CN103550833B - 一种药物控释膜材料及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药物控释膜材料及制备方法，属于生物医学材料领域；该药物控释膜是由里面的多孔载药膜和外面的包裹层组成，里面的多孔载药膜通过冷冻干燥法制得，其组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，外面包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，本发明控制载药层和包裹层的降解速率，从而控制药物开始释放的时间、膜的载药量以及不同阶段药物的释放量等，使得术后伤口缝合部位能正常愈合并避免瘢痕过度增生。
Description
技术领域
本发明涉及一种可载药物控释膜材料及制备方法，该药物控释膜材料可被应用于抑制手术后伤口缝合部位瘢痕过度增生，属于生物医学材料领域。
背景技术
手术后伤口缝合部位瘢痕过度增生主要是由于胶原蛋白的合成代谢超常持续进行，超过分解代谢的速度，在相当长的时间内，大量形成胶原纤维所致，是一种过多胶原沉积导致的纤维增生性疾病，表现为瘢痕组织过度生长，超过原伤口界限，侵犯邻近组织，呈瘤样增生，故有“蟹足肿”之称；瘢痕过度增生会导致手术部位愈合缓慢甚至手术失败，例如胆管瘢痕的过度增生即胆管手术后缝合部位组织过度生长，超过原伤口界限，胆管壁上的组织过度生长，堵塞胆管，进而导致手术失败；青光眼滤过术后滤过通道纤维组织增生瘢痕粘连，同样是手术失败的主要原因。目前临床上减少伤口缝合部位瘢痕过度增生主要有以下两种方法，第一种是手术后使用药物抑制瘢痕形成，而这些药物一般是通过两种方式到达伤口缝合部位，一是口服，即药物经过消化道到达手术部位，这种情况下到达伤口部位的药量很少，起不到抑制瘢痕过度增生的作用；第二种是手术时将药物涂敷在伤口表面，或者将载有药物的多孔膜敷在伤口上，这样情况下，手术完后，药物就会立即释放抑制伤口愈合，所以伤口很难愈合并且还会引发各种炎症反应，导致手术失败；另一种方法是在手术中使用植入物，机械隔离伤口和周围环境，避免或减少纤维粘连，保持通道通畅。但就植入物来说，无抑制瘢痕增生的作用，且受到免疫排斥。
透明质酸（Haluronic acid, HA）是一种酸性粘多糖，广泛存在于动物和人体中，在人体皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布；透明质酸有多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等；由于透明质酸易分解，故商品化的透明质酸一般为其钠盐，即透明质酸钠（Sodium Hyaluronate, SH）；透明质酸钠在医药方面已得到广泛应用——可用作眼科人工晶体植入手术的粘弹剂和骨性关节炎风湿性关节炎等关节手术的填充剂，可用于药物控释，还可用于预防手术后粘连和促进皮肤伤口的愈合；但是大量的研究表明，透明质酸钠在直接植入或与生理系统结合使用时的用量不宜过多，故其用作生物医学材料时需要与其它高分子材料复合。
壳聚糖（Chitosan, CS）是自然界中唯一含有游离氨基碱性阳离子的可食性动物纤维；壳聚糖有以下生理功能——成纤维细胞在含有壳聚糖的培养液中生长明显受到抑制，而内皮细胞生长不受影响，从而抑制瘢痕形成；壳聚糖还具有止血和抑制血纤维蛋白束形成的作用；正常组织修复需2-4周左右，术后防粘连膜必须保证在修复时间内保持完整，以防纤维肉芽组织长入，以达到防粘连目的，所以壳聚糖膜起到了生物屏障作用。
魔芋葡甘聚糖(Konjac glucomannan, KGM)是一种提取自魔芋块茎的pH值敏感性多糖，可以通过调节系统的pH值来控制KGM的凝胶产生时间和凝胶度，这种特性对控制膜材料的机械性能、生物降解性及其与其他材料的复合非常有利；KGM还具有良好的持水能力、生物相容性和降解性，且其与透明质酸钠的微观结构、理化性质十分相似，是理想的药物控释材料和组织工程材料；另外，KGM来源较广，成本低廉，与其他高分子复合后可降低缓释膜材料的成本。
综合目前研究表明，用作药物控释的材料有很多，主要包括高分子凝胶、聚乳酸(PLA)，乳酸—羟基乙酸(PLGA)、壳聚糖及其衍生物、丝素蛋白等；但是没有任何一种药物控释膜能使药物在伤口正常愈合期间即手术后一周不释放，而在伤口愈合后的两周内大量释放药物抑制瘢痕增生，同时药物控释膜本身也很快降解完；所以本发明所涉及的药物控释膜就是为了解决这个医学难题，它是综合利用透明质酸钠、壳聚糖、魔芋葡甘聚糖三种材料的优点复合制备而成的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可载药物控释膜材料，该药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，其中魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:0.1:4～1:10:50，包裹层是纯魔芋葡甘聚糖涂层，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:1~1:5。
本发明的另一目的在于提供该可载药物控释膜材料的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.001:0.01～1:0.01:0.05的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌3～5分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:0.1~1:10的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按1~5.5g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:100～1:1000的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:50～1:100的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为36~38%的盐酸调节溶液PH，使溶液的PH＜2，得到D；
