CN103614601B - 生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料及其制备，所述材料具有原位抑菌功能，具体组分及重量百分含量为：Ag0.05-8.0%，Zn0.005-6.5%，Mn0.1-2.0%，其余为Mg。本发明不仅可避免目前临床钛及不锈钢金属植入材料在体内不可降解所引起的问题，具有良好的生物相容性及力学和腐蚀降解的匹配性能，并解决了现有可降解生物医用镁合金技术中含有稀土或铝元素等潜在毒性元素的问题，并有显著的原位抑菌效果，有效降低植入部位的感染发生概率。

Description

生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料及其制备

技术领域

本发明涉及一种可降解医用金属材料，特别是一种可用于植入器械的并具有原位抑菌功能的高强度可控降解的生物医用镁合金及其制备方法。

背景技术

镁合金作为可降解金属植入材料近年来受到了生物材料研究人员的密切关注，成为本领域内的一大研究热点，相应的可降解镁合金方面的专利及科研论文数量呈逐年上升之势。这主要因为镁合金作为生物医用材料具有如下优势：

(1)镁是人体内第四位，细胞内第二位最丰富的阳离子，是人体不可缺少的营养元素。正常成人体内总镁含量约25g，绝大多数存在于骨骼、牙齿和软组织中。镁作为激活剂参与体内300多种酶促反应，对人体神经、肌肉、心脏功能等具有至关重要的作用。镁也是骨细胞结构和功能的必需元素，可促进成骨细胞增殖分化，因此，镁具有良好的生物安全性基础。

(2)镁通过与体液、血液等相互作用可实现完全的体内降解吸收，其降解产物可通过肾脏排出体外，具有良好的生物相容性，并避免二次手术取出，减轻患者痛苦与经济负担，而传统的钛合金或不锈钢植入物则需要二次手术取出，无疑会加重患者的经济负担和心理负担。

(3)镁降解产生的镁离子，对人体多种功能具有促进作用，具有良好的生物活性。如在骨折部位，可促进成骨细胞的增殖与分化，加速骨的愈合；在血管内，可促进血管内皮细胞的增殖，提高内皮化速度；在胃肠道，可使神经末梢乙酰胆碱释放从而减少胃肠道平滑肌松弛，减少胃肠蠕动及不适症状，同时可扩张胆囊管、胆总管，促进胆汁的分泌和排泄，利于消化功能恢复。

(4)镁合金具有优异的比强度、比刚度，且强度高于现有可降解吸收的高分子植入物。同时镁合金的塑性与与人体硬组织弹性模量和密度相近，可满足多种部位植入需求。

然而，现有镁合金技术作为可降解生物材料仍存在一些问题，主要体现在如下几个方面：

①很多镁合金成分中稀土元素含量较高，对人体具有潜在的危害性。例如，Nd、Gd、Ce等稀土元素具有细胞或神经毒性，易于在肝、肾聚集，具有一定肝、肾毒性并破坏肝肾组织；而某些稀土元素可能与钙形成竞争性吸附，引起骨骼结构的不良变化。

②大多数合金元素在镁基体中的溶解度较低，容易形成析出沉淀相，虽然有沉淀强化、提高强度的效果，但此类析出相比较稳定，会引起两个主要问题：一是与基体形成腐蚀微电偶，加速腐蚀降解；二是在体内不容易被分解，最终成为潜在的异物源，可能会引起吞噬细胞聚集、分泌过多炎性因子，或可能引起成骨细胞吞噬，导致细胞破裂等问题，诱发炎症反应。例如公开号CN101264339A的专利，公开了一种Mg-Zn-Ca合金，其Ca含量1%～3%。加入Ca的原因，除了Ca是人体营养元素外，更重要的是Ca可以提高镁合金的强度和稳定性。但Ca在镁基体中的固溶极限很小（室温下小于0.8%），容易形成Mg₂Ca第二相与基体形成腐蚀微电偶，加速材料腐蚀降解。

③植入物周围的细菌性炎症反应是骨科植入领域的一大难点，由于葡萄球菌等菌属可以进入成骨细胞内部，产生“内化”效应，致使抗生素难以发挥作用。对于镁合金植入物同样存在这样的可能性。

因此，为了改善现有技术的不足，开发一种降解速率符合临床需求、具有良好的生物安全性基础，同时又能够原位抑制植入体周围细菌生长的新型可降解吸收医用镁合金具有重要的科学意义和医用价值。

