CN103571457A - 一种荧光探针及其在动态检测硫醇中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种荧光探针及其在动态检测硫醇中的应用涉及一类在硫醇存在下荧光发生增强，在氧化性物质存在下荧光又恢复原来状态的荧光探针。本发明提供了一种可用于选择性，动态检测细胞内硫醇的荧光探针。本发明采用吸收和发射具有一定重叠的荧光染料如荧光素、罗丹明等作为荧光母体，在荧光母体上引入二硒键结构作为与硫醇反应的活性中心，以实现选择性地检测硫醇；利用二硒化合物与硫醇的反应产物与活性氧如双氧水，次氯酸或过氧化亚硝酰等反应重新生成二硒化合物并伴随荧光猝灭的性质，实现探针分子的可逆性；同时利用含二硒键化合物与硫醇反应前后荧光团之间距离的变化及其对整个化合物荧光性质的影响改变探针分子的荧光性质。
Description
技术领域：
本发明涉及一类用于动态检测硫醇的荧光探针，具体的说，是一类在硫醇存在下荧光发生增强，在氧化性物质如双氧水，次氯酸，超氧化钾，过氧化叔丁醇，过氧化亚硝酰或单重态氧存在下荧光又恢复原来状态的荧光探针。
背景技术：
硫醇是细胞内大量存在的一种还原性物质，对于维持细胞内还原型硫醇RSH和氧化型硫醇RSSR之间的氧化还原平衡起着重要的作用，特别是谷胱甘肽被认为是细胞内最主要的一类对抗氧化压力的还原剂，反过来，细胞内的硫醇浓度又会随着氧化压力的变化而有所波动。当细胞长期处于氧化胁迫条件下时，细胞内的硫醇会低于正常水平，这样就会导致各种疾病如：自闭症，糖尿病，高血压，肝病，神经衰弱以及心血管疾病。然而，长久以来，动态检测手段的缺乏阻碍了人们对硫醇在生命体系中作用行为的研究。
荧光探针是有效检测生命体内硫醇的手段之一，相比于传统的检测方法如硝普盐法，碘量法，电流分析法，分光光度法等具有重复性好，灵敏度高，结合荧光共聚焦技术可实现细胞内硫醇的可视化成像。一个具有应用前景的荧光探针应具有作用前后荧光变化明显、对目标分子响应快、可用于动态检测等优点。目前，检测细胞内硫醇的荧光探针很多(Chen,X.;Zhou,Y.;Peng,X.;Yoon,J.Chemical Society Reviews 2010,39,2120)，虽然各具优点，在各方面也存在着潜在的应用价值，但是大部分荧光探针存在的不足就是无法动态地检测细胞内硫醇的变化。Chmielewski,J.等公开了一种检测硫醇的荧光探针RhoSS(结构见图1，Pires,M.M.;Chmielewski,J.Organic Letters 2008,10,837)，与硫醇作用后荧光增强从而检测细胞内的谷胱甘肽变化。但是这种探针只能静态地响应谷胱甘肽的浓度变化，无法动态，连续地对细胞内硫醇浓度的变化作出响应。Cho,B.R等公开了一种可以检测细胞内线粒体中硫醇的探针RSS-Mito（结构见图1，Lim,C.S.;Masanta,G.;Kim,H.J.;Han,J.H.;Kim,H.M.;Cho,B.R.Journal of theAmerican Chemical Society 2011,133,11132），与GSH作用后荧光峰的位置发生变化，可以检测细胞内硫醇浓度的变化。但是这种荧光探针只能静态地响应硫醇的浓度变化，无法动态，连续地对细胞内硫醇浓度的变化作出响应。由于只能静态响应细胞内硫醇的变化，上述探针无法准确提供生物体系中由活性氧引起的硫醇浓度变化的情况，不具有应用前景。开发可用于生物体系中硫醇动态检测的荧光探针具有重要意义。
发明内容：
本发明就是针对上述问题，提供了一种可用于快速，连续动态检测细胞内硫醇变化的荧光探针，此探针可以快速与硫醇作用，作用后荧光强度发生改变，在氧化性物质如双氧水，次氯酸，超氧化钾，过氧化叔丁醇，过氧化亚硝酰或单重态氧等存在下荧光又可以恢复到原先状态。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明采用荧光素作为荧光母体，在母体上引入二硒键作为与硫醇反应的活性中心，以实现硫醇的选择性检测；利用二硒键与硫醇发生交换反应形成的含硒硫键有机化合物，在活性氧如双氧水，次氯酸，过氧化亚硝酰等存在下发生歧化反应产生二硒键化合物的性质，实现探针分子的可逆性；同时利用含二硒键化合物与硫醇反应前后荧光团之间距离的变化及其对整个化合物荧光性质的影响改变探针分子的荧光性质。
所述的荧光探针的通式为：
