CN103620362B - 用于生物反应容器的检测方法和装置以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的一方面涉及用于检测生物反应容器的完整性的方法，其具有以下步骤：‑提供生物反应容器，其具有流体密封的、至少在局部柔性的壁和至少一个容器开口；‑提供检测装置，其具有生物反应容器容纳部和流体渗透的和/或结构化的、能够更换地布置在生物反应容器容纳部上的容纳层；‑将生物反应容器布置在生物反应容器容纳部中，其中，生物反应容器利用它的壁至少局部地与生物反应容器容纳部中的容纳层相接触；‑使生物反应容器的至少一个容器开口与流体源相连接；‑利用来自流体源的流体填充生物反应容器，以便在第一时间点T在生物反应容器内产生预设的过压P；‑判断生物反应容器是否是足够密封的，本发明也涉及相应的装置和应用。

Description

用于生物反应容器的检测方法和装置以及应用
技术领域
本发明涉及用于无损伤地检测生物反应容器的完整性的一种方法和一种装置以及一种流体渗透的和/或结构化的容纳层的应用。
背景技术
在制药和生物技术工业中将柔性容器、例如袋子用作用于实施反应过程或储存的生物反应容器。在真正投入使用前，生物反应容器可能通过制造过程、运输或操作受到损坏。因此建议在真正投入使用前对生物反应容器进行完整性测试。为了证明在整个过程实施期间始终保持了生物反应容器的完整性，在使用完毕后对生物反应容器的完整性检测也是有意义的。本发明范畴内的“生物反应容器”这一概念同样包括生物反应容器以及具有在局部柔性的壁的容器，该容器例如用于容纳、混合、储存和提供无菌媒介。
常见的用于对生物反应容器进行完整性检测的测试方法有压降法、流量测量法和在应用测试气体的情况下进行的痕量气体分析法。所有测试方法的共同点在于，在生物反应容器的内室和容纳生物反应容器的测试装置或生物反应容器的周围环境之间产生了压差。为此，在制造完成后或在使用前和/或后将待检测的生物反应容器布置在用于检测完整性的测试装置中。在此，存在的危险是，待检测的生物反应容器在实施检测所需的操作中受损的危险，从而在本身密封的生物反应容器中产生裂缝。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提出用于检测生物反应容器的完整性的一种方法和一种装置，该方法（装置）能够实现对生物反应容器的完整性检测的改进。
该目的通过独立权利要求所述的特征实现。优选的实施方式在从属权利要求中进行说明。
根据一方面的、用于检测生物反应容器的完整性的方法
本发明的一方面涉及一种用于检测生物反应容器的完整性的方法，其具有以下步骤：
-提供生物反应容器，其具有流体密封的、至少在局部柔性的壁和至少一个容器开口；
-提供检测装置，其具有生物反应容器容纳部和流体渗透的和/或结构化的、能够可更换地布置在生物反应容器容纳部上的容纳层；
-将生物反应容器至少部分地布置在生物反应容器容纳部中，其中，生物反应容器利用它的壁至少局部地与生物反应容器容纳部中的容纳层相接触；
-使生物反应容器的至少一个容器开口与流体源相连接；
-利用来自流体源的流体填充生物反应容器，以便在第一时间点T1在生物反应容器内产生预设的过压P1；
-判断（Diskriminieren）生物反应容器是否是足够密封的。
其中，特别是能够根据在后来的时间点T2的过压P2和在时间点T1的确定的过压之间的压差（P2-P1）进行判断。也能够可替换地或附加地根据在时间点T1后被导向生物反应容器以使过压P1保持恒定的的流体量M进行判断。进一步的替换方案或附加方案是，能够根据在生物反应容器的外部或内部探测被导向生物反应容器的流体物质或流体颗粒进行判断。当检测到上述参量中的两个或三个时，能够有利地提高对于生物反应容器是否密封的判断或确定和决定的精确性。由此有利地降低了对生物反应容器的密封性错误分级或确定的可能性。
完整性测试得出关于生物反应容器的完整性或密封性的、特别是流体是否能够从裂缝中溢出或进入的信息。特别是如果微生物能够通过裂缝进入生物反应的内部，并由此影响生物反应容器内部的反应并且使所形成的产物无法使用，那么生物反应容器的完整性便会受损并且该生物反应容器也是无法使用的。
