CN103635515B - 树状大分子及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的树状大分子和制造它们的方法。所述树状大分子源自于式(III)的硝基烷基氧杂环丙烷化合物:其申R1、R2和R3如本文中所述。

Description

树状大分子及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月16日提交的序号为61/497,551的临时申请的优先权，所述申请以其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总的涉及星射状树状大分子及其从环氧官能化硝基烷的制备。
背景技术
星射式树状大分子已经被知道超过25年，并发现在药物递送、诊断、转染剂、作为催化剂载体和更通常的应用例如增粘剂中的应用。树状大分子通常通过顺序反应引入分支基团来制备。典型的分支基团包括胺基和多元醇例如季戊四醇。用于产生分支的典型反应是丙烯酸酯成为胺的Michael加成反应，然后酰胺化反应例如PAMAM树状大分子，或(聚)环氧化物的开环。
当前树状大分子合成的挑战在于反应步骤经常需要使用大大过量的试剂之一，或需要合成多种单体，为了生成所需的单体经常要用精心制定的保护基策略。即使制备了这些精心制作的单体，也经常需要改变化学以扩大代，因为使用大大过量的复杂多官能单体是完全不经济的。
本发明解决的问题是提供新的树状大分子，和克服以前已知体系的一个或多个缺点的制造它们的方法。
发明内容
我们现在已发现如下所述的特定结构的硝基烷基氧杂环丙烷单体在用于制备树状大分子时的若干益处。有利地，所述单体可以容易地合成，在树状大分子合成的每个步骤中不需要明显过量的试剂，并且是原子经济的。另外，所述单体可以用于制备多官能树状大分子，所述树状大分子具有明确定义的结构并且在其内部含有可以用于络合小分子（例如药物递送应用的药物）或催化用金属的官能团。此外，所述单体不需要精心的保护和去保护技术来提供所需的树状大分子。因此，所述单体是制造大分子的通用和有效的合成子。
因此，在一个方面，提供了树状大分子，其包含：
包含2个或更多个末端残基和来源于多价有机分子的核；
从所述核径向散发的1至8代，所述1至8代包含：
0至7内代，其包含2个或更多个独立地具有式A的分子单元：
其中R1和R2独立地是H或C1-C10烷基，或R1和R2与它们相连的碳一起，形成任选用C1-C6烷基取代的C3-C12环烷基环，以及R3是H、C1-C10烷基、或苯基，并且其中最里面的内代通过末端残基与核相连；
外层，其与内代的最外面相连或者如果不存在内代的话与核通过末端残基相连，所述外层包含2个或更多个独立地具有式B的分子单元：
其中R4和R5各自是H，或R4、R5与它们相连的氮形成NO2基团。
在另一个方面，提供了制造树状大分子的方法，所述方法包括：
(a)提供包含2个或更多个末端官能团的多价有机分子；
(b)以充足的量将式III的硝基烷基氧杂环丙烷化合物：
与所述多价有机分子合并，使得所述硝基烷基氧杂环丙烷化合物与所述多价有机分子的末端官能团反应，形成包含核和2个或更多个与所述核连接并独立地具有式B-1的分子单元的硝基化合物：
(c)任选还原所述硝基化合物，形成包含核和2个或更多个与所述核连接并独立地具有式B-2的的分子单元的胺化合物：
和
(d)任选将步骤(b)和/或(c)重复1至7次，其中所述胺化合物代替所述多价有机分子与式III的硝基烷基氧杂环丙烷化合物反应，从而提供树状大分子。
具体实施方式
除非另外指出，数值范围，例如在“从2至10”中，包括限定所述范围的数值（例如2和10）。
