面受体介导细胞膜穿透效应递送药物。iRGD肽的序列为CRGDRGPDC，其中的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列具有整合素靶向的功能，能够靶向到整合素表达较高的肿瘤部位，而经过肿瘤附近特定酶切割之后的R残基片段，则能够与肿瘤细胞表面的NRP-1受体相互作用，介导发生细胞膜穿透效应。本实施方式将有机金属框架通过改变合成途径制成纳米有机金属框架后可使其兼有纳米载体的优势。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中所述的纳米有机金属框架的制备方法为：将0.1～10g醋酸铜和1～10g苯甲酸溶于10～50mL正丁醇中,搅拌溶解得到金属盐溶液；将0.1～10g均苯三甲酸溶于1～100mLDMF溶液中,搅拌溶解得到配体溶液；在边滴加边搅拌的条件下，将配体溶液滴入到金属盐溶液中,滴定时间为0～60min,然后继续搅拌0～1h，离心,收集固相物，然后用无水乙醇洗涤2次，在800Hz的条件下超声分散5～10min，常温减压干燥，即完成纳米有机金属框架的制备。其他步骤和参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是步骤一中所述的纳米有机金属框架的制备方法为：将0.1～10g醋酸锌溶于10～100mLDMF溶液中,搅拌溶解得到醋酸锌溶液；将0.1～10gNH2-BDC溶于10～100mLDMF溶液中,搅拌溶解得到NH2-BDC溶液；将NH2-BDC溶液加入到醋酸锌溶液中,在搅拌速度为500r/min的条件下磁力搅拌1～10min,然后在1200r/min的条件下离心1～10min,收集固相物，然后用DMF溶液洗3次，CH3Cl2洗3次，常温减压干燥，即完成纳米有机金属框架的制备。其他步骤和参数与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式一种受体靶向纳米有机金属框架的应用是在药物载体中的应用。
本实施方式RGD修饰后纳米有机金属框架作为药物载体的靶向性好，载药量大，本实施方式的载体是利用介孔载体比表面积产生的吸附性能而载入的，载入量可达到50%。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是所述的在药物载体方面的应用是指在一种单体药物载体方面的应用。其他步骤和参数与具体实施方式四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式四或五不同的是所述的在药物载体方面的应用是指在中药有效部位载体方面的应用。其他步骤和参数与具体实施方式四或五相同。
通过以下试验验证本发明的有益效果：
试验1：一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，是通过以下步骤进行的：
一、制备纳米有机金属框架：将0.3g醋酸铜和4g苯甲酸溶于10mL正丁醇中,搅拌溶解得到金属盐溶液；将0.8g均苯三甲酸溶于20mLDMF溶液中,搅拌溶解得到配体溶液；在边滴加边搅拌的条件下，将配体溶液滴入到金属盐溶液中,滴定时间为60min,然后继续搅拌0.5h，离心,收集固相物，然后用无水乙醇洗涤2次，在800HZ的条件下超声分散10min，常温减压干燥，得到纳米HKUST-1，即完成纳米有机金属框架的制备。
二、RGD修饰纳米有机金属框架的制备：将RGD小肽溶解于二氯甲烷中，再加入碳化二亚胺,冰浴1h，得到混合溶液A；然后加入与混合溶液A等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺，常温搅拌1h，得到混合溶液B,然后向混合溶液B中加入纳米HKUST-1，常温下反应3～5h，再加入三乙胺至pH为8，离心，收集固相物，即完成受体靶向纳米有机金属框架的制备；其中RGD小肽、二氯甲烷和碳化二亚胺的质量体积比为10：1：1，纳米有机金属框架与混合溶液B的摩尔比1：1。