生物反应容器包括至少一个流体密封的壁，该壁至少在局部是柔性的。在本发明范畴内的“生物反应容器”这一概念同样包括生物反应容器以及具有在局部柔性的壁的容器，该容器例如用于容纳、混合、储存和提供无菌媒介。生物反应容器的容积因此是可变化的。换句话说，即生物反应的内容积能够随填充而扩大并且随排空而缩小。此外，生物反应容器能够通过柔性的壁而至少在局部紧贴在生物反应容器容纳部上，或紧贴在布置在其中或其上的容纳层上。为了填充和排空流体，生物反应容器具有至少一个容器开口。生物反应容器可以是无菌的容器或无菌的生物反应容器。
“柔性”这一概念在本发明的范畴内包括塑性的以及弹性的可变形性。“流体”这一概念不仅包括气态、液态，而且也包括由物质的液态和气态构成的混合物。
生物反应容器的壁由流体密封的材料制成，该流体密封的材料在待实施的反应方面在生物上或化学上是惰性的，即壁本身在反应期间基本上不发生生物或化学意义上的反应。壁优选地包括聚合物、例如聚乙烯（PE）和/或聚丙烯（PP）。进一步优选的是，生物反应容器是经过杀菌的、例如借助于高温蒸汽、等离子处理、氧化乙烯气体处理或伽马射线照射，以使反应能够在无菌的条件下开始。进一步优选的是，容器开口设计为无菌连接器或与无菌连接器流体地连接，例如通过软管来连接。
生物反应容器的壁设计为至少在局部是柔性的。因此，壁在局部上当然可以设计为是刚性的。特别是在该至少一个容器开口的区域内可以将壁基本上设计成刚性的，从而使该至少一个容器开口的形状稳定。
用于实施生物反应的生物反应容器能够优选具有约5毫升至约3000升的内容积，优选为约2升、约5升、约10升、约50升、约100升、约250升、约500升或约1000升。在根据运行的使用中，生物反应容器通常填充了水溶液，从而相应地使生物反应容器的内含物具有约5g至约3000kg的质量。由于生物反应容器的壁通常不能承受通过生物反应容器的内含物的质量而产生的内部压力，通常将生物反应容器布置在生物反应装置的生物反应容器容纳部中并且固定在其中。在此，生物反应容器的壁至少局部地抵靠在生物反应装置的生物反应容器容纳部的壁上，从而使生物反应装置的生物反应容器容纳部支承生物反应容器的壁。生物反应装置的这种生物反应容器容纳部的壁通常设计为由平滑的不锈钢制成，以使其不易受污染并且更易清洁。此外，生物反应装置的生物反应容器容纳部还与检测装置的生物反应容器容纳部相符，其中，优选的是，如果当在将生物反应容器布置在生物反应装置中时能够实施完整性检测，两个生物反应容器容纳部则是完全相同的。
在将生物反应容器布置在（检测装置或生物反应装置的）生物反应容器容纳部中后，如果此时实施完整性测试，其中利用流体进气冲击生物反应容器的内部以产生相对于周围环境的过压，那么生物反应容器容纳部的壁则可能覆盖或密封可能存在于生物反应容器的壁中的裂缝。
然而，在生物反应容器容纳部中或其上，至少在局部上布置流体渗透的和/或在上表面上结构化的容纳层。即容纳层至少在局部上是流体渗透的或容纳层的上表面设计为结构化的。在此，容纳层特别是在设计用于与生物反应容器相接触的接触面上是流体渗透的，确切地说，优选地是在垂直于接触面的方向上是流体渗透的。容纳层优选地能够包括例如由聚氨酯制成的开孔的泡沫材料。进一步优选的是，容纳层可以由基本上不可压缩的、不会由于容纳生物反应容器而发生变形的材料制成，例如硬泡沫材料、烧结材料、特别是由金属、多孔陶瓷或流体渗透的塑料制成。容纳层的压缩模量优选地大于106N/m2或大于109N/m2。
进一步优选的是，将容纳层设计成单部件式的并且特别地由同种材料制成。有利的是，通过单部件式的容纳层能够基本上完全铺满生物反应容器容纳部的内面，其中，被容纳在生物反应容器容纳部中的生物反应容器并不直接而是仅间接地通过容纳层接触生物反应容器容纳部的（柔性的）壁。进一步优选的是，生物反应容器的柔性的壁除了容纳层外不与生物反应容器容纳部的其它部件相接触。
特别是容纳层的、在实施本方法时与生物反应容器的壁相接触的上表面结构化。优选的是，生物反应容器容纳部的壁完全被容纳层覆盖。容纳层优选地可更换地布置在或者说固定在生物反应容器容纳部上或其中，因此当容纳层受到污染时，容纳层能够很容易地被替代。
有利的是，生物反应容器能够间接地通过容纳层抵靠在生物反应容器容纳部的壁上，其中，完整性测试的结果不受该抵靠的影响，这是由于避免了由生物反应容器容纳部的壁来密封存在于生物反应容器中的裂缝。由此能够有利地实现对完整性检测的改进，通过这一改进能够以更高的安全性确定生物反应容器的壁中的裂缝，这是由于避免了在进行完整性测试期间无意间使裂缝闭合的情况。