用于本说明书中时，“烷基”包括具有指示的碳原子数的直链和支链脂族基。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。所述烷基任选用1、2或3个、优选1或2个、优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基（优选苯基）和C3-C12环烷基。在一些实施方式中，所述烷基没有被取代。
术语“环烷基”是指具有指示的环碳原子数的饱和和部分不饱和环烃基。环烷基优选含有3到8个碳，更优选3到7个碳。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。除非另外指出，所述环烷基任选用1、2或3个、优选1或2个、更优选1个选自芳基（优选苯基）和C1-C6烷基的取代基取代。优选的取代基是C1-C6烷基。在一些实施方式中，所述环烷基没有被取代。
“芳基”是包含一至三个芳环的C6-C12芳族部分。优选地，所述芳基是C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。更优选苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环体系。杂芳基环可以与一个或多个杂芳基环、芳族或非芳族烃环或杂环烷基环稠合或以其它方式相连。杂芳基的例子包括但不限于吡啶和呋喃。
本发明的树状大分子包含含有至少2个末端残基的核。所述核充当与树状大分子层最里面的代通过所述末端残基相连的核。核的具体结构不是本发明关键，并且可以适当使用多种多样的材料。作为非限制性例子，所述核可以是例如下列化合物的残基：脂环族或脂族无环化合物；芳基化合物；含N、O和/或S原子的杂环化合物；含N、O和/或S原子的杂芳基化合物；或这些残基的组合，或者它可以是含有许多（例如10个或更多）末端残基的官能化聚合物。在一些实施方式中，核是脂族无环残基，所述脂族无环残基是C1-C10烷基，或者C2-C8烷基，或者C3-C6烷基，或者正己基。
所述核含有至少2末端残基，如所述，其将核与树状大分子层最里面的代相连接。在一些实施方式中，所述核含有2至6、或者2至5、或者2至4、或者2至3、或者2个末端残基。在一些实施方式中，所述末端残基是胺残基、羟基残基、硫醇残基、或其两种或更多种的组合。优选胺残基。
在本发明的一些实施方式中，当核是含有2个胺残基的脂族无环残基时，那么树状大分子包含至少2代。
所述树状大分子包含从核径向散发的1至8代或层的分子。如果所述树状大分子包含超过1代，那么核与最外层之间的代在本文中被称为内代。其中，与核（通过末端残基）连接的代被称为最里面的内代。最外面的代被称为外层。因此，本发明的树状大分子含有1至8代，其中0至7是从核径向散发的内代并且1是外层。
每个内代当存在时，包含2个或更多个独立地具有式A的分子单元：
在一些实施方式中，式A分子中R1和R2之一是氢并且另一个是C1-C10烷基、或者C1-C6烷基、或者C1-C3烷基、或者乙基、或者甲基。
在一些实施方式中，R1和R2二者都是氢或二者都是C1-C10烷基。在另一些实施方式中，R1和R2二者都是C1-C6烷基、或者C1-C3烷基、或者乙基、或者甲基。
在一些实施方式中，R1和R2与它们相连的碳一起，形成C3-C12环烷基环。在另一些实施方式中，R1和R2与它们相连的碳一起，形成环己基环。
在一些实施方式中，R3是H。
在一些实施方式中。所述树状大分子包含0、或者1、或者2、或者3、或者4、或者5、或者6、或者7个内代。在一些实施方式中。所述树状大分子包含1至7个内代。
在一些实施方式中，在具体的内代中的所有式A的分子单元具有相同的化学结构。在一些实施方式中，在所有内代中的所有式A的分子单元具有相同的化学结构。
在一些实施方式中，具体的内代中或内代之间的2个或更多个式A的分子单元具有不同的化学结构，例如一个分子中的R3与同一内代或不同内代中的1个或更多个其它式A分子中的R3不同。
在一些实施方式中。所述树状大分子包含1代。因此，所述树状大分子含有0（零）个内代。