经过前期研究和实验筛选，发现Ag在α-Mg中的固溶度高达15%以上，具有较高的固溶强化作用，能够大幅度提高力学强度。另外Ag可完全固溶在α-Mg中，提高腐蚀电位，不容易形成第二相，可以提高降解性能。同时，Ag具有长效抑菌作用，可有效改善某些植入手术后感染预后差的问题。

为了保证Ag的固溶作用，减少金属件间合物第二相产生，且保持Ag的抑菌效果，必须慎重选择镁合金中的其他合金元素，要求其他合金元素与Ag均具有一定溶解度，否则Ag将同其他合金元素形成稳定的第二相粒子，会加速降解速率、破坏抑菌效果。根据金属学原理，结合前期的熔炼实验、筛选研究，发现Ag与Zn元素、Mn元素之间具有较高的互溶度（如Mn在Ag中溶解度可达10%左右而不出现第二相，而Zn在Ag中溶解度更高，可达30%左右而保持均一的α相）。另外，Mn可以通过和镁合金中的Fe元素的相互作用，有效改善调控降解性能，Zn具有很高的固溶强化作用，能够提高力学性能，均对改善可降解镁合金的性能具有有益作用。

专利文献CN101323924A、CN103184379A、CN101837145A、CN101280379A公开了几种“Mg-稀土-Ag”系列，例如：Mg-Gd-Y-Ag-Zr，Mg-Gd-Z-Ag-Zr，Mg-Nd-Zn-Ag-Zr，Mg-Zn-Ce-Ag等。稀土具有一定的肝肾毒性，另一方面，Ag与稀土（如Gd、Ce、Nd等元素）之间互溶度差，容易形成稳定的“Ag-稀土”金属间化合物（例如：AgGd,AgCe，AgNd等），从而使Ag在镁合金中以难溶第二相的形式存在，加速降解速率、降低抑菌效果。因此，本发明的Mg-Ag-Zn-Mn合金避免采用稀土元素，并选用与Ag能够互溶且具有强化和改善降解性能的Mn、Zn等合金元素，制成Mg-Ag-Zn-Mn-合金作为新型的可降解吸收生物医用镁合金。

发明内容

本发明针对现有可降解生物医用镁合金存在的不足，提供一种具有原位抑菌功能的生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn镁合金植入材料及其制备。本发明不仅可避免目前临床钛及不锈钢金属植入材料在体内不可降解所引起的问题，具有良好的生物相容性及力学和腐蚀降解的匹配性能，并解决了现有可降解生物医用镁合金技术中含有稀土或铝元素等潜在毒性元素的问题。

根据本发明的一个方面，提供一种生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料，所述材料的组分及重量百分含量为：Ag0.05-8.0%，Zn0.005-6.5%，Mn0.1-2.0%，其余为Mg。

本发明为获得最佳的力学性能与降解性能的匹配，进一步将合金的各组分重量百分比优选为Ag0.3-4.0%，Zn4.0-5.5%，Mn0.4-1.0%，其余为Mg。可获得抗拉强度>200MPa，降解速率<0.30mm/y的可控降解镁合金。

为进一步优化合金成分，保持Ag/Zn比小于1（重量比），在保证强度和抑菌效果的同时，可以更好的控制第二相的析出。

根据本发明的另一方面，提供一种生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料的制备方法，该方法采用高纯度的原材料和高洁净度熔炼技术来制造，各金属元素纯净度要求如下：

原材料Mg的纯净度大于等于99.99%；

原料Zn的纯净度大于等于99.999%；

原料Mn或Mg-Mn中间合金的纯净度大于等于99.9%；

原料Ag的纯净度大于等于99.99%。

所述高洁净度熔炼技术是采用惰性气体氩气保护，采用密封不锈钢坩埚或水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度约750℃，在模具中浇注铸锭；

所述铸锭需经均匀化处理，均匀化处理温度为200℃～500℃，保温时间0.5小时～24小时，保温后淬水处理。

所述均匀化处理后的铸锭经过热形变加工后制成所需棒材或板材。

采用上述的工艺和参数，本发明中合金处理后组织均匀、稳定，能够进一步消除析出相，便于后续热加工后的材料的性能均一和稳定性。

进一步的，优选的均匀化处理温度为300℃～400℃，保温时间2h～8h。

进一步的，棒材挤压温度为100℃～400℃，挤压比为4～100。

进一步的，优选的棒材挤压温度为250℃～350℃，挤压比为10～40。

进一步的，板材采取轧制加工工艺，轧制温度为100℃～400℃，单道次轧制压下量为0.5%～30%，累积压下量为5%～80%。

进一步的，优选的板材轧制工艺为：轧制温度200℃～350℃，单道次轧制压下量为2%～10%，累积压下量为20～60%。

本发明中合金元素作用如下：

Ag的加入可提高Mg-Zn-Mn合金中不容易形成第二相，具有较高的固溶强化作用，并且提高材料的延展性。另外通过调整、优选其他合金元素，保证Ag不会形成金属间化合物，保持独立存在的状态，在镁合金植入体内降解过程中Ag具有长效抑菌作用，Ag元素的微量释放，有利于抑制植入物周围的细菌性炎症，是原位抑菌可吸收镁合金的重要组成部分。Ag可完全固溶在α-Mg中，提高腐蚀电位，因此Ag对降解性能也有有益作用。