通式I：F-R-Se-Se-R-F，
通式I中，F为荧光染料F-H中H被取代后的基团，所述荧光染料包括有机荧光染料和量子点荧光染料中的一种或二种。
R为F和Se之间的连接基团，为含有或不含有杂原子的长度小于50nm的碳链。
所述有机荧光染料包括荧光素、罗丹明、氟硼吡咯或花菁。
R为含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或者不含杂原子的C1-C30的碳链。
R为通过芳环与硒原子连接。R为苯环时，所述荧光探针的通式为：
通式II
通式Ⅱ中，R’为苯环上的取代基，可为1、2、3或4个,取代基可以是含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链、不含杂原子的C1～C30的碳链，也可以是不含碳原子、只含杂原子的取代基如卤素原子、硝基（-NO2)、氨基（-NH2)、磺酸基（-SO3)、羟基（-OH）等；
R”为含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或者不含杂原子的C1-C30的碳链。
F-H为荧光素染料时，所述荧光探针的通式为：
通式III
其中，R’,R”含义与通式Ⅱ相同。
或，F-H为罗丹明染料时，所述荧光探针的通式为：
通式IV
其中，R’,R”含义与通式Ⅱ相同；R1、R2、R3或R4为C1～C10、含氧、氮、硫、氟、氯、溴，碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C10的碳链或不含杂原子的C1-C10的碳链；R1、R2、R3、R4中的两个或者多个可以相同，也可以彼此不相同；
或，F-H为氟硼吡咯染料时，所述荧光探针的通式为：
通式V
其中,R’,R”含义与通式Ⅱ相同；R5,R6,R7,R8,R9为C1～C12、含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C12的碳链或不含杂原子的C1～C12的碳链；R5,R6,R7,R8,R9中的两个或多个可以相同，也可以彼此不相同。
将通式I所代表的探针应用于检测具有通式R’”-SH的硫醇时，其是与硫醇R’”-SH作用，生成具有通式Ⅵ结构的化合物，从而导致荧光的增强；
通式VI：F-R-Se-SR’”，其中R’”为芳香环，含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或不含杂原子的C1-C30的碳链，多肽和蛋白。
具有通式VI结构的化合物，在氧化性物质存在下，重新变为具有通式I结构的化合物，从而导致荧光重新降低，此过程可用于动态检测硫醇。
所述氧化性物质为双氧水，次氯酸，超氧化钾，过氧化叔丁醇，过氧化亚硝酰或单重态氧。所述的硫醇既包括含巯基的小分子化合物如谷胱甘肽，半胱氨酸，二硫苏糖醇，苯硫酚等，也包括含巯基的蛋白质。
将通式Ⅲ应用于检测硫醇时，其是与硫醇R’”-SH作用，生成具有通式VII结构的化合物，从而导致荧光的增强；
通式VII
其中，R’,R”含义与通式Ⅱ相同；
R’”为芳香环，含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或不含杂原子的C1-C30的碳链，多肽和蛋白。
具有通式VII结构的化合物，在氧化性物质存在下，重新变为具有通式Ⅲ结构的化合物，从而导致荧光重新降低。
通式I可对硫醇进行定量检测。
将浓度呈梯度变化的硫醇水溶液分别加入通式I的水溶液中，分别测定加入后各体系的荧光强度，然后以硫醇溶液的浓度和加入后体系的荧光强度为横坐标、纵坐标作图，根据荧光强度，即可从图中读出溶液中硫醇的含量。
用通式I测定生物体系中的硫醇，其荧光强度随生物体系的氧化还原环境而改变，能够对生物体系中的硫醇进行动态检测。
通式Ⅲ所代表的化合物，本身荧光很弱，可以特异性地与硫醇迅速作用，生成通式Ⅶ所代表的的硒硫化物，同时荧光增强；
通式Ⅶ所代表的具有较强荧光的硒硫化物与氧化性物质如双氧水，次氯酸，超氧化钾，过氧化叔丁醇，过氧化亚硝酰或单重态氧等作用会重新回到具有通式Ⅲ所代表的结构的化合物，相应的荧光也变回较弱的状态。