所述树状大分子包含外层，所述外层与最外面的内代相连或者如果内代不存在的话通过末端残基与核相连。所述外层包含2个或更多个独立地具有式B的分子单元：
其中R1、R2和R3具有与式A分子中相同的定义，并且R4和R5各自是H，或R4、R5和它们相连的氮形成NO2基团。
在一些实施方式中，R4和R5各自是H。
在一些实施方式中，R4、R5和它们相连的氮形成NO2基团。
在一些实施方式中，外层中的所有式B分子单元具有相同的化学结构。在一些实施方式中，如果树状大分子中存在内代的话，在所有式B分子单元中的R1、R2和R3与所有内代中的R1、R2和R3相同。
在一些实施方式中，外层之中的2个或更多个式B分子单元具有不同的化学结构，例如一个分子中的R3与1个或更多个其它式B分子中的R3不同。在一些实施方式中，1个或更多个式B分子单元具有与1
个或更多个式A分子不同的R1、R2和/或R3基团（如果所述树状大分子中存在内代的话）。
在一些实施方式中，当核来源于时，所述树状大分子包含至少5个式A和/或式B分子单元。
在一些实施方式中，所述树状大分子可以由式C表示：
其中m是2至12的整数，R1和R2独立地是：H或C1-C10烷基，或R1和R2与它们相连的碳一起形成C3-C12环烷基环，所述环烷基环任选用C1-C6烷基取代；并且R4和R5各自是H，或者R4、R5和它们相连的氮形成NO2基团。
在式C的一些实施方式中，R1和R2在所有情况下都是H。
在式C的一些实施方式中，R1在所有情况下都是H，而R2在所有情况下都是C1-C6烷基、或者C1-C3烷基、或者乙基或甲基。
在式C的一些实施方式中，R1和R2在所有情况下都与它们相连的碳一起形成环己基环。在式C的一些实施方式中，m是6。
本发明的示例性树状大分子包括下表1：
表1
所述树状大分子可以通过多价有机分子与硝基烷基氧杂环丙烷化合物的反应而制备。所述多价有机分子包含核，所述核与2个或更多个能够与硝基烷基氧杂环丙烷化合物的氧杂环丙烷环反应的官能团连接。在一些实施方式中，所述末端官能团可以是胺、羟基、硫醇、或其两种或更多种的组合。
所述多价有机分子的结构不是本发明关键，并且它可以是能够与环氧化物反应的任何化合物，包括聚合物。可以适合使用广泛的各种材料。作为非限制性例子，所述多价有机分子可以是例如脂环族或脂族无环化合物、芳基化合物、含N、O和/或S原子的杂环化合物、或含有这些基团的组合的化合物、或聚合物，各自还含有2个或更多个官能团。
其他的非限制性例子包括：乙二胺，氨，1,6-己二胺，哌嗪，Jeffamine类（HuntsmanChemicals），酚，双酚A，亚甲基双酚，三(羟甲基)甲烷，三(氨乙基)胺，季戊四醇，氨基酸例如半胱氨酸和赖氨酸，聚合物例如聚赖氨酸，聚乙烯亚胺和聚烯丙胺。
在一些优选实施方式中，所述多价有机分子是脂族无环化合物，所述脂族无环化合物是用2-4、优选2个末端官能团取代的C1-C10烷基、或者C2-C8烷基、或者C3-C6烷基。
在另一些优选实施方式中，所述多价有机分子是脂族无环二胺化合物。例子包括式H2N-(CH2)n-NH2的化合物，其中n是2至12、或者2至10、或者2至6。在一些实施方式中，所述多价有机分子是1,6-己二胺。适合用于本发明的多价有机分子是可商购的和/或可以由本领域技术人员容易地制备。
如上所述，在一些实施方式中，当树状大分子的核是含有2个胺残基的脂族无环残基时，那么树状大分子包含至少2代。因此，例如，在一些实施方式中，当衍生出核的多价有机分子是式HNR10R11的胺化合物时，所述树状大分子含有至少两代。R11是H、或任选用羟基取代的C1-C10烷基；并且R10是H、任选用羟基取代的C1-C10烷基、或-(C(R6)(R7))t-N(R12)(R13)，其中t是1至6的整数，并且R6和R7独立地是H或C1-C10烷基，而R12和R13独立地是H或任选用羟基取代的C1-C10烷基。