Zn是人体重要的微量元素，绝大部分组织中都有微量的锌分布，Zn是体内数十种酶的主要成分，可促进细胞免疫功能，加速创伤愈合，因此首先Zn具有良好的生物安全性基础。其次，镁合金中加入Zn具有良好的固溶强化效果，Zn在Ag中溶解度也很高，可达30%左右，从而使镁合金保持均一的α相。同时Zn能够提高镁合金的腐蚀电位，可显著改善镁合金的耐蚀性能。

Mn也是人体微量元素之一，是很多金属酶的重要辅基，对维持生物体的正常的新成代谢具有重要作用，具有良好的生物安全性基础。在合金中，Mn弥散分布在Mg-Zn合金中可以细化枝晶，阻碍热挤压过程中动态再结晶晶粒长大以及后续热处理过程中晶粒长大，从而使晶粒尺寸减小力学性能提高，同时Mn可使镁合金腐蚀产物致密，耐蚀性能提高，另外Mn还可以通过和镁合金中常见的杂质元素Fe相互作用，有效调整、改善镁金属的降解性能。

最关键的一点是，Ag、Mn、Zn三种元素具有良好的互溶作用，可尽量避免第二相粒子，使最终的合金产品具有均一、稳定的微观组织结构，防止由于第二相粒子引起的降解速率加快或者周围组织炎性反应。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

本发明的可原位抑菌的Mg-Ag-Zn-Mn高强可降解镁合金通过热处理和挤压等形变加工工艺，可获得综合性能优良的可降解体内植入材料：

（1）该Mg-Ag-Zn-Mn镁合金可在体内逐步降解，在完成植入功能后完全消失，避免二次手术，为患者减轻痛苦。

（2）该Mg-Ag-Zn-Mn镁合金采用Mg、Zn、Mn、Ag作为合金元素，具有良好的生物安全性基础，无毒副作用，其降解产生的Mg²⁺，Zn²⁺和Mn²⁺离子均是人体必须的微量元素，不仅促进组织修复，而且可提供必要的营养补充，过量离子可通过肾脏等器官排出。且Ag、Zn、Mn三元素具有一定互溶作用，能够尽可能的避免产生第二相粒子引起的副作用。

（3）在降解过程中的释放的微量Ag元素，可抑制植入物周围细菌性炎症的发生，改善植入手术的预后，降低术后感染发生率，具有原位抑菌的效果。

（4）该Mg-Zn-Mn-Ag镁合金具有优良的力学、耐蚀等综合性能，通过相应的加工处理，可满足不同植入部位的需求，无细胞毒性，具有良好的生物相容性，可用于骨钉、骨板等骨科内植入材料、血管支架、腔道支架等介入医疗领域，以及胃肠等器官的缝合或吻合等多种植入医疗器械领域。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.2%，Zn5%，Mn0.4%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经300℃固溶处理，保温10h淬火，随后挤压成Φ20mm圆棒材，挤压温度400℃，挤压比为20。

该工艺下所获得的Mg-Ag-Zn-Mn合金抗拉强度285MPa，屈服强度230MPa，延伸率18%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.24mm/y。

实施例2

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.3%，Zn3.5%，Mn1.0%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mg-10%Mn中间合金的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经350℃固溶处理，保温5h淬火，随后挤压成Φ10mm圆棒材，挤压温度350℃，挤压比为85。

该工艺下所获得的Mg-Ag-Zn-Mn合金抗拉强度320MPa，屈服强度260MPa，延伸率23%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.19mm/y。

实施例3

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.3%，Zn2%，Mn0.7%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经400℃均匀化处理，保温2h淬火，随后挤压成Φ25mm圆棒材，挤压温度150℃，挤压比为36。

该工艺下所获得的Mg-Ag-Zn-Mn合金抗拉强度288MPa，屈服强度210MPa，延伸率28%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.15mm/y。