特别是当生物反应容器容纳部附属于之后被用于实施真正的反应的生物反应装置时，能够实施完整性测试。因此，有利的是，能够“在原位（in situ）”实施完整性测试，优选地是在待进行的反应发生之前和/发生之后，不必例如为了将生物反应容器放置在完整性检测装置中而操作生物反应容器。
对于生物反应容器是否是足够密封的判断能够借助于压降法、通过测量在恒定压力下的流体流入或借助于作为流体的测试气体进行。测试气体适宜地是一种不会或仅微量地出现大气中的并且因此能够借助于气体探测器很容易在泄漏位置上探测到的气体。流体的在生物反应容器内部相对于大气压力的过压P1为在约20mbar和约500mbar之间，优选地为在约50mbar和约300mbar之间。
容纳层优选地是多孔的、或者说包括多孔材料，其中，孔容积彼此间适宜于这样连接，即容纳层是流体渗透。进一步优选的是，流体渗透的容纳层具有取决于方向的或各向异性的流体渗透性。例如容纳层的在平行于容纳层上表面的法线的方向上的导流性可以高于在垂直于该法线的方向上的、即平行于容纳层上表面的延伸方向上的导流性。
流体渗透的容纳层可以设计成金属的。它可以是生物反应容器容纳部的壁的组成部分。
流体渗透的容纳层优选地包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。可将无纺织物、例如由聚丙烯制成的纺织无纺布用作用于容纳层的优选材料。特别是对于在高纯净室中的应用而言，容纳层可以由无绒毛的或无尘的材料制成，该材料不会向周围环境释放颗粒物。示例性的无纺布是例如由科德宝过滤技术集团（Freudenberg FiltrationTechnologies KG）生产的Novatexx2019Viledon系列无纺布，其由聚丙烯制成，重量为17-100g/m2并且当压差为1bar时其空气渗透性为1000-5000l/m2s，且材料厚度为0.25-0.75mm。另一种示例性的材料可根据由Porex技术有限责任公司（Porex Technologies GmbH）注册的商标名XS49020-XS49100获得。该材料由聚丙烯和聚乙烯制成，其材料厚度为约1.5mm至约5mm，优选地为大于约3mm。孔的大小在约20μm至约175μm的范围内，优选地为小于约120μm。当水柱为1.2英寸时，空气渗透性在约150至约300l/cm2min的范围内。已被证明为有利的是，为流体渗透的外层应用含有导热添加物、例如氮化硼（Bornitrit）的聚合物材料。由此能够有利地改进生物反应容器的加热功能。
容纳层能够可替换地或附加地结构化。结构化的容纳层在本发明的范畴内意味着，至少容纳层的在按规定的使用中与生物反应容器相接触的上表面不是平滑的，而是具有某种结构或纹理。特别是该结构能够由通过容纳层的材料厚度的变化而产生的突起和凹陷形成。即容纳层在突起的区域内所具有的材料厚度大于在凹陷的区域内的材料厚度。替换方案是，容纳层的材料厚度也可以基本是恒定的，其中，将结构成型在该材料中。在此，特别是壁的设计成柔性的区域配有结构化的容纳层。但是优选的是，壁的刚性区域也可以具有结构化的容纳层。
结构化的容纳层可以是流体不渗透，容纳层因此能够有利地实现附加的密封功能，以便保护生物反应容器容纳部不受从裂缝中溢出的流体的沾染。结构化的容纳层在这一范畴内导致与流体渗透的容纳层等效的技术效果，即能够不借助于对象从外部密封内层中的裂缝。基于容纳层的结构化，对象通常不能利用容纳层这样流体密封地封闭，即从生物反应容器中溢出的流体将不能进入周围环境中。特别是能够不借助于生物反应容器容纳部来进行这种密封。因此能够通过利用过压冲击生物反应容器进行完整性测试，其中，能够基于裂缝确定压降或流体流，由该压降或流体流能够推断出裂缝的存在。
当在生物反应容器容纳部中实施生物反应容器的完整性测试时，生物反应容器的壁被挤压向结构化的容纳层。容纳层的结构化导致在二者间形成引导流体的通道。由此能够将从裂缝中溢出的流体通过引导流体的通道导入周围环境中，从而使生物反应容器的壁中的裂缝不会由生物反应容器容纳部的壁来密封。正如在上面已经说明的一样，由此能够有利地实现对完整性检测的改进，通过这一改进能够以更高的安全性确定生物反应容器的壁中的裂缝，这是由于便避免了在进行完整性测试期间无意间使裂缝闭合，其中，进一步有利的是，生物反应容器的完整性检测能够在进行试验流程或生产流程之前和/或之后“在原位”实施。
结构化的容纳层优选地具有凹陷，凹陷深度为至少约100μm。其中，由两个相邻的凹陷限定或形成一个突起。同样地由至少两个相邻的突起限定或形成一个凹陷。进一步优选的是，凹陷相对于相邻的突起至少具有大于约150μm的深度，进一步优选的是具有大于约250μm和特别是大于约500μm的深度。由此确保将从裂缝中溢出的流体导出到周围环境中。