在与多价有机分子反应中使用的硝基烷基氧杂环丙烷单体是式III的化合物：
其中R1和R2独立地是H或C1-C10烷基，或R1和R2与它们相连的碳一起形成C3-C12环烷基环，所述环烷基环任选用C1-C6烷基取代，并且R3是H、C1-C10烷基或苯基。在一些实施方式中，R1和R2二者都是氢或二者都是C1-C10烷基。在另一些实施方式中，R1和R2二者都是C1-C6烷基、或者C1-C3烷基、或者甲基。在一些实施方式中，R1和R2与它们相连的碳一起形成C3-C12环烷基环。在另一些实施方式中，R1和R2与它们相连的碳一起形成环己基环。在一些实施方式中，R3是H。在一些实施方式中，所述化合物是2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷。
式III的化合物可以通过相应的硝化烯烃的环氧化来制备，所述硝化烯烃本身可以购买或通过例如硝基烷的钯催化烯丙基化来制备。对于烯烃向式III化合物的转化，可以使用能够将烯烃氧化成环氧基的任何环氧化试剂。典型的环氧化试剂包括间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）、过硫酸氢钾制剂和过氧化氢。便利的环氧化试剂是m-CPBA。通常，所述反应在惰性气氛下和溶剂例如二氯甲烷存在下进行。可以使用过量的环氧化试剂。所述反应可以在约0和约55℃之间、优选0至45℃的温度下进行。反应发生充分的时间、例如1至6小时之后，可以利用已知的技术分离或纯化目标产物。
根据本发明，以充足的量将所述多价有机分子和式III的硝基烷基氧杂环丙烷化合物组合，使得所述硝基烷基氧杂环丙烷化合物与所述多价有机分子的末端官能团反应，形成硝基化合物。所述硝基化合物包含核和多个与所述核连接并且独立地具有式B-1的分子单元：
多价有机分子与硝基烷基氧杂环丙烷化合物的反应可以通过例如如下进行：混合所述反应物，然后在升高的温度、例如50-80℃下加热充分的时间例如1至12小时，以发生所述环氧化物的开环。可以任选使用溶剂。反应之后，可以利用本领域技术人员公知的技术从反应混合物中纯化或分离硝基化合物产物。通常的纯化方法包括将粗制混合物溶解在合适的溶剂、例如甲醇中，并利用膜通过切向流过滤来纯化产物。或者，所述硝基化合物可以不进行分离和/或纯化即使用。
所述硝基化合物然后可以还原，形成胺化合物，所述胺化合物包含核和多个与所述核连接并独立地具有式B-2的分子单元：
所述硝基化合物向所述胺化合物的转化可以利用能够还原脂族硝基的任何试剂通过还原来进行。这样的还原剂的例子包括氢气与催化剂的组合，所述催化剂例如雷尼镍或者铂或钯基催化剂（Pt或Pd以元素形式或作为氧化物，有或者没有载体例如碳）；和其它还原剂，包括金属/酸组合，例如铁/乙酸；铝氢化物，例如VITRIDE。
优选的还原剂包括氢气与任何下列催化剂的组合：雷尼镍，铂，或钯。硝基氢化条件是公知的，例如通常温度范围约20-80℃，压力约100-1000psi（690kPa-6900kPa），但是这些可由本领域技术人员容易地调节。
在本发明的方法中，在前述步骤中制备的胺化合物任选与式III的其它硝基烷基氧杂环丙烷化合物反应，然后任选被还原，直到形成期望代数的树状大分子。应当指出，在最后的代添加反应之后，还原步骤是任选的。在本发明中，当衍生出核的多价有机分子是1,6-己二胺时，所述树状大分子含有至少两代。
本文中描述的树状大分子化合物具有各种用途。例如，它们可以与小分子（例如药物递送应用的药物）或催化用金属络合。因此，应用包括，例如药物递送、诊断、用作转染剂、用作催化剂载体和作为增粘剂。当用于合成的硝基烷基氧杂环丙烷单体中R1或R2任何一个为H时，例如4-硝基-1,2-环氧己烷（它可以从1-硝基丙烷制备），则可以在所述树状大分子中引入针对这些和其它应用的其它络合多功能性。