具有通式Ⅲ结构的化合物用作硫醇荧光探针测定生物体系中的硫醇，其荧光强度随生物体系的氧化还原环境而改变，能够对生物体系中的硫醇进行动态检测；具体的说就是，当生物体系中硫醇的浓度增加时，其与探针作用而生成的具有通式Ⅶ结构的化合物的浓度增加，从而导致荧光增强；在此基础上，当生物体系中氧化性物质增加时，硫醇的浓度降低，先前与硫醇反应生成的具有通式Ⅶ结构的化合物也会被歧化到具有通式Ⅲ结构的化合物，从而导致荧光减弱。
所述荧光探针与硫醇作用后荧光增强是由于生成了具有通式Ⅶ结构的化合物。也就是说，荧光探针与被检测物种作用后荧光发生增强并不是荧光探针本身的荧光发生了增强，而是硒硫化物使检测体系的荧光增强了。
二硒键是本发明所述荧光探针的反应中心。即二硒键提供具有通式Ⅲ结构的化合物与硫醇选择性作用的活性中心，也提供具有通式Ⅶ结构的化合物与氧化性物质如双氧水作用的活性中心。同时，本发明所述荧光探针的荧光变化是由二硒键的断裂形成调节的。具有通式Ⅲ结构的化合物，二硒键的存在使两个荧光素之间存在着荧光自猝灭效应，使具有通式Ⅲ结构的化合物的荧光减弱；具有通式Ⅲ结构的化合物与硫醇作用后变为具有通式Ⅶ结构的化合物，具有通式Ⅶ结构的化合物二硒键断裂，两个荧光素分开而不存在荧光自猝灭作用，从而出现体系荧光增强的现象。
本发明的有益效果：
这类化合物用作硫醇荧光探针，在硫醇存在下荧光发生增强，氧化性物质为双氧水，次氯酸，超氧化钾，过氧化叔丁醇，过氧化亚硝酰或单重态氧等存在下荧光恢复原来状态，可用于硫醇的动态检测。尤其是，这类化合物用作荧光探针，可用于细胞内硫醇的动态连续检测，这对深入研究硫醇在生物体内的产生、输送及累积等过程的动力学机理，进一步了解过硫醇的生理和毒理作用具有重要意义。
附图说明：
图1背景技术中所举的已公开的硫醇荧光探针结构示意图；
图2本发明提供的探针检测原理示意图；
图3实施例1中合成A的反应方程式；
图4实施例2所采用的荧光探针A在不同PH值下的荧光强度示意图；
图5实施例2所采用的荧光探针对硫醇的选择性示意图；图5中：1、谷胱甘肽(4.0μM)，2、二硫苏糖醇(4.0μM)，3、半胱氨酸(4.0μM)，4、双氧水(2.0mM)，5、组氨酸(2.0mM)，6、天冬氨酸(2.0mM)，7、甘氨酸(2.0mM)，8、丙氨酸(2.0mM)，9、抗坏血酸(2.0mM)；
图6（a）表示实施例3所采用的荧光探针A的荧光强度随谷胱甘肽浓度变化的示意图；图6（b）表示实施例所采用的荧光探针A荧光强度随谷胱甘肽浓度变化的线性拟合曲线；
图7表示实施例4所采用的荧光探针的可逆性示意图；1、双氧水；2、过氧化叔丁醇，3、过氧化亚硝酰，4、枯烯氢过氧化物5、单线态氧，6、超氧化钾，7、羟基自由基，8、次氯酸根；
图8a、b、c、d表示实施例5所采用的荧光探针A用于检测细胞内硫醇的共聚焦显微镜照片。
具体实施方式：
实施例用于进一步说明本发明，但本发明不限于实施例。
实施例1（探针的合成）：
如图3所示，实施例所采用的探针化合物的结构用代号A表示，合成探针化合物所用的荧光素母体用代号F表示。
A的合成：0.6g F（可购买获得）和2.5g2-哌嗪酰基-1-苯硒醚溶于25ml无水二甲基亚砜中，常温搅拌85小时。真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化得目标化合物A。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.97(br,1H),10.13(s,2H),9.77(s,1H),7.98-7.97(d,1H),7.80-7.77(m,2H),7.43-7.42(m,3H),7.20-7.18(m,1H),6.68-6.67(d,2H),6.59-6.58(m,3H),4.05-4.00(b r,4H),3.78(br,2H),3.43(br,2H).13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ(ppm):181.50,181.37,171.88,168.49,167.92,159.43,159.26,151.80,147.81,142.67,142.54,136.29,131.89,131.73,131.63,130.64,129.25,128.90,127.51,127.11,126.06,123.48,118.86,118.74,112.60,112.51,109.70,109.65,102.24,102.17,82.96,20.96.77Se NMR(95MHz,d6-DMSO)δ(ppm):432.42.