结构化的容纳层优选地具有最大宽度为约200μm的突起。进一步优选的是，突起具有小于约150μm的宽度，进一步优选的是具有小于约100μm的宽度并且特别是小于约50μm的宽度。由此防止突起能够严密地定位于裂缝上并由此通过一个唯一的突起密封裂缝。预期的裂缝直径为约5μm至约1000μm。
结构化的容纳层的突起和/或凹陷优选地沿优选方向V定向。特别是突起和/或凹陷基本上沿纵向方向延伸，其中，相邻的突起和/或凹陷彼此平行地定向。其中，优选方向V与突起或凹陷延伸所沿的纵向方向L相符。换句话说，即突起和凹陷特别地能够在容纳层上形成沟结构或菱形结构。
为生物反应容器容纳部的和流体渗透的或结构化的容纳层所做的准备工作优选地包括将容纳层布置在生物反应容器容纳部上或其中。例如可以将容纳层铺垫在生物反应容器容纳部上。特别是在设计时已经可将容纳层设计为具有与生物反应容器容纳部的形状一致的形状，从而仅须将容纳层置入生物反应容器容纳部中，其中，特别是生物反应容器容纳部基本不与容纳层间隔开。为了实现容纳层与生物反应容器容纳部在形状上的一致性，容纳层可以由多个部件、例如通过粘贴、焊接或缝合组合而成。
本方法优选地包括以下步骤：
-用离析物填充生物反应容器；
-在生物反应容器中实施化学的或生物化学的反应；
-从生物反应容器中排出内含物。
有利的是，完整性测试能够集成在生产方法中，这是由于在完整性测试结束后，紧接着便能够将反应的原料或离析物填充进生物反应容器中。为了将用于完整性测试所剩余的流体从生物反应容器中清除，原料能够适宜地通过位于生物反应容器底部的容器开口传导，而流体则通过位于上部的容器开口、特别是通过无菌过滤器进行放气。特别是当原料中含有蛋白质时，能够有利地避免生成泡沫。
对于生物反应容器是否是足够密封的判断优选地在在生物反应容器中实施生物化学反应之前和/或之后进行。换句话说，即本方法优选地包括在排放后紧接着的步骤：
-使生物反应容器的至少一个容器开口与流体源相连接；
-利用来自流体源的流体填充生物反应容器，以便在第一时间点T1在生物反应容器中产生预设的过压P1，其中，生物反应容器的壁至少局部地与生物反应容器容纳部的容纳层相接触；
-判断生物反应容器是否是足够密封的。
生物反应容器的至少一个开口与流体源的连接优选地通过无菌过滤器来实现。
该判断能够如上面所述的一样根据在后来的时间点T2的过压P2和在时间点T1的确定的过压之间的压差（P2-P1）进行，或者也可以通过在时间点T1后被导向生物反应容器以使过压P1保持恒定的流体量M或者根据在生物反应容器的外部或内部探测被导向生物反应容器的流体物质以及流体颗粒进行判断。
换句话说，即有利的是，可以在反应结束后紧接着实施完整性测试，以检测生物反应容器是否在发生反应的整个时间段内始终保持着其完整性。
用于检测生物反应容器的完整性的装置
本发明的另一方面涉及用于检测生物反应容器的完整性的装置，其包括：
-用于容纳生物反应容器的生物反应容器容纳部；
-至少一个流体渗透的和/或结构化的容纳层；该容纳层可更换地至少部分地布置在生物反应容器容纳部上，其中，容纳层这样设计，即其至少局部地布置在生物反应容器的壁和生物反应容器容纳部之间。
生物反应容器容纳部基本上是刚性的。生物反应容器能够沿着导入方向E导入生物反应容器容纳部中，并且生物反应容器容纳部这样容纳生物反应容器，即阻止生物反应容器沿导入方向E和优选地也垂直于导入方向E继续移动。进一步优选的是，生物反应容器容纳部限定了生物反应容器在其填充时或完成填充后在容积上的伸展。生物反应容器容纳部优选地具有至少一个观察开口，通过该观察开口能够看见生物反应容器容纳部中的生物反应容器。可以将观察开口设计为生物反应容器容纳部的壁中的通孔。该观察开口也能够可替换地由透明材料封闭。有利的是，能够在根据运行的使用期间持续地在视觉上观察处于闭合状态下的生物反应容器和特别是生物反应容器的内部。
优选地在生物反应容器容纳部的壁的一个区域上布置流体渗透的和/或结构化的容纳层，该区域在根据运行的使用中与生物反应容器相接触的或承受生物反应容器的壁压。特别是生物反应容器容纳部的壁完全被流体渗透的和/或结构化的容纳层覆盖。换句话说，即生物反应容器间接通过容纳层而被容纳在生物反应容器容纳部中。