具有硝基端基（即R4、R5和它们相连的氮形成NO2基团）的本发明树状大分子，除了还原成胺之外，还可以利用本领域技术人员熟悉的典型硝基-烷烃化学被进一步官能化。这类化学的例子包括：树状大分子的硝基烷部分与醛的碱催化反应(Henry反应)；硝基烷与例如α,β-不饱和酯或腈例如丙烯酸甲酯或丙烯腈的碱催化反应（Michael反应）；硝基烷与醛在胺存在下的碱催化反应（Mannich反应），硝基烷与卤代烷例如碘甲烷的强碱（例如丁基锂）催化反应（烷基化），硝基烷与酰氯或其它活化酯例如N-羟基琥珀酰亚胺酯的强碱催化（例如丁基锂）反应（酰化），或所述硝基烷的碱催化卤化形成α-卤代硝基衍生物。
具有端胺基（即R4和R5是H）的本发明树状大分子，可以利用本领域技术人员熟悉的典型的胺化学被进一步官能化。这类化学的例子包括：与环氧化物、丙烯酸酯、酰氯等反应，以根据需要官能化所述表面。于是染料、药物、药物靶向部分可以与所述分子相连。
另一种官能化树状大分子的非限制性例子显示在表2中：
表2
本发明的一些实施方式现在将在下面的实施例中详细地描述。
实施例
实施例1
两代胺树状大分子
步骤A.制备4-甲基-4-硝基-1-戊烯
配备有滴液漏斗、温度控制器、氮气出口、搅拌棒和冷凝器的3颈500mL圆底烧瓶装有17.3g（0.309mol）氢氧化钾（KOH）、50mL甲醇和150mL异丙醇。所述添加发生在室温下，然而在碱溶解于溶剂中时，有20℃温度增加。让所述碱溶液在氮气下搅拌20分钟，在此时间期间，烧瓶的温度降到35℃。在强烈搅拌所述混合物下，向上述碱溶液缓慢添加25g的2-硝基丙烷（“2-NP”）（0.281mol）。将所述混合物搅拌10分钟并添加乙酸钯（0.56mmol）/三苯膦（1.7mmol）作为催化剂。所生成的黄色溶液在氮气下再搅拌5分钟，并通过滴液漏斗向所述混合物逐滴添加30.9g乙酸烯丙酯。在添加所述乙酸酯期间，反应混合物变深并且浑浊，然后深褐色变成明亮的橙色，最后在添加完成后为明亮的黄色。添加期间，温度上升至约60℃。此时，打开加热，并在60℃下搅拌所述混合物6h，然后在室温下搅拌过夜。第二天，所述混合物被再次加热到60℃，然后室温搅拌过夜。总反应时间是48h。
反应完成之后，将烧瓶的内容物倒入含有300mL水的分液漏斗中。用戊烷（3X150mL）萃取有机层并通过MgSO4干燥。通过旋转蒸发器除去多余的溶剂并得到20g黄色溶液。所述溶液通过25mmHg下真空蒸馏来纯化，产生作为无色溶液的17g（53%）4-甲基-4-硝基-1-戊烯，纯度96-98%。所述烯烃在GC上的保留时间是7.4分钟。GC/MS分析显示[MH]+m/z83。1HNMR（CDCl3）：δ0.91（s，6H），δ2.63（d，2H），δ5.07-5.17（m，2H）和δ5.59（m，1H）。13CNMR（CDCl3）：δ25.3，44.8，87.6，120和131ppm。
步骤B.制备2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷
配备有滴液漏斗、温度控制器、氮气出口、搅拌棒和冷凝器的3颈100mL圆底烧瓶装入1.54g（11mmol）烯烃和15mLCH2Cl2。向所述溶液缓慢添加溶解在25mLCH2Cl2中的2.68g（16mmol）MCPBA。添加完成之后，所述反应回流6小时并通过GC监测反应的进展。6h之后，约有80%转化为所述环氧化物。将反应冷却到室温并通过重力过滤除去逸出溶液的固体MCPBA。黄色滤液再次被放入所述烧瓶中，并向烧瓶添加0.3摩尔当量的MCPBA的CH2Cl2溶液。所述混合物再次回流2小时，此时产生100%转化为环氧化物。所述反应混合物冷却至室温并通过重力过滤除去多余的MCPBA。有机层用10%Na2CO3（3X15mL）然后用盐水（3X15mL）洗涤。所述有机层通过MgSO4干燥并通过旋转蒸发器除去多余的溶剂。这提供了0.73g（50%）的纯环氧化物。所述环氧化物在GC上的保留时间是11.0分钟。1HNMR（CDCl3）：(1.62（s，6H），(1.96（m，2H），(2.32（m，1H），(2.53（m，1H）和δ2.97（m，1H）。13CNMR（CDCl3）：δ25.3，26.9，43.3，46.0，47.9和87.0ppm。
