CN103432582A - 一种rgd靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，步骤是：1）将RGD通过酰胺键连接在卟啉-两亲性嵌段共聚物；2）将步骤1）制备的产物和疏水性药物溶于丙酮中；3）将步骤2）制成的溶液加入到水溶液中，搅拌挥发，除去丙酮；4）离心，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥即得到RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。本发明的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束集肿瘤主动靶向功能、光-化疗协同抗肿瘤功能于一体，具有自身的光敏活性及进一步负载化学药物的抑瘤活性，在主动靶向和协同抗肿瘤作用下能够增强肿瘤治疗效果。

Description

一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米胶束的制备方法，尤其涉及一种聚合物纳米胶束的制备方法。
背景技术
随着社会老龄化和人们生活方式的改变，恶性肿瘤已成为人类的“第一杀手”。临床上可选择的肿瘤治疗手段包括手术治疗，化学药物治疗、放射疗法、光动力治疗以及热疗等方法，癌症的多诱发因素导致其应用任一单一治疗手段均疗效不佳，死亡率仍逐年上升。运用肿瘤的多手段综合治疗，实现不同治疗方法之间的协同及互补，将极大提高抗肿瘤疗效，增加患者生存率，是目前恶性肿瘤治疗的新趋势。纳米医学的出现为肿瘤的多手段综合治疗提供了一个理想的功能性平台。
肿瘤光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）是一种新兴的肿瘤治疗方法，自1996年被美国FDA批准进入临床后，已应用于如皮肤癌，头颈癌，肺癌等多种肿瘤疾病的治疗。同其它肿瘤治疗手段相比，PDT的优势在于具有低毒性，无多药耐药性，另外PDT可激活机体抗肿瘤免疫反应的能力使其在治疗转移性肿瘤方面具有极大潜力。光敏剂是PDT治疗的核心物质，但现有的光敏剂常存在水溶性差，易聚集以及对靶细胞选择性低等缺点，从而极大限制了PDT在临床上的广泛应用。研究开发具有主动靶向传输、协同治疗（如光-化疗）等组合功能为一体的“功能型光敏剂”，为肿瘤的多手段综合治疗提供一种新途径，将从根本上改善目前恶性肿瘤的治疗效果。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，本发明获得的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束具有自身的光敏活性，通过进一步负载化学药物实现化疗疗效，解决了药物共同输送载体药物包埋率低的技术问题；另外通过RGD的靶向作用将药物载体递送到肿瘤细胞内部，解决了非靶向药物递送载体对靶细胞选择性低的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按摩尔比1:1～50的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在20～30℃下反应18～72小时，从而使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物上；
步骤二、按质量比为9～1：1的比例，将步骤一制备的产物和疏水性药物溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1～10%的溶液A；
步骤三、按体积比1:1～100的比例，将步骤二制成的溶液A以0.5～5ml/min的速度加入到水溶液中制成溶液B；
步骤四、在10～30℃下，将溶液B减压以除去其中的丙酮制成溶液C；
步骤五、在0～10℃下，以15000～25000rpm转速离心处理溶液C20～40min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥后得到粒径为20nm-500nm的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。
进一步讲，本发明中的所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物选自：含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物和含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物中的一种。
本发明中的所述疏水性药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇和脱盐阿霉素中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明获得的一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束集肿瘤靶向功能、光-化疗协同抗肿瘤功能于一体，通过胶束表面的RGD肽实现靶向识别和定位肿瘤病灶功能；通过胶束载体中的光敏剂卟啉实现光动力抗肿瘤疗效；通过胶束递送的疏水性药物实现化疗抗肿瘤作用，提出了恶性肿瘤综合治疗载药体系设计的新理念。
附图说明
图1是本发明RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束透射电镜图；
图2是本发明RGD靶向载疏水性药物卟啉聚合物纳米胶束对荷人乳腺癌MCF-7实体瘤模型裸鼠抑瘤效果曲线图；
图3是尾静脉给药后荷人乳腺癌MCF-7实体瘤模型裸鼠的肿瘤大小的比较图，其中：1为生理盐水组，2是未靶向修饰卟啉聚合物纳米胶束组，3是未靶向修饰载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组，4是采用本发明获得的RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组。
具体实施方式
以下通过实施例讲述本发明的详细过程，提供实施例是为了理解的方便，绝不是限制本发明。
实施例1：
本实施例1中，所选取的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物为含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，选取的疏水性药物为紫杉醇，制备RGD靶向紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束的步骤如下：
1）按摩尔比1:25的含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在25℃下反应45小时，使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物上；
2）按质量比为4.5:1的比例，将步骤1）制备的产物和紫杉醇溶于丙酮中制成质量百分比浓度为5.05%的溶液A；
3）按体积比1:50的比例，将步骤2）制成的溶液A以2.8ml/min的速度加入到水溶液中制成溶液B；
4）在20℃下，对溶液B减压以除去其中的丙酮制成溶液C减压除去丙酮；
5）在5℃下，对溶液C以20000rpm的转速离心30min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥，至此，得到一种RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束。