将步骤一制备的纳米HKUST-1的XRD图（图1）与HKUST-1的标准图谱（图2）进行对比，结果显示对应较好，说明合成成功。
对步骤一制备的纳米HKUST-1进行电镜扫描，结果如图3所示，由图3可知合成的是粒径在50-100nm之间的圆形粒子。
本试验制备的受体靶向纳米有机金属框架的氮气吸附图谱如图4和图5所示，图4为吸附-解吸等温线图，其中a为吸附，b为解吸，由图4可知载体孔径范围属于介孔，图5为RGD修饰的纳米HKUST-1的氮气吸附图谱中的孔径分布图，由图5可知孔径多数为2nm左右。本试验制备的受体靶向纳米有机金属框架的氮气吸附数据为：多点BET比表面积为15.9659m2/g；单点总孔容积（d=144.2nm,P/Po=0.989926）为0.568225mL/g；BJH吸附累积总孔容积（d<2nm）为0.520210mL/g；BJH解附累积总孔容积（d<2nm）为0.526368mL/g；单点吸附微孔容积（d<2nm）为0.062491mL/g；单点平均孔半径（面积为BET比表面积）为7.48rm。
靶向性试验：
方法1：荧光显微镜法
将FITC配成浓度为1mg/ml的溶液，得到FITC溶液；
制备载有FITC的载体：向FITC溶液中加入12mg本试验制备的受体靶向纳米有机金属框架，磁力搅拌24h，离心收集固相物既得。
将0.1mgFITC和1mg载有FITC的载体分别加入到5ml培养基中配置成溶液，然后加入到培养细胞的12孔板中，24h后放置到荧光显微镜下观察，只加FITC的细胞荧光显微镜图中几乎看不到细胞，证明细胞对FITC溶液吸收很少，图6为载有FITC的载体的细胞荧光显微镜图，由图6可知，细胞对载体吸较多，即溶液中的药物载体可穿透细胞膜到达细胞内部，达到靶向的目的。
方法2：流式细胞仪法
将0.1mgFITC和1mg载有FITC的载体分别加入到5ml培养基中配置成溶液，加入到培养细胞的12孔板中，4h后，将细胞用PBS缓冲液洗出放置在流式细胞仪下测定，结果如图7和图8所示，图7为只加FITC的细胞的流式细胞仪测试图，由图7可知，只加FITC进入细胞的量占细胞总量的0.2%，图8为加入载FITC的载药载体的细胞的流式细胞仪测试图，由图8可知载FITC的载药载体进入细胞的量占细胞总量的40.6%。
试验2：一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，是通过以下步骤进行的：
一、制备纳米有机金属框架：
将0.8g醋酸锌溶于10mLDMF溶液中,搅拌溶解得到醋酸锌溶液；将0.2gNH2-BDC溶于10mLDMF溶液中,搅拌溶解得到NH2-BDC溶液；将NH2-BDC溶液加入到醋酸锌溶液中,在搅拌速度为500r/min的条件下磁力搅拌60min,然后在1200r/min的条件下离心10min,收集固相物，然后用DMF溶液洗3次，CH3Cl2洗3次，常温减压干燥，得到IRMOF-3，即完成纳米有机金属框架的制备。
二、RGD修饰纳米有机金属框架的制备：将RGD小肽溶解于二氯甲烷中，再加入碳化二亚胺,冰浴1h，得到混合溶液A；然后加入与混合溶液A等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺，常温搅拌1h，得到混合溶液B,然后向混合溶液B中加入IRMOF-3，常温下反应3～5h，再加入三乙胺至pH为8，离心，收集固相物，即完成受体靶向纳米有机金属框架的制备；其中RGD小肽、二氯甲烷和碳化二亚胺的质量体积比为10：1：1，纳米有机金属框架与混合溶液B的摩尔比1：1。
对步骤一制备的IRMOF-3进行电镜扫描，结果如图9所示，由图9可知合成的是粒径在50-100nm间的方形粒子。
试验3：受体靶向纳米有机金属框架在一种单体药物载体中的应用：将试验1制备的受体靶向纳米有机金属框架在120℃下减压干燥6h，然后称取10mg干燥后的纳米有机金属框架，再加入130mg5-FU和200mg喜树总碱药物溶液，作用4天后.以12000r/min离心10min以除去药物的溶液，干燥，得到载药Cu-BTC纳米粒，其载药量为50%。