步骤C.2与1,6-己二胺反应制造化合物（3）
配备搅拌棒、冷凝器和氮气出口的单颈50mL圆底烧瓶装入4.60g（0.03mol）的2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷和0.85g（0.007mol）1,6-己二胺。反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后在80℃加热8-10h。黄色氧杂环丙烷转为深褐色并且所生成的产物具有高粘度。所得混合物的GC分析显示所述起始材料在8-10h反应时间期间被耗尽。所述硝胺产物太大，不能在GC-MS上显露出来，一旦GC中起始材料峰消失，就认为反应完成。所生成的深褐色高度粘稠物质照原样带入氢化步骤。
或者，可以如下制备化合物（3）：
配备搅拌棒、冷凝器和氮气出口的单颈50mL圆底烧瓶装入1.5g（0.012mol）1,6-己二胺和7mL甲醇。搅拌所述混合物，直到所有所述二胺溶解。向其中添加7.5g（0.052mol）的2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷。反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后回流16h。黄色氧杂环丙烷转为深褐色。所得混合物的GC分析显示所述起始材料在16h反应时间期间被耗尽。所述硝胺产物太大，不能在GC-MS上显露出来，一旦GC中起始材料峰消失，就认为反应完成。所生成的深褐色高度粘稠物质照原样带入氢化步骤。
步骤D.化合物（3）氢化以制备化合物（4）
300mLParr压热器装入甲醇（150mL）、雷尼镍催化剂（R-3111，5.0g湿重）和溶解在50mLMeOH中的化合物（3）（5g粗品）。密封反应器，用氮气吹扫然后用氢气吹扫，然后在450psi氢气压力下达到60℃。当温度达到60℃时，反应器压力增加到大约750psi。当反应中不再消耗氢气时，停止所述反应。整个反应花2-2.5h达到完成。冷却到室温后，反应器通风、打开并通过真空过滤分离催化剂。棕色滤液在旋转蒸发器上汽提（50-55℃/28-29"真空），以除去水/甲醇。上述过程提供3.8g粗制混合物。所述物质太大，不能通过GC/MS洗脱和表征。因此，化合物（4），1,1',1",1'"-(己-1,6-二基双(氮烷三基))四(4-氨基-4-甲基-2-戊醇)通过LC/MS鉴定，[M+H]=577。样品中主要的杂质是合成2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷期间携带过来的杂质。
步骤E.化合物（4）与2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷（2）反应 以制备化合物（5）
1摩尔化合物4与8摩尔氧杂环丙烷2反应，之后的程序与上面步骤C的描述基本相同。
配备搅拌棒、冷凝器和氮气出口的单颈50mL圆底烧瓶装入5.1g（80%纯度，0.028mol，8.1当量）2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷、2g（0.0034mol，1当量）的化合物（4）1,1',1",1'"-(己-1,6-二基双(氮烷三基))四(4-氨基-4-甲基-2-戊醇)、和10mL甲醇。反应混合物在室温下搅拌10分钟,然后回流16h。所生成的产物具有高粘度并且颜色是深褐色。当化合物（2）的面积百分比不再随时间和进一步加热而显著减少时，认为反应完成。所生成的深褐色高度粘稠物质进一步溶解在补加的甲醇中并照原样带入氢化步骤。
