CN103622978A - 一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于:药物组合物按重量份数比由以下成份组成:氨基葡萄糖糖85-98、稳定剂0.5-5、粘合剂0.5-5、润滑剂0.5-2.5、助流剂0.5-2.5;其中氨基葡萄糖为硫酸氨基葡萄糖或盐酸氨基葡萄糖;所述的稳定剂为氨基酸;所述药物可接受的载体为粘合剂、润滑剂和/或助流剂;所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素;所述的润滑剂为硬脂酸镁;所述的助流剂为二氧化硅。其引湿性大大降低,流动性增强,溶出迅速,产品的稳定性增强;该制备方法简单、重现性好,生产效率高,通过稳定性评价表明该制剂稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物及其制备方法,是一种用于治疗骨关节炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术
骨性关节炎也称骨关节病、老年性关节病、肥大性关节病等,是关节软骨蛋白结合异常而导致的关节退行性变化的结果,临床可产生关节疼痛、活动受限和关节畸形等症状。可以累及全身所有关节,如膝关节、髋关节、脊椎、肩、手、腕关节和踝关节。骨关节炎的发病率随年龄增高而增高。40岁以下人群的发病率约为5%;而60岁~75岁人群的发病率高于50%;75岁以上人群发病率高达80%。女性发病率(2.59/1000人)高于男性(1.71/1000人),绝经后妇女发病率更高。
在欧美,膝关节骨关节炎分别是引起女性第四位和男性第八位劳动力丧失的主要原因。目前美国有骨关节炎患者1600万,我国是个人口大国,仅60岁以上人口已超过1亿,估计骨关节炎患者约超过5000万。预计,未来最大的骨关节炎患者人群将在中国。
骨关节炎是影响人类健康最常见的关节疾患之一, 没有明显的种族和地域差异。在超过50岁以上人群中,骨关节炎在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二。基于此项调查,骨关节炎致残比例在人群中约占2%~6%。骨关节炎较其他疾病更易于影响老年患者的行走、上下楼梯和其他下肢功能。因此,骨关节炎是导致50岁以上人群功能残疾、造成经济损失和影响社会发展的主要疾病之一。
一般认为临床上骨性关节炎可以分为原发性和继发性, 后者引起软骨退行性变的直接原因为结构改变、炎症、代谢等。原发性骨性关节炎的原因不太清楚, 只能提出一些看法, 如各种各样的遗传因素、环境因素等,特别是老化过程、正常的磨损、慢性损伤、肥胖、饮食都可能是发病因素,从现代生物学研究表明,细胞因子,生长因子,免疫因素等等都与骨性关节炎的发病有关。
年龄:随年龄增加, 蛋白多糖下降( 尤其是硫酸软骨素), 聚集能力下降, 含水量下降, 抗疲劳的能力下降。
肥胖: 过重可以增加关节负重, 引起体位、步态的改变, 从而改变了关节的生物力学, 膝关节炎的发病率高, 大部分肥胖病人显示膝内翻畸形。这是人体为了力图使其维持重力的中心的一种代偿性表现。结果使膝关节侧间隙负重增加, 导致了退行性变。
饮食: 食用有霉菌的食物可以引起Kashin-Beck大骨节病;在荷兰豚鼠的动物模型中,将食物中增补维生素C,可以保护软骨抗损伤的能力。低热量的东方饮食已用来解释为什么中国人的髋关节的骨性关节病发病率低。
机械与外伤的因素: 积累性微小损伤能产生软骨下骨的硬化改变, 可以影响关节软骨对关节负重的抵抗力和导致软骨的退行性变。单一的大撞击, 反复的较小的撞击和持久的压力等都可导致关节炎的发生。大部分病人是由于长期过度负重所致。如高压缩气钻操作工的肩、肘;芭蕾舞演员的踝关节;棒球和举重运动员的肩锁关节的关节炎的发病率都较高。一些突然的冲力负重看起来并不很大, 如上下楼梯滑一下, 常常是原发性关节炎的一个重要因素。闪一下, 即便很短的时间, 却能传递给关节软骨过重的负荷。