实施例2：
本实施例2中，所选取的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物为含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，选取的疏水性药物为多烯紫杉醇，制备RGD靶向多烯紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束的步骤如下：
1）按摩尔比1:1的含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在20℃下反应72小时，使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物上；
2）按质量比为1:1的比例，将步骤1）制备的产物和多烯紫杉醇溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1%的溶液A；
3）按体积比1:1的比例，将步骤2）制成的溶液A加入到水溶液中制成溶液B，其加入速度为0.5/min；
4）在10℃下，对溶液B减压除去其中的丙酮；
5）在0℃下，对溶液C以15000rpm的转速离心40min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥，至此，得到一种RGD靶向多烯紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束。
实施例3：
本实施例3中，所选取的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物为含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，选取的疏水性药物为脱盐阿霉素，制备RGD靶向阿霉素卟啉聚合物纳米胶束的步骤如下：
1）按摩尔比1:50的含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在30℃下反应18小时，使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物上；
2）按质量比为9：1的比例，将步骤1）制备的产物和阿霉素溶于丙酮中制成质量百分比浓度为10%的溶液A；
3）按体积比1:100的比例，将步骤2）制成的溶液A加入到水溶液中制成溶液B，其加入速度为5ml/min；
4）在30℃下，对溶液B减压除去其中的丙酮；
5）在10℃下，对溶液C以25000rpm的转速离心20min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥，至此，得到一种RGD靶向阿霉素卟啉聚合物纳米胶束。
实施例4：
本实施例4中，所选取的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物为含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，选取的疏水性药物为多烯紫杉醇，制备RGD靶向多烯紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束的步骤如下：
1）按摩尔比1:30的含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在25℃下反应48小时，使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物上；
2）按质量比为9:1的比例，将步骤1）制备的产物和多烯紫杉醇溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.2%的溶液A；
3）按体积比1:40的比例，将步骤2）制成的溶液A加入到水溶液中制成溶液B，溶液A的加入速度为2ml/min；
4）在10℃下，对溶液B减压除去其中的丙酮；
5）在5℃下，对溶液C以25000rpm的转速离心处理30min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥，至此得到一种RGD靶向多烯紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束。
实施例5：
目前，卟啉-两亲性嵌段共聚物的合成有许多方法，本实施例5以5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物为例采用封管本体熔融聚合法，包括下述步骤：
首先，分别将一定量的丙交酯，乙交酯，5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉以及含有催化剂辛酸亚锡的二氯甲烷溶液加入到封管中（摩尔比按需加入，最常用为120:40:1或180:60:1），抽真空以除去有机溶剂，氮气保护下于80～180℃恒温箱中反应4～16小时，反应结束后得到产物5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯。
然后，分别将一定量的上述产物与双端羧基聚乙二醇（摩尔比按需加入，最常用为1:15或1:20），在碳化二亚胺类交联剂催化下室温反应24～96小时后得到5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇两亲性嵌段共聚物。
以卟啉-两亲性嵌段共聚物作为本发明纳米胶束的载体材料，该两亲性共聚物在保留聚乙丙交酯和聚乙二醇所固有的优良生物相容性和两亲性特征的同时，可赋予该载体材料光敏性能。卟啉-两亲性嵌段共聚物可自组装形成核壳结构的纳米胶束，该胶束具有良好的光敏活性可用于恶性肿瘤的光动力治疗，同时其疏水性内核可负载抗肿瘤药物，进而实现光动力联合化疗协同治疗恶性肿瘤功能，将极大提高抗肿瘤疗效。RGD靶分子与卟啉-两亲性嵌段共聚物的端羧基通过共价键结合，使得靶分子的结构更趋稳定，结合更加牢固，偶联有RGD肽的卟啉-两亲性嵌段共聚物自组装形成具有核壳结构的胶束后，PEG亲水层的高端基自由度使其在体内复杂环境中能灵活机动地导向RGD靶分子，从而可极大提高靶细胞与靶分子结合的能力。
本发明的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束集肿瘤靶向功能、光-化疗协同抗肿瘤功能于一体，提出了恶性肿瘤综合治疗载药体系设计的新理念，为肿瘤的多手段综合治疗提供了一种新途径，将从根本上改善目前恶性肿瘤的治疗效果。
另外，本发明中，所述5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的区别在于：与靶分子RGD肽结合的活性位点不同，也就是提供的端羧基量不同，其顺序为5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物<5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物<5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物<5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例6：