容纳层可更换地布置或固定在生物反应容器容纳部上。有利的是，在受到污染的情况下能够以简单的方式更换容纳层。容纳层的固定能够通过固定件实现，该固定件固定在容纳层上，并且与生物反应容器容纳部的互补的固定件处于力传递或啮合状态。例如容纳层和生物反应容器容纳部可以具有构成尼龙搭扣的互补的部件。生物反应容器容纳部能够可替换地或附加地具有突起部，突起部与容纳层的开口相啮合。容纳层能够可替换地或附加地具有凸缘，该凸缘能够套在生物反应容器容纳部的边缘区域上。对于容纳层的、优选的材料可参见对方法的说明。
本装置优选地包括能够与生物反应容器的容器开口流体地相连接的流体源。在将生物反应容器的至少一个容器开口与流体源相连接后，可利用来自流体源的流体填充生物反应容器，以便在生物反应容器中产生预设的过压P1。通过过压P1将生物反应容器的壁挤压向生物反应容器容纳部的壁，从而使容纳层至少局部地夹紧或压紧在生物反应容器和生物反应容器容纳部之间。
本装置优选地包括压力传感器，该压力传感器能够检测生物反应容器内部的流体压力。优选的是，流体源和压力传感器能够共同布置在检测装置中。检测装置特别地可以是自动检测装置，该自动监测装置借助于压力传感器自动地或受计算机支持地实施对流体源的控制和对压力的检测。
进一步优选的是，检测装置能够判断生物反应容器（1）是否是足够密封的。在此，特别是能够通过在后来的时间点T2的过压P2和在时间点T1的确定的过压P1之间的压差（P2-P1）进行该判断，其中这样压力通过压力传感器来检测。也能够可替换地或附加地根据在时间点T1后须被导向生物反应容器（1）以使过压P1保持恒定的流体量M进行该判断。检测装置则也适宜地包括流体量检测装置，该流体量检测装置检测被导向生物反应容器的流体的量。也能够可替换地或附加地在生物反应容器的外部或内部探测被导向生物反应容器的流体物质或流体颗粒。适宜的是，随后利用测试气体填充生物反应容器，其中，测试装置则也优选地包括气体探测器，该气体探测器对于该测试气体的痕迹非常敏感。当然也可以设有外部的气体探测器。
流体渗透的和/或结构化的容纳层的应用
本发明还有一方面涉及流体渗透的和/或结构化的、用于可更换地布置在生物反应容器容纳部上的容纳层的应用，其中，在将生物反应容器布置在生物反应容器容纳部后，容纳层至少在局部上通过生物反应容器和生物反应容器容纳部而夹紧在二者之间。
在本发明的其它的优选的实施方式中，流体渗透的容纳层包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。在本发明的其它的优选的实施方式中，结构化的容纳层具有凹陷，凹陷的深度为至少约100μm，和/或结构化的容纳层具有突起，突起的宽度最大为约200μm。在此，本发明的优选的实施方式特别地涉及所说明的方法的、装置的和应用的实施方式。
附图说明
以下通过附图示例性地说明本发明的优选的实施方式。所示出的优选的实施方式的单个特征能够组合成其它的优选的实施方式。图中示出：
图1示出生物反应容器的和生物反应容器容纳部的透视图；
图2a示出通过结构化的容纳层的一种实施方式的截面；
图2b示出该结构化的容纳层的俯视图；
图3a示出通过结构化的容纳层的另一种实施方式的截面；
图3b示出该结构化的容纳层的俯视图；
图4a示出通过结构化的容纳层的另一种实施方式的截面；
图4b示出该结构化的容纳层的俯视图；
图5示出用于检测生物反应容器的完整性的装置的示意图。
具体实施方式
图1在透视图中示出生物反应容器1的和生物反应容器容纳部25的一种优选的实施方式。生物反应容器1特别是一种柔性容器，例如能够用作用于实施过程或储存生物技术产品的袋子。在此，生物反应容器1能够具有局部地柔性壁。生物反应容器1例如可以是发酵罐。其中，生物反应容器1优选地用于容纳、混合、储存和提供无菌介质。特别是可以将生物反应容器1设计用于在无菌条件下、例如借助于合适的无菌过滤装置容纳和排出流体。
示出的生物反应容器1具有长方体形或立方体形的形状。生物反应容器1当然也可以具有四面体形的、圆柱体形的、球形的、棱柱形的或其它任意的形状。在此须说明的是，“生物反应容器”这一概念在本发明的范畴内同样包括生物反应容器以及具有在局部柔性的壁的容器，该容器用于容纳、混合、储存和提供无菌媒介。生物反应容器1包括流体不渗透的柔性壁3，其优选地由薄膜或由多个薄膜叠压而成的层压材料制成。换句话说，即可将壁3基本设计为柔性袋子，其形状可以多变。