酶: 在关节炎病人中, 软骨细胞是软骨骨基质分解代谢反应酶的主要来源。这些酶在关节炎的病理过程是起很大的作用。如金属蛋白分解酶、血清蛋白分解酶、硫醇蛋白分解酶等等。蛋白淀粉酶有中性和酸性两种, 在关节炎病人的软骨中, 这两种含量都增加, 它能促使透明质酸酶连接部的分裂。
免疫学反应: 在胚胎和产后, 免疫系统的发生,必须经历一个软骨细胞表面的抗原和基质成分的暴露。因为软骨原来是一个无血管的封闭的屏障。然而, 关节炎病人的这种屏障被打破, 在体液和细胞的媒介之间, 多种软骨抗原的免疫反应发生了。
骨关节炎的发病机理主要为机械损伤、软骨细胞修复失调、细胞外环境改变等。
机械损伤:关节绝对或相对超负荷或负荷不足超过生理范围等机械性因素造成细胞外基质降解、软骨细胞损伤, 从而引起关节退行性改变。研究发现机械力的强度、拉力、剪切力等对软骨的作用有不同。静止力和牵拉力促进炎症反应和分解代谢, 抑制生长因子和软骨基质合成。但是适当的负荷和动力不仅能抑制炎症反应和分解代谢, 还可促进血液循环、合成软骨细胞生长因子。轻度的机械性牵拉可抑制核因子kappa B (NF-KB)表达, 抑制炎症基因表达。重度的机械性牵拉可促进NF-KB 表达, 促使炎症基因过表达。其机制是软骨细胞通过偶联蛋白(Integrin)、CD44、胶原蛋白、透明质酸受体等与软骨基质相联系, 将机械信号转导到细胞内, 从而使软骨细胞的功能及其内在平衡发生改变。
软骨细胞修复失调:软骨细胞在机械、炎症、生化或免疫等损伤条件下发生凋亡、坏死、增殖等反应, 亦可通过调控合成基因及分解基因的表达, 使合成减少或基质降解。因此, 软骨细胞蛋白酶合成增加,蛋白酶抑制物合成减少, 均可造成软骨细胞外基质进行性消耗。
细胞外环境改变:基于软骨外因素, 如软骨下骨改建、微小骨折、滑液改变、滑膜病变及血管形成等, 单一或共同导致软骨退变, 引起关节炎 发生。
同时细胞因子白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等及一氧化氮(NO)、氧自由基等亦参与了关节炎的发生。炎症介质与软骨细胞、滑膜细胞的凋亡、坏死之间形成恶性循环, 而机械作用是一种起始因素, 它们相互渗透, 互为因果。
骨关节炎治疗目的是减轻或消除疼痛,矫正畸形,改善或恢复关节功能,改善生活质量。关节炎的总体治疗原则是非药物与药物治疗相结合,必要时手术治疗,治疗应个体化。结合病人自身情况,如年龄、性别、体重、自身危险因素、病变部位及程度等选择合适的治疗方案。
目前,治疗骨关节炎的方法有物理治疗、药物治疗、手术治疗和其他辅助治疗等。其中,以药物治疗应用最多。一般常用的治疗药物是非甾体抗炎药,虽然此类药对于减轻症状是有效的,但是它并非针对骨关节炎病因的药物。非甾体抗炎类药物的作用机理主要是通过抑制环氧化酶来达到消炎、镇痛作用的,然而,非甾体抗炎药物同时还抑制了胃肠道中前列腺素的生物合成,而这些前列腺素对胃黏膜具有保护作用。因此使用非甾体抗炎药时往往产生胃肠道副作用,尤其是长期使用就可能产生胃肠道的出血和溃疡。
氨基葡萄糖是一种从天然甲壳素中提取的氨基己糖。甲壳素又叫几丁,是一种线型氨基多糖,化学名为(1,4)-2-乙酰氨基- 2-脱氧- D-葡聚糖,广泛存在于节肢动物类的翅膀或外壳中,也存在于真菌和藻类的细胞壁中。甲壳素经过盐酸水解可得D-氨基葡萄糖盐酸盐(GAH),并可再转化为D-氨基葡萄糖硫酸盐。
氨基葡萄糖几乎分布于人体所有组织,参与构造人体组织和细胞膜,是蛋白多糖大分子合成的中间物质,它可合成黏多糖、糖蛋白和蛋白聚糖,特别是合成那些关节软骨以及滑液分子的中间物,是人体及动物体内关节组织中糖蛋白的天然成分,在动物和人体内由葡萄糖氨基化内源性生物合成。体外研究也已显示,氨基葡萄糖能激化蛋白多糖的合成以及通过关节软骨增加硫酸盐的吸收。大量的临床研究表明,氨基葡萄糖具有抗骨关节炎作用和抗肿瘤活性等。