MS(API-ES):m/z,Calcd for C64H48N6O12S2Se2:1316.1,found:[M+H]+1317.1,[M+Na]+1339.3,[M-H]-1315.2.
实施例2（A对硫醇的选择性）：
PH采用PBS缓冲溶液控制。于10ml比色管中加入2.0μM A，再加入20mMPBS，超纯水定容到10ml，摇匀溶液，将上述工作液加入荧光皿中测定荧光光谱。荧光强度随PH的变化如图4所示。图4表明在生理PH附近A的荧光强度没有明显变化，即可以在PH为7.0～10.0的体系中，使用A检测硫醇。
为尽可能模拟生理条件，以下各项实验均在PH=7.4条件下进行（PBS缓冲溶液，浓度为20mM）。
于10ml比色管中加入2.0μM探针，再加入20mM PBS pH7.4，再加超纯水到10ml，摇匀，然后加入各种待测物（各待测物量见附图说明，空白实验不加待测物）。摇匀溶液将工作液倒进荧光皿测定荧光光谱。A对硫醇的选择性如图5所示。图5表明A对硫醇具有很好的选择性，体系荧光增强。测定条件下谷胱甘肽，二硫苏糖醇，半胱氨酸等含巯基的化合物都能使荧光增强，而生物体内的其他还原性物质，氧化性物质以及氨基酸等不能使探针荧光增强。
实施例3（A对硫醇的定量检测）：
于10ml比色管中加入2.0μM A，再加入20mM PBS pH7.4，再加超纯水到10ml，摇匀，然后加入不同浓度硫醇。摇匀溶液，将工作液倒进荧光皿测定荧光光谱，取各荧光光谱最大值，输入软件OriginPro8.0,得到线性工作曲线。
定容后硫醇浓度：0，0.2，0.4，0.8，1.0μM.
图6（a）表示硫醇浓度的变化体系荧光强度的变化，表明随硫醇浓度的增加，体系荧光在明显增强；图6（b）表示荧光强度随硫醇浓度变化的线性拟合曲线，线性拟合曲线的线性回归常数为0.99488，表明探针能定量的测定硫醇的浓度。
实施例4（A的可逆性）：
于10ml比色管中加入5.0μM探针，再加入20mM PBS pH7.4，再加超纯水到10ml，摇匀，然后加入硫醇10.0μM。摇匀溶液，将工作液倒进荧光皿测定荧光光谱。将荧光皿中的工作液倒回比色管中，加入10.0μM氧化性物质（氧化性物质包括双氧水、过氧化叔丁醇、过氧化亚硝酰、枯烯氢过氧化物、单线态氧、超氧化钾、羟基自由基、次氯酸根），摇匀，平衡3h，将工作液倒入荧光皿测定光谱强度。图7表示在A与硫醇作用后的残液中加入氧化性化合物后体系荧光的变化。图7表明氧化性化合物如双氧水，次氯酸或过氧化亚硝酰等存在下被硫醇打断二硒键而形成的硒硫化物（即具有通式Ⅴ结构的化合物）能发生歧化反应，重新生成荧光较弱的A。图7表明A作为硫醇荧光探针具有可逆性，能动态监测硫醇的浓度变化。
实施例5（A用于细胞内硫醇浓度变化的动态检测）：
HeLa细胞按照American type Tissue Culture Collection规定进行培养。15.0uM A孵育HeLa细胞3分钟，用培养基洗涤3次，置于共聚焦荧光显微镜下拍照，结果如图8a所示；然后1.0mM双氧水孵育细胞20分钟，用培养基洗涤3次，共聚焦显微镜拍照，结果如图8b所示，荧光强度明显减弱；再用1.0mM D,L-硫辛酸孵育细胞30分钟后，用培养基洗涤3次，共聚焦显微镜拍照，结果如图8c所示，荧光强度又增强。图8d表示图8c细胞的明场。
Claims (10)
1.一种动态检测硫醇的荧光探针，其特征在于，所述的荧光探针的通式为：
通式I：F-R-Se-Se-R-F，
通式I中，F为荧光染料F-H中H被取代后的基团，所述荧光染料包括有机荧光染料和量子点荧光染料中的一种或二种;
R为F和Se之间的连接基团，为含有或不含有杂原子的长度小于50nm的碳链。
2.根据权利要求1所述的荧光探针，其特征在于，
所述有机荧光染料包括荧光素、罗丹明、氟硼吡咯或花菁。
3.根据权利要求1所述的荧光探针，其特征在于，