生物反应容器1的内容积（能够）通过容器开口9a，9b，9c，9d，9e，9f与周围环境或与其他部件、例如流体导管流体地连接。当然也可以将流体不渗透的柔性壁3在容器开口9a，9b，9c，9d，9e，9f的区域内设计成硬质的以及刚性的，以使9a，9b，9c，9d，9e，9f的形状稳定，并且在可能的情况下使连接在其上的接口或连接器保持密封。容器开口中的两个容器开口9a，9b可以通过流体导管5彼此流体地连接，从而能够通过将流体从容器开口9b通过流体导管5输送至另一流体开口9a中而使生物反应容器1的内含物循环。这一循环优选地借助于循环泵（未示出）进行。通过其余的容器开口9c，9d，9e，9f能够例如填充和排空生物反应容器1。
在图1中示出的生物反应容器容纳部25基本是刚性的，并且优选地由耐腐蚀材料、例如不锈钢制成。流体渗透的和/或结构化的容纳层7可沿导入方向E导入生物反应容器容纳部25中，其中，容纳层7在示出的实施方式中包括能够彼此重叠布置的两个片层7a，7b。生物反应容器1同样可以沿着导入方向E导入生物反应容器容纳部25中。生物反应容器1在完成导入后被生物反应容器容纳部25这样容纳，即阻止生物反应容器沿导入方向E并且也垂直于导入方向E继续移动。刚性的生物反应容器容纳部25进一步限定生物反应容器1在其填充时或完成填充后在容积上的伸展。
在将容纳层7和生物反应容器1布置在生物反应容器容纳部25中后，特别地是基于生物反应容器1施加在生物反应容器容纳部25上的压力，容纳层7至少局部地被夹紧在生物反应容器容纳部25和生物反应容器1的壁3之间。容纳层7优选地这样布置在生物反应容器容纳部25中，即在根据运行的使用中，即特别是在利用液体填充生物反应容器1后，生物反应容器1的壁3不直接地接触生物反应容器容纳部25。与此相反地，生物反应容器1接触容纳层7。特别是生物反应容器容纳部25的朝向生物反应容器1的壁完全被流体渗透的和/或结构化的容纳层7覆盖。
容纳层7可更换地布置或固定在生物反应容器容纳部25上，从而能够以简单的方式更换容纳层7。容纳层7的固定可以通过固定件实现，该固定件固定在容纳层7上，并且与生物反应容器容纳部25的互补的固定件处于力传递或啮合状态。容纳层7的在图1中示出的实施方式具有凸缘11，该凸缘能够套在生物反应容器容纳部25的边缘区域13上。凸缘11能够例如通过容纳层7中的材料张力、例如通过容纳层7的设计成可弹性延伸的区域、或者通过松紧带而保持在它在生物反应容器容纳部25的边缘区域13上的位置上。容纳层7能够可替换地或附加地通过其它的固定件可拆卸地与生物反应容器容纳部25相连接。尼龙搭扣已被证明是优选的固定件。
容纳层7可以设计成单部件式的或者也可以如在图1中示出的一样由多个部件以及片层7a，7b组合而成。根据生物反应容器容纳部25的形状，单部件式的或多部件式的容纳层7可以具有更简单的操作方式。在容纳层7的在图1中示出的实施方式中，将两个矩形的片层7a，7b交错地且彼此重叠地沿导入方向E导入生物反应容器容纳部25中，从而能够以简单的方式将凸缘11套在边缘区域13上。容纳层7可以特别地具有通道15a，15b。通道15a，15b可以是圆形开口或细长裂缝，以使例如流体导管5能够穿过容纳层7被导向容器开口9a至9f中的其中某个容器开口。
容纳层7可以不取决于其外部形状地设计成刚性的或柔性的。有利的是，柔性的容纳层7使得能够以简单的方式折叠和节省空间地储存容纳层7。也可以仅将容纳层7的局部区域设计成刚性的或者说比其他区域更为刚硬。例如可以在凸缘11的区域内和/或通道15a，15b的区域内设有强化区域17。
图2a示出通过结构化的容纳层7的一种实施方式的截面和图2b示出其俯视图。容纳层7在该实施方式中具有彼此平行地沿纵向方向L延伸的凹陷7a和突起7b。换句话说，即突起7b和凹陷7a在容纳层7或外部上表面上形成沟结构。突起7b和凹陷7a通过容纳层7的材料强度的变化而形成。结构化的外面优选地包括宽度b最大为约200μm的、优选为约50μm的、高度h最大为约200μm的、优选为约50μm的突起。
图3a示出结构化的容纳层7的一种实施方式的截面和图3b示出其俯视图。容纳层7在该实施方式中具有半球形的突起7c或者说凸点7c。凸点7c优选地均匀布置在容纳层7上。突起或者说凸点7c优选地具有最大为约200μm的高度h。点覆盖层应小于5μm，优选地小于2.5μm，但至少最大应为待探测的孔尺寸的直径的一半。