动物口服氨基葡萄糖的LD50大约为8000mg·kg-1,12个月长期口服2700mg·kg-1未见不良反应。在体外试验中,改变葡萄糖的代谢需要给动物服用大剂量氨基葡萄糖使其达到较高的浓度。体外试验显示,影响葡萄糖代谢的浓度已超过人体口服氨基葡萄糖制剂后组织浓度的100~200倍。3063位试验者临床试验数据的研究显示,口服氨基葡萄糖66周后,试验者的血药浓度下降的极慢。氨基葡萄糖所引起的不良反应显著低于安慰剂或非甾体抗炎药。因此此项研究的结论是目前氨基葡萄糖的用法及剂量是安全的不会影响葡萄糖的代谢。
在人类身上,对32项临床试验进行总结研究。这些试验包括3063名患者,平均观察周期17周。虽然有人担心,氨基葡萄糖会对啮齿动物产生不利的糖代谢影响,但是研究结果表明在人类体内没有不利的影响,对葡萄糖体内平衡而言。总体而言,16个研究,包括854位37周报告没有对葡萄糖代谢产生不利影响。虽然一般的剂量为1.5g/天,然而剂量高达3.2g /天的耐受性良好。对健康的年轻受试者静脉输注9.7g均无不良影响,当达到30.5g时只有五分之一的人头痛。这表明人类容忍摄入至少184毫克/公斤/天的葡萄糖胺。在13个临床试验报告中,没有不良影响例如血液化学,血液学参数,尿常规,潜血粪便中,或心血管参数。与葡萄糖胺与安慰剂相比,症状或副作用的报道显着减少。与安慰剂组,氨基葡萄糖治疗组报道的副作用是减少24%。最后,氨基葡萄糖有效降低中度至高度骨性关节炎的症状。
上市的氨基葡萄糖有硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖,起效的部分仅为氨基葡萄糖。但是硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖作为一种药物存在有很多缺点。硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖具有高度引湿性、其氨基极易氧化变色,因此氨基葡萄糖的制剂要求较高,如片剂需包衣、胶囊剂应对胶囊壳进行密封处理、并要求避湿和氧气。
硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖,在室温放置一定时间,会出现降解,降解主要发生在溶液状态,尤其是在碱性条件下很快变色,形成糠醛类物质。两者都具有一定的引湿性,流动性较差,在制剂制备操作时难度较大,在填装胶囊时,装填差异较大,影响产品的质量和保质期。
氨基葡萄糖的用药规格是750mg,口服,一日二次。香港澳美制药生产的奥泰灵,该制剂经干法制粒制备,灌装于00号通体红色胶囊,内容物装量为760mg左右,囊体囊帽均装有内容物,辅料为润滑剂硬脂酸镁;研制品即使经工艺制备的颗粒其密度与市售药相当,国内现有药厂的胶囊灌装机也无法灌装,需要以00加长号胶囊壳灌装。00号胶囊造成患者吞咽困难,使患者的临床顺应性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其包含药物有效量的活性成分氨基葡萄糖、稳定剂和药物可接受的载体;改变了氨基葡萄糖高度引湿性、其氨基极易氧化变色的特性。
本发明的另一个目的在于提供一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物的制备方法,其通过氨基葡萄糖、氨基酸和粘合剂混合均匀后,加入润湿剂,或者向氨基葡萄糖和氨基酸的混合均匀粉体中加入粘合剂溶液,制备湿颗粒后,通过挤出制粒机制粒后,引湿性大大降低,流动性增强,溶出迅速,产品的稳定性增强;另一方面,颗粒的堆密度增加,制剂的体积相应地减小,增加患者的顺应性。
本发明的技术方案是这样实现的:一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,包括药物有效量的氨基葡萄糖,稳定剂以及药物可接受的载体;其特征在于:药物组合物按重量份数比由以下成份组成:
氨基葡萄糖糖 85-98
稳定剂 0.5-5
粘合剂 0.5-5
润滑剂 0.5-2.5
助流剂 0.5-2.5
其中氨基葡萄糖包括硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖;稳定剂为氨基酸,包括赖氨酸、丙氨酸、甘氨酸;药物可接受的载体为粘合剂、润滑剂和/或助流剂;所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素;所述的润滑剂为硬脂酸镁;所述的助流剂为二氧化硅。