步骤F.还原化合物（5）以制造胺衍生物，化合物（6）
300mLParr压热器装入甲醇（100mL）、雷尼镍催化剂（R-3111，6.8g湿重）和溶解在25mLMeOH中的化合物5（～5g粗品）。密封反应器，用氮气吹扫然后用氢气吹扫，然后在400psi氢气压力下达到65℃。当温度达到65℃时，反应器压力增加到大约650psi。反应在65℃运行3h，然后温度提高到70℃下25min。当反应中不再消耗氢气时，停止所述反应。整个反应花大约3.5h达到完成。冷却到室温后，反应器通风、打开并通过真空过滤分离催化剂。棕色滤液在旋转蒸发器上汽提（50-55℃/28-29"真空），以除去水/甲醇。上述过程提供1.8g粗制混合物。所述混合物通过LC-MS分析。分析显示存在目标产物，即化合物（6），[M+H]=1498，以及化合物（4）在步骤E中的部分烷基化所生成的产物（检测出n=3、4、5、6&7）。进一步优化步骤E有可能提高目标产物的纯度。
实施例2（预示性的）
从三(氨乙基)胺制备1代
在配备磁力搅拌器、回流冷凝器和氮气出口的50mL单颈圆底烧瓶中，装入1.5g（0.01mol）三(2-氨乙基)胺和10mL甲醇。向这种搅拌过的溶液添加9.44g（0.065mol，6.5meq）2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷，并在环境温度下搅拌所述混合物约三十分钟，然后在回流下加热大约16小时或直到起始材料全部耗尽，例如通过GC分析确定。所生成的产物可以前进到氢化步骤，无需进一步纯化。
300mLParr压热器装入甲醇（150mL）、雷尼镍催化剂（R-3111，5.0g湿重）和进一步用甲醇（50mL）稀释之后的来自上述的产物。密封反应器之后，用氮气然后用氢气吹扫，然后在氢气气氛（450psi）下加温到60℃。一旦反应器达到稳定的60℃温度，则压力可增加到750psi氢气并监测反应的氢气摄取。当氢气不再被消耗时（通常2-2.5h），让反应冷却到环境温度并通风、打开和通过真空过滤分离催化剂。所述溶液可在旋转蒸发器上浓缩成粗产物。
这种粗产物可任选通过错流过滤纯化。将所述粗产物溶解在甲醇（大约200mL）中并用合适的反渗透膜（例如FilmtecFT-30膜）在平板池（例如AmiconTC1R薄通道分离器（channelseparator））中浓缩，将把大部分小分子量杂质与树状大分子分离。当含有树状大分子的溶液的体积为大约50mL时，可通过GC分析样品的低分子量挥发性产物。当通过GC没有观察到更多的挥发性产物时，所述产物溶液可在旋转蒸发器上浓缩，并在不用进一步纯化下使用所述物质。
实施例3（预示性）
从三(氨乙基)胺制备2代
在与对1代物质概括的相同程序之后，溶解在大约15mL甲醇中的4.5g（0.0054mol）1代物质可与10.1g（0.07摩尔，12.9meq）2-(2-甲基-2-硝基丙基)氧杂环丙烷反应。所述反应可通过GC监测氧杂环丙烷的消耗。
所述粗产物通过如上所述在甲醇中利用雷尼镍（R-3111）作为催化剂进行氢化，类似地氢化为2代端胺基产物。粗制2代树状大分子可以分离，作为粗收率。如上所述，这可任选通过错流过滤进一步纯化，以除去所有低分子量杂质，所述杂质源自在进一步合成之前的合成中使用的轻度过量的氧杂环丙烷。
实施例4（预示性）
从三(2-氨乙基)胺制备丙酸甲酯树状大分子
在50mL圆底烧瓶中，装入丙烯酸甲酯2.32g（0.027mol，26meq），单独溶解从三-(2-氨乙基)胺合成的2代树状大分子（实施例3）、2.5g（0.001mol）和甲醇25mL，并在强烈搅拌下用大约两小时将其缓慢添加到所述丙烯酸甲酯溶液。在环境温度下搅拌48小时之后，可通过旋转蒸发除去溶剂和过量的丙烯酸甲酯，保持温度低于40℃，以提供粗产物。