图4a示出通过结构化的容纳层7的一种实施方式的截面和图4b示出其俯视图。容纳层7在该实施方式中具有凹陷7d和突起7e，该凹陷和突起形成容纳层7上或其上表面上的菱形结构。突起7e和凹陷7d通过容纳层7的材料强度的变化而形成，其中，突起具有最大为约5μm的、优选地为约2.5μm的宽度b和至少为约100μm的高度h。
容纳层的突起和凹陷当然不必形成均匀的或者说周期性的样式，而是可以形成无序的、不均匀的结构。
图5示出用于检测生物反应容器1的完整性的装置23的示意图。为了进行检测而将生物反应容器1布置在生物反应装置的生物反应容器容纳部25中。在完成布置后，容纳层7处于生物反应容器容纳部25和生物反应容器1的壁3之间。生物反应容器1的至少一个容器开口9a与流体源27流体地相连接，例如通过无菌过滤器29来连接，以保持生物反应容器1的内部是无菌的。流体源可以是检测装置31的、例如赛多利斯斯泰迪生物技术有限公司（Sartorius Stedium Biotech GmbH）的4plus的部件，或者也可以是外部的流体源27。
在时间点T1以预设的约50mbar至约100bar的过压P1向生物反应容器1中填充来自流体源27的流体，其中，生物反应容器1的壁3至少局部地被挤压向容纳层7，并且该容纳层随后被挤压向生物反应容器容纳部25。由此使容纳层7被夹紧在生物反应容器1和生物反应容器容纳部25之间，其中，容纳层7防止生物反应容器1直接与生物反应容器容纳部25相接触。
可以借助于检测装置31的内部压力传感器33或借助于与容器开口9b流体地连接的外部压力传感器35检测在后来的时间点T2的过压P2和在时间点T1的确定的过压之间的压差P2-P1。该外部压力传感器35优选地与检测装置31通过信号线37连接。根据压差P2-P1能够确定生物反应容器1是否密封或者说是否完整。为此，压差须小于预设的值，在理想的情况下压差等于零。有利的是，生物反应容器1可以在检测期间抵靠在生物反应容器容纳部25中的容纳层7上，其中，完整性测试的结果不会受到影响，这是由于避免了由容纳层7来密封存在的裂缝。
参考标号表
1 生物反应容器
3 壁
5 流体导管
7 容纳层
9a-f 容器开口
11 容纳层的凸缘
13 生物反应容器容纳部的边缘区域
15a，b 通道
17 强化区域
23 用于检测的装置
25 生物反应容器容纳部
27 流体源
29 无菌过滤器
31 检测装置
33 内部压力传感器
35 外部压力传感器
37 信号线
E 导入方向
L 纵向方向

Claims (22)

1.一种用于检测生物反应容器(1)的完整性的方法，所述方法具有以下步骤：
-提供所述生物反应容器(1)，所述生物反应容器具有流体密封的、至少在局部柔性的壁(3)和至少一个容器开口(9a，9b，9c，9d)；
-提供检测装置，所述检测装置具有生物反应容器容纳部(25)和流体渗透的和/或结构化的容纳层(7)，所述容纳层能更换地布置在所述生物反应容器容纳部(25)上；
-将所述生物反应容器(1)至少部分地布置在所述生物反应容器容纳部(25)中，其中，所述生物反应容器(1)利用所述生物反应容器的所述壁(3)至少局部地接触所述生物反应容器容纳部(25)中的所述容纳层(7)；
-使所述生物反应容器的所述至少一个容器开口(9a，9b，9c，9d)与流体源(27)相连接；
-利用来自所述流体源(27)的流体填充所述生物反应容器(1)，以便在第一时间点T1在所述生物反应容器(1)中产生预设的过压P1；
-判断所述生物反应容器(1)是否是足够密封的，
其中，所述生物反应容器容纳部的内壁由所述容纳层完全覆盖。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断根据在后来的时间点T2的过压P2和在所述时间点T1确定的所述过压之间的压差(P2-P1)来进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断根据在所述时间点T1后被导向所述生物反应容器(1)以使所述过压P1保持恒定的流体量M来进行。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断根据在所述生物反应容器(1)的外部或内部探测被导向所述生物反应容器(1)的流体物质来进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断根据在所述生物反应容器(1)的外部或内部探测被导向所述生物反应容器(1)的流体物质来进行。
6.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