所述的氨基葡萄糖的重量份数比为90-95。
所述的稳定剂的重量份数比为2-4。
所述的粘合剂的重量份数比为2-4。
所述的润滑剂的重量份数比为1-2。
所述的助流剂的重量份数比为1-2。
所述的药物组合物按重量份数比由以下成份组成:
氨基葡萄糖糖 92
稳定剂 3
粘合剂 3
润滑剂 1.5
助流剂 1.5。
一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物的制备方法,其特征在于其具体步骤如下:
(1)、将氨基葡萄糖、稳定剂充分粉碎后,按处方量称取氨基葡萄糖、稳定剂和粘合剂充分混合均匀;
(2)、经混合后的产品加入一定的润湿剂,然后进入高速混合造粒机制备湿颗粒,并采用挤出制粒机18目制粒,并用干燥机、烘箱或流化床干燥于40-60℃干燥至水分小于3%;
(3)、整粒后,与处方量的润滑剂或助流剂混合均匀后,压片或灌装胶囊得到成品。
所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物的制备方法,其特征在于其具体步骤如下:
(1)、将氨基葡萄糖、稳定剂充分粉碎后,按处方量称取氨基葡萄糖、稳定剂充分混合均匀;
(2)、配制一定比例的粘合剂溶液,向混合物中加入一定量的粘合剂溶液,然后进入高速混合造粒机制备湿颗粒,并采用挤出制粒机18目制粒,并用干燥机、烘箱或流化床干燥于40-60℃干燥至水分小于3%;
(3)整粒后,与润滑剂或助流剂混合均匀后,压片或灌装胶囊得到成品。
本发明的药物组合物可以制成片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服液、混悬液、冲剂、贴剂、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的积极效果是通过挤出制粒机制粒后,引湿性大大降低,流动性增强,溶出迅速,产品的稳定性增强;另一方面,颗粒的堆密度增加,制剂的体积相应地减小,增加患者的顺应性。该制备方法简单、重现性好,生产效率高,通过稳定性评价表明该制剂稳定性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述,但以下实施例不作为对本发明的限制,
实施例1盐酸氨基葡萄糖胶囊剂
盐酸氨基葡萄糖 750g
盐酸赖氨酸 7.8g
聚维酮 16g
二氧化硅 3.9g
硬脂酸镁 3.9g
50%乙醇水溶液 45g
共制成 1000粒
将盐酸氨基葡萄糖粉碎,过80目筛,取处方量盐酸氨基葡萄糖、盐酸赖氨酸与聚维酮混合均匀,加50%乙醇水溶液制软材,通过挤出制粒机过18目制颗粒,40℃干燥至水分小于3%,整粒,加入助流剂二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁,填充于1号胶囊壳中,即得每粒含750mg盐酸氨基葡萄糖的胶囊。
实施例2硫酸氨基葡萄糖片剂
硫酸氨基葡萄糖 765g
盐酸丙氨酸 3.9g
聚维酮 3.9g
硬脂酸镁 3.9g
二氧化硅 3.9g
70%乙醇水溶液 50g
共制成 1000片
将硫酸氨基葡萄糖粉碎,过80目筛,取处方量硫酸氨基葡萄糖、盐酸丙氨酸与聚维酮混合均匀,加70%乙醇水溶液制软材,通过挤出制粒机过18目制颗粒,50℃干燥至水分小于3%,整粒,加入助流剂二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁,混匀,压片。
实施例3盐酸氨基葡萄糖颗粒剂
盐酸氨基葡萄糖 663g
盐酸甘氨酸 39g
羟丙基纤维素 39g
滑石粉 19.5g
硬脂酸镁 19.5g
水 40g
共制成 1000粒
将盐酸氨基葡萄糖粉碎,过80目筛,取处方量盐酸氨基葡萄糖、盐酸甘氨酸与羟丙基纤维素混合均匀,加水制软材,通过挤出制粒机过18目制颗粒,60℃干燥至水分小于3%,整粒,加入助流剂滑石粉和润滑剂硬脂酸镁,装袋。