受体靶向纳米有机金属框架载药前的XRD小角衍射图谱如图10所示，载药后的XRD小角衍射图谱如图11所示，由图10和图11可知，药物载入后载体的XRD图谱发生变化，证明药物载入载体孔道内。
试验4、受体靶向纳米有机金属框架在中药有效部位中的应用：将试验1制备的受体靶向纳米有机金属框架在120℃下减压干燥6h，然后称取10mg干燥后的纳米有机金属框架，再加入500mg喜树总碱药物溶液，作用4天后.以12000r/min离心10min以除去药物的溶液，干燥，得到载药Cu-BTC纳米粒，其载药量为50%。
试验5：受体靶向纳米有机金属框架在一种单体药物载体中的应用：将试验2制备的受体靶向纳米有机金属框架在120℃下减压干燥6h，然后称取10mg干燥后的纳米有机金属框架，再加入130mg5-FU和200mg喜树总碱药物溶液，作用4天后.以12000r/min离心10min以除去药物的溶液，干燥，得到载药Zn-BTC纳米粒，其载药量为50%。
受体靶向纳米有机金属框架载药前的XRD小角衍射图谱如图12所示，载药后的XRD小角衍射图谱如图13所示，由图12和图13可知，药物载入后载体的XRD图谱发生变化，证明药物载入载体孔道内。
Claims (6)
1.一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，其特征在于受体靶向纳米有机金属框架的制备是通过以下步骤进行的：
一、制备纳米有机金属框架；
二、RGD修饰纳米有机金属框架的制备：将RGD小肽溶解于二氯甲烷中，再加入碳化二亚胺,冰浴1h，得到混合溶液A；然后加入与混合溶液A等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺，常温搅拌1h，得到混合溶液B,然后向混合溶液B中加入纳米有机金属框架，常温下反应3～5h，再加入三乙胺至pH为8，离心，收集固相物，即完成受体靶向纳米有机金属框架的制备；其中RGD小肽、二氯甲烷和碳化二亚胺的质量比为（1～10）：1：1，纳米有机金属框架与混合溶液B的摩尔比（1～5）：1。
2.根据权利要求1所述的一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，其特征在于步骤一中所述的纳米有机金属框架的制备方法为：将0.1～10g醋酸铜和1～10g苯甲酸溶于10～50ml正丁醇中,搅拌溶解得到金属盐溶液；将0.1～10g均苯三甲酸溶于1～100mlDMF溶液中,搅拌溶解得到配体溶液；在边滴加边搅拌的条件下，将配体溶液滴入到金属盐溶液中,滴定时间为0～60min,然后继续搅拌0～1h，离心,收集固相物，然后用无水乙醇洗涤2次，在800HZ的条件下超声分散5～10min，常温减压干燥，即完成纳米有机金属框架的制备。
3.根据权利要求1所述的一种受体靶向纳米有机金属框架的制备，其特征在于步骤一中所述的纳米有机金属框架的制备方法为：将0.1～10g醋酸锌溶于10～100mlDMF溶液中,搅拌溶解得到醋酸锌溶液；将0.1～10gNH2-BDC溶于10～100mlDMF溶液中,搅拌溶解得到NH2-BDC溶液；将NH2-BDC溶液加入到醋酸锌溶液中,在搅拌速度为500r/min的条件下磁力搅拌1～10min,然后在1200r/min的条件下离心1～10min,收集固相物，然后用DMF溶液洗3次，CH3Cl2洗3次，常温减压干燥，即完成纳米有机金属框架的制备。
4.一种受体靶向纳米有机金属框架的应用，其特征在于权利要求1制备得到的受体靶向纳米有机金属框架是在药物载体中的应用。
5.根据权利要求4所述的一种受体靶向纳米有机金属框架的应用，其特征在于所述的在药物载体方面的应用是指在一种单体药物载体中的应用。
6.根据权利要求4所述的一种受体靶向纳米有机金属框架的应用，其特征在于所述的在药物载体方面的应用是指在中药有效部位载体中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140319 |