将所述粗产物溶解在大约100mL甲醇中，并在强烈搅拌下向所述混合物缓慢添加10%的氢氧化钠溶液大约9.6mL，并在环境温度下搅拌24小时。在反应结束时，溶液pH应该为大约9.5。所述溶液可通过IR光谱测试，以监测所述酯官能团的水解。一旦所有所述酯已经水解，则可通过旋转蒸发除去溶剂。残留水可通过与甲苯共沸蒸馏除去，提供黄色油。如果需要固体，则可通过在强烈搅拌下缓慢添加二乙醚进行小心的再溶解和沉淀，将产物作为粉末分离。
实施例5（预示性）
通过与环氧辛烷反应制备疏水改性的2代树状大分子
向2.5g（0.001mol）从三-(氨基乙胺)引发的2代树状大分子（实施例3）溶解在25mL甲醇中的溶液添加3.15g环氧辛烷（0.027mol），并在室温下搅拌所述反应约六天。可通过GC监测所述环氧辛烷的消耗，并且如果需要的话，可通过在60℃加热来加速所述反应。通过旋转蒸发除去溶剂将产生粗产物，粗产物可以通过已知的技术进一步纯化。

Claims (12)

1.一种树状大分子，其包含：
包含2个或更多个末端残基并来源于多价有机分子的核；
从所述核径向散发的1至8代，所述1至8代包含：
0至7内代，其包含2个或更多个独立地具有式A的分子单元：
其中R1和R2独立地是H或C1-C10烷基，或R1和R2与它们相连的碳一起，形成任选用C1-C6烷基取代的C3-C12环烷基环，以及R3是H、C1-C10烷基、或苯基，并且其中最里面的内代通过所述末端残基与所述核相连；
外层，其与内代的最外面相连或者如果不存在内代的话与核通过末端残基相连，所述外层包含2个或更多个独立地具有式B的分子单元：
其中R4和R5各自是H，或R4、R5与它们相连的氮形成NO2基团。
2.权利要求1的树状大分子，其中所述末端残基是胺残基、羟基残基、硫醇残基、或其两种或更多种的组合。
3.权利要求1-2任一项的树状大分子，其中R1和R2各自是C1-C10烷基。
4.权利要求1或2的树状大分子，其中R3是H。
5.权利要求1或2的树状大分子，其中当所述核是含有2个胺残基的脂族无环残基时，所述树状大分子包含至少2代。
6.以下所示结构的权利要求1的树状大分子：
7.制造权利要求1树状大分子的方法，所述方法包括：
(a)提供包含2个或更多个末端官能团的多价有机分子；
(b)以充足的量将式III的硝基烷基氧杂环丙烷化合物：
与所述多价有机分子合并，使得所述硝基烷基氧杂环丙烷化合物与所述多价有机分子的末端官能团反应，形成包含核和2个或更多个与所述核连接并独立地具有式B-1的分子单元的硝基化合物：
(c)任选还原所述硝基化合物，形成包含核和2个或更多个与所述核连接并独立地具有式B-2的分子单元的胺化合物：
(d)任选将步骤(b)和/或(c)重复1至7次，其中所述胺化合物代替所述多价有机分子与式III的硝基烷基氧杂环丙烷化合物反应，从而提供权利要求1的树状大分子。
8.权利要求7的方法，其中所述多价有机分子的末端官能团是胺、羟基、硫醇或其两种或更多种的组合。
9.权利要求7-8任一项的方法，其中所生成的权利要求1的树状大分子中的R4、R5和它们相连的氮形成NO2基团，并且所述树状大分子通过以下方法被进一步官能化以形成官能化的树状大分子：与醛的碱催化反应；与α,β-不饱和酯或腈的碱催化反应；在胺存在下与醛的碱催化反应；与卤代烷的强碱催化反应；与酰氯或活化酯的强碱催化反应；或碱催化卤化。
10.权利要求7-8任一项的方法，其中所生成的权利要求1的树状大分子中的R4和R5是H，并且所述树状大分子通过与环氧化物、丙烯酸酯或酰氯反应被进一步官能化，形成官能化的树状大分子。
11.权利要求10的方法，其中所述树状大分子用染料、药物或药物靶向分子进一步官能化。
12.权利要求10的方法，其中所述官能化的树状大分子具有以下所示的结构：
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