实施例4盐酸氨基葡萄糖胶囊剂
盐酸氨基葡萄糖 750g
盐酸赖氨酸 16g
二氧化硅 3.9g
硬脂酸镁 3.9g
3%聚维酮乙醇水溶液 35g
共制成 1000粒
将盐酸氨基葡萄糖粉碎,过80目筛,取处方量盐酸氨基葡萄糖与盐酸赖氨酸混合均匀,加3%聚维酮的50%乙醇水溶液制软材,通过挤出制粒机过18目制颗粒,40℃干燥至水分小于3%,整粒,加入助流剂二氧化硅,填充于1号胶囊壳中,即得每粒含750mg盐酸氨基葡萄糖的胶囊。
实施例5硫酸氨基葡萄糖片剂
硫酸氨基葡萄糖 750g
盐酸赖氨酸 16g
二氧化硅 3.9g
硬脂酸镁 3.9g
5%羟丙甲纤维素乙醇水溶液 25g
共制成 1000片
将硫酸氨基葡萄糖粉碎,过80目筛,取处方量盐酸氨基葡萄糖和盐酸赖氨酸混合均匀,加5%羟丙甲纤维素的25%乙醇水溶液制软材,通过挤出制粒机过18目制颗粒,40℃干燥至水分小于3%,整粒,加入助流剂二氧化硅,混匀,压片。
实施例6
用实施例1的方法制备的盐酸氨基葡萄糖胶囊与市售制剂(奥泰灵,香港澳美制药,批号:0808102)进行了稳定性试验,试验结果如下:
(一) 影响因素试验
表1自制盐酸氨基葡萄糖胶囊(100304)影响因素试验
表2市售盐酸氨基葡萄糖胶囊(0808102)影响因素试验
以上结果表明自制盐酸氨基葡萄糖胶囊较市售稳定,有关物质和药物含量基本不变。
(二) 加速试验
表3为盐酸氨基葡萄糖胶囊模拟上市包装条件下在相对湿度75%/40℃下放置三个月的稳定性结果,无论是外观(色泽、性状)、含量、有关物质均无明显变化,高效液相色谱检查第六个月与第0天比较无明显变化,参照有关规定,可以暂定本品的使用期限为两年。
表3盐酸氨基葡萄糖胶囊模拟上市包装条件下在相对湿度75%/40℃下放置三个月的稳定性结果
(三) 室温留样观察
表4为盐酸氨基葡萄糖胶囊模拟上市包装条件下室温留样观察结果,目前已经完成了12个月的考察工作,进一步观察仍然在进行中。
表4盐酸氨基葡萄糖胶囊模拟上市包装条件下室温留样观察结果
Claims (7)
1.一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,包括药物有效量的氨基葡萄糖,稳定剂以及药物可接受的载体;其特征在于:药物组合物按重量份数比由以下成份组成:
氨基葡萄糖糖 85-98
稳定剂 0.5-5
粘合剂 0.5-5
润滑剂 0.5-2.5
助流剂 0.5-2.5
其中氨基葡萄糖包括硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖;稳定剂为氨基酸,包括赖氨酸、丙氨酸、甘氨酸;药物可接受的载体为粘合剂、润滑剂和/或助流剂;所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素;所述的润滑剂为硬脂酸镁;所述的助流剂为二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的氨基葡萄糖重量百分比为90-95%。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的稳定剂的重量百分比为2-4%。
4.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的粘合剂的重量百分比为2-4%。
5.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的润滑剂的重量份数比为1-2。
6.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的助流剂的重量份数比为1-2。
7.根据权利要求1所述的一种稳定的氨基葡萄糖药物组合物,其特征在于所述的药物组合物按重量份数比由以下成份组成:
氨基葡萄糖糖 92
稳定剂 3
粘合剂 3
润滑剂 1.5
助流剂 1.5。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20140312 |