-用离析物填充所述生物反应容器(1)；
-在所述生物反应容器(1)中实施化学的或生物化学的反应；
-从所述生物反应容器(1)中排出内含物。
7.根据权利要求5所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
-用离析物填充所述生物反应容器(1)；
-在所述生物反应容器(1)中实施化学的或生物化学的反应；
-从所述生物反应容器(1)中排出内含物。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断在生物化学反应在所述生物反应容器(1)中实施之前和之后进行。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，对于所述生物反应容器(1)是否是足够密封的所述判断在所述生物化学反应在生物反应容器(1)中实施之前和之后进行。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，流体渗透的所述容纳层包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，流体渗透的所述容纳层包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，结构化的所述容纳层具有凹陷，所述凹陷的深度至少为200μm，和/或其中结构化的所述容纳层具有突起，所述突起的宽度最大为200μm。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，结构化的所述容纳层具有凹陷，所述凹陷的深度至少为200μm，和/或其中结构化的所述容纳层具有突起，所述突起的宽度最大为200μm。
14.一种用于检测生物反应容器的完整性的装置，所述装置包括：
-用于容纳生物反应容器(1)的生物反应容器容纳部(25)；
-至少一个流体渗透的和/或结构化的容纳层(7)；所述容纳层能更换地至少部分地布置在所述生物反应容器容纳部(25)上，其中，所述容纳层(7)设计使得所述容纳层至少局部地布置在所述生物反应容器(1)的壁(3)和所述生物反应容器容纳部(25)之间，其中，所述生物反应容器容纳部的内壁由所述容纳层完全覆盖。
15.根据权利要求14所述的装置，所述装置进一步包括：
-能够与所述生物反应容器(1)的容器开口(9a，9b，9c，9d)流体地连接的流体源(27)。
16.根据权利要求14或15所述的装置，所述装置进一步包括：
-检测装置(31)，通过所述检测装置能够判断所述生物反应容器(1)是否是足够密封的。
17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述判断根据在后来的时间点T2上的过压P2和在时间点T1确定的过压之间的压差(P2-P1)来进行、和/或根据在所述时间点T1后被导向所述生物反应容器(1)以使过压P1保持恒定的流体量M来进行，和/或根据在所述生物反应容器(1)的外部或内部探测被导向所述生物反应容器(1)的流体物质来进行。
18.根据权利要求14或15所述的装置，其中，流体渗透的所述容纳层包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。
19.根据权利要求17所述的装置，其中，流体渗透的所述容纳层包括织造织物、非织造织物和/或泡沫材料。
20.根据权利要求14或15所述的装置，其中，结构化的所述容纳层具有凹陷，所述凹陷的深度至少为200μm，和/或其中结构化的所述容纳层具有突起，所述突起的宽度最大为200μm。
21.根据权利要求19所述的装置，其中，结构化的所述容纳层具有凹陷，所述凹陷的深度至少为200μm，和/或其中结构化的所述容纳层具有突起，所述突起的宽度最大为200μm。
22.一种用于能更换地布置在生物反应容器容纳部上的、流体渗透的和/或结构化的容纳层(7)的应用方法，其中，所述容纳层(7)在将生物反应容器(1)布置在所述生物反应容器容纳部(25)中之后至少局部地通过所述生物反应容器和所述生物反应容器容纳部(25)夹紧在所述生物反应容器和所述生物反应容器容纳部之间，其中，所述生物反应容器容纳部的内壁由所述容纳层完全覆盖。
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