本实施例6中，所选取的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物为含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，选取的疏水性药物为紫杉醇，制备RGD靶向紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束的步骤如下：
1）按摩尔比1:30的含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在25℃下反应48小时，使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物上；
2）按质量比为9:1的比例，将步骤1）制备的产物和紫杉醇溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.2%的溶液A；
3）按体积比1:20的比例，将步骤2）制成的溶液A加入到水溶液中制成溶液B，溶液A的加入速度为2ml/min；
4）在10℃下，对溶液B减压除去其中的丙酮；
5）在5℃下，对溶液C以25000rpm的转速离心处理30min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥，得到一种RGD靶向紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束。
图1示出了实施例6最终得到的纳米胶束的透射电镜图，由图1可以看出该纳米胶束具有明显的核壳结构，胶束的粒径在100nm左右。本发明制备得到的纳米胶束的粒径范围为20nm-500nm，最佳粒径约为100nm。至于如何控制本发明最终产品的粒径，对于本技术领域人员来说属于公知常识，在此不再赘述。
本实施例6获得的RGD靶向紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束对荷人乳腺癌MCF-7实体瘤模型裸鼠抑瘤效果如图2和图3所示。其中，图2是本发明RGD靶向载疏水性药物卟啉聚合物纳米胶束对荷人乳腺癌MCF-7实体瘤模型裸鼠抑瘤效果曲线图；其中显示了生理盐水组，RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组，未靶向修饰载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组以及未靶向修饰卟啉聚合物纳米胶束组的对照曲线。图3是尾静脉给药后荷人乳腺癌MCF-7实体瘤模型裸鼠的肿瘤大小的比较图，其中：1为生理盐水组，2是未靶向修饰卟啉聚合物纳米胶束组，3是未靶向修饰载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组，4是采用本发明获得的RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组。
实验表明在相同剂量下，制备的RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束对肿瘤抑制左右较强，与未靶向修饰载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组和未靶向修饰卟啉聚合物纳米胶束组相比，制备的RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束组的肿瘤体积明显减小，给药后第21天，三个实验组的抑瘤率分别为：(76.6±3.7)%、(54.5±2.9)%和(35.3±1.6)%，制备的RGD靶向载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束显示出高效低毒的治疗效果。
图2和图3中显示的未靶向修饰载紫杉醇卟啉聚合物纳米胶束的制备方法同实施例6，只是在步骤1）中未加入RGD肽。未靶向修饰卟啉聚合物纳米胶束的制备方法同实施例6，只是在步骤1）中未加入RGD肽，并且在步骤2）中未加入紫杉醇。
尽管上面结合图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以作出很多变形，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (4)

1.一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、按摩尔比1:1～50的含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物与RGD肽混合，加入与所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物分子中的端羧基等当量的碳化二亚胺类交联剂，在20～30℃下反应18～72小时，从而使RGD肽通过酰胺键连接在所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物上；
步骤二、按质量比为9～1：1的比例，将步骤一制备的产物和疏水性药物溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1～10%的溶液A；
步骤三、按体积比1:1～100的比例，将步骤二制成的溶液A以0.5～5ml/min的速度加入到水溶液中制成溶液B；
步骤四、在10～30℃下，将溶液B减压以除去其中的丙酮制成溶液C；
步骤五、在0～10℃下，以15000～25000rpm转速离心处理溶液C20～40min，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥后得到粒径为20nm-500nm的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。
2.根据权利要求1所述一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，其中，所述含端羧基的卟啉-两亲性嵌段共聚物选自：含端羧基的5-(3-羟基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,15-二(3-羟基苯基)-10,20-二苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、含端羧基的5,10,15-三(3-羟基苯基)-20-苯基卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物和含端羧基的5,10,15,20-四(3-羟基苯基)卟啉/聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物中的一种。
3.根据权利要求1所述一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，其中，所述疏水性药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇和脱盐阿霉素中的一种。
4.根据权利要求1所述一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，最终得到粒径为100nm的RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。
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