R为含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或者不含杂原子的C1-C30的碳链。
4.根据权利要求1所述的荧光探针，其特征在于，
R为通过芳环与硒原子连接；R为苯环时，所述荧光探针的通式为：
通式II
通式Ⅱ中，R’为苯环上的取代基，可为1、2、3或4个,取代基可以是含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链、不含杂原子的C1～C30的碳链，也可以是不含碳原子、只含杂原子的取代基如卤素原子、硝基（-NO2)、氨基（-NH2)、磺酸基（-SO3)、羟基（-OH）等；
R”为含有氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或者不含杂原子的C1-C30的碳链。
5.根据权利要求2所述的荧光探针，其特征在于，F-H为荧光素染料时，所述荧光探针的通式为：
通式III
其中，R’,R”含义与通式Ⅱ相同；
或，F-H为罗丹明染料时，所述荧光探针的通式为：
通式IV
其中，R’,R”含义与通式Ⅱ相同；
R1、R2、R3或R4为C1～C10、含氧、氮、硫、氟、氯、溴，碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C10的碳链或不含杂原子的C1-C10的碳链；R1、R2、R3、R4中的两个或者多个可以相同，也可以彼此不相同；
或，F-H为氟硼吡咯染料时，所述荧光探针的通式为：
通式V
其中,R’,R”含义与通式Ⅱ相同；
R5,R6,R7,R8,R9为C1～C12、含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C12的碳链或不含杂原子的C1～C12的碳链；R5,R6,R7,R8,R9中的两个或多个可以相同，也可以彼此不相同。
6.一种权利要求1所述的荧光探针在动态检测硫醇中的应用，其特征在于，将通式I所代表的探针应用于检测具有通式R’”-SH的硫醇时，其是与硫醇R’”-SH作用，生成具有通式Ⅵ结构的化合物，从而导致荧光的增强；
通式VI：F-R-Se-SR’”，其中R’”为芳香环，含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或不含杂原子的C1-C30的碳链，多肽和蛋白中一种或二种以上；
具有通式VI结构的化合物，在氧化性物质存在下，重新变为具有通式I结构的化合物，从而导致荧光重新降低，此过程可用于动态检测硫醇。
7.根据权利要求6所述的荧光探针在动态检测硫醇中的应用，其特征在于，所述氧化性物质为双氧水、次氯酸、超氧化钾、过氧化叔丁醇、过氧化亚硝酰或单重态氧。
8.根据权利要求6所述的荧光探针在动态检测硫醇中的应用，其特征在于，所述的硫醇既包括含巯基的小分子化合物如谷胱甘肽，半胱氨酸，二硫苏糖醇，或苯硫酚等，或也包括含巯基的蛋白质。
9.根据权利要求6所述的荧光探针在动态检测硫醇中的应用，其特征在于，将通式Ⅲ应用于检测硫醇时，其是与硫醇R’”-SH作用，生成具有通式VII结构的化合物，从而导致荧光的增强；
通式VII
其中,R’,R”含义与通式Ⅱ相同；
R’”为芳香环，含氧、氮、硫、氟、氯、溴、碘等杂原子中一种或二种以上的C1-C30的碳链或不含杂原子的C1-C30的碳链，多肽和蛋白中一种或二种以上；
具有通式VII结构的化合物，在权利要求7所述氧化性物质存在下，重新变为具有通式Ⅲ结构的化合物，从而导致荧光重新降低。
10.根据权利要求6所述的荧光探针在动态检测硫醇中的应用，其特征在于，用通式I测定生物体系中的硫醇，其荧光强度随生物体系的氧化还原环境而改变，能够对生物体系中的硫醇进行动态检测；或，采用通式I可对硫醇进行定量检测。
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