抑菌实验表明该材料降解过程中可以有效杀灭大肠杆菌，杀灭率99.999%。

实施例4

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.5%，Zn5.7%，Mn1.5%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经300℃均匀化处理，保温20小时淬火。

轧制成2mm厚度板材，单道次压下量2%，累积压下量60%，轧制温度350℃。该板材抗拉强度295MPa，屈服强度220MPa，延伸率19%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.30mm/y。

抑菌试验表明，该板材对金黄色葡萄球菌的杀灭率为99.999%。

实施例5

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.1%，Zn0.8%，Mn0.1%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经300℃均匀化处理，保温15小时淬火。

轧制成3mm厚度板材，单道次压下量8%，累积压下量35%，轧制温度300℃。该板材抗拉强度270MPa，屈服强度180MPa，延伸率25%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.08mm/y。

抑菌试验表明，该板材对绿脓杆菌的杀灭率为99.99%。

实施例6

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag0.6%，Zn3.0%，Mn0.8%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经350℃均匀化处理，保温4小时淬火。

轧制成1mm厚度板材，单道次压下量5%，累积压下量35%，轧制温度200℃。该板材抗拉强度300MPa，屈服强度230MPa，延伸率20%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.08mm/y。

抑菌试验表明，该板材对绿脓杆菌的杀灭率为99.99%。

实施例7

采用高洁净度技术来制备Mg-Ag-Zn-Mn合金，其中合金元素重量百分比Ag2.0%，Zn3.5%，Mn0.8%，余量为Mg。原材料Mg的纯净度为99.99%，Zn的纯净度为99.999%，Mn的纯净度为99.9%，Ag的纯净度大于等于99.99%。

高洁净的熔炼采用惰性气体氩气保护，水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度750℃，在专用铁制模具中浇注铸锭。

铸锭经350℃均匀化处理，保温4小时淬火。随后挤压成Φ15mm圆棒材，挤压温度250℃，挤压比为36。

该工艺下所获得的Mg-Ag-Zn-Mn合金抗拉强度295MPa，屈服强度220MPa，延伸率23%。生物学实验结果表明细胞毒性0-1级，具有良好的生物相容性，模拟体液中的腐蚀速率为0.17mm/y。

将上述棒材加工成直径1.5mm棒材，并将ST239细菌株注入兔髁间窝镁合金旁边。另有不植入该镁合金的兔注入细菌株作为对照组。4w后发现镁合金植入组的组织感染情况明显优于未植入Mg-Ag-Zn-Mn合金组。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.一种生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料，其特征在于，所述材料具有原位抑菌功能，具体组分及重量百分含量为：Ag0.05-8.0％，Zn0.005-6.5％，Mn0.1-2.0％，其余为Mg；

所述材料成分中，保持Ag/Zn重量比小于1；

原材料Mg的纯净度大于等于99.99％；原料Zn的纯净度大于等于99.999％；原料Mn或Mg-Mn中间合金的纯净度大于等于99.9％；原料Ag的纯净度大于等于99.99％。

2.根据权利要求1所述的生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料，其特征在于，所述材料各组分重量百分含量为Ag0.3-4.0％，Zn4.0-5.5％，Mn0.4-1.0％，其余为Mg。

3.一种权利要求1所述生物体内可控降解Mg-Ag-Zn-Mn抑菌镁合金植入材料的制备方法，其特征在于，该方法采用高纯度的原材料和高洁净度熔炼技术来制造，各金属元素纯净度要求如下：

原材料Mg的纯净度大于等于99.99％；

原料Zn的纯净度大于等于99.999％；

原料Mn或Mg-Mn中间合金的纯净度大于等于99.9％；

原料Ag的纯净度大于等于99.99％；

所述高洁净度熔炼技术是采用惰性气体氩气保护，采用密封不锈钢坩埚或水冷铜坩埚熔炼，熔炼温度为750℃，在模具中浇注铸锭；

所述铸锭需经均匀化处理，均匀化处理温度为200℃～500℃，保温时间0.5小时～24小时，保温后淬水处理；

所述均匀化处理后的铸锭经过热形变加工后制成所需棒材或板材。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述均匀化处理温度为300℃～400℃，保温时间2h～8h。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述棒材挤压温度为100℃～400℃，挤压比为4～100。

6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述棒材挤压温度为250℃～350℃，挤压比为10～40。

7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述板材采取轧制加工工艺，轧制温度为100℃～400℃，单道次轧制压下量为0.5％～30％，累积压下量为5％～80％。

8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述板材轧制工艺为：轧制温度200℃～350℃，单道次轧制压下量为2％～10％，累积压下量为20～60％。