（5）将D经200~400目过滤筛过滤，置于400～500毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-100～-10℃，冷冻时间为1～24h，然后在真空度为70Pa～10Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-50～-40℃，干燥时间为48~72h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:0.5~1:2的混合溶液中交联0.5～2h，第二次在质量百分比浓度为1~10%的氢氧化钠溶液中交联0.5～2h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗3～5次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-50~-40℃，干燥时间为48~72h，真空度为70Pa～10Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为10~60％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为5～20mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:200～1:100，得到H；
（10）将H置于空气中干燥5~10h，然后悬置于氨水的上方5～10厘米的位置旋转20～60分钟，旋转速度为1～10转/分，然后用蒸馏水洗涤至PH=7，干燥10~20h后，即得药物控释膜材料。
本发明涉及的一种降解速率可调的药物控释膜材料及制备方法所依据的原理是：根据魔芋葡甘聚糖和壳聚糖分子结构的特点可得，魔芋葡甘聚糖和壳聚糖在混合时有很好的互交联性能，故在魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠复合多孔膜中，只要加入少量的魔芋葡甘聚糖和壳聚糖，就能具有很好的成膜性和力学性能；并且魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的降解速率可根据交联的方式和交联时间来进行调节，随着外层魔芋葡甘聚糖的降解，药物开始释放，随着里面多孔膜的降解，药物被大量释放出来。
本发明的有益效果是：
（1）本发利用魔芋葡甘聚糖降解易控的优点来控制药物开始释放的时间，可通过调节魔芋葡甘聚糖的交联方式和交联时间来控制药物开始释放的时间；
（2）本发明可根据调整透明质酸钠、壳聚糖、魔芋葡甘聚糖三者的相对含量、交联方式和交联时间来控制内层载药膜的孔隙率和分子结合方式，从而控制载药量、药物释放速度和载药膜自身的降解速率；
（3）本发明所用原料透明质酸钠系人体自身体内所含有的物质，具有促进伤口愈合和药物缓释等功效，壳聚糖是比较常用的载药基质，具有止血和抑制瘢痕增生的作用，魔芋葡甘聚糖与透明质酸钠的微观结构、理化性质十分相似，是比较理想的药物控释材料和组织工程材料，并且具有很好的凝胶性和持水性能，来源广泛，价格便宜。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：
本实施例所述药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，其中魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:0.1:4，包裹层是纯魔芋葡甘聚糖涂层，制得的药物控释膜材料中，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:1。
本实施例所述的药物控释膜材料的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.001:0.01的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌3分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:0.1的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按5.5g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:100的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:50的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为36%的盐酸调节溶液PH，使溶液的PH＜2，得到D；
（5）将D经200目过滤筛过滤，置于400毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-100℃，冷冻时间为1h，然后在真空度为70Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-50℃，干燥时间为48h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:0.5的混合溶液中交联0.5h，第二次在质量百分比浓度为1%的氢氧化钠溶液中交联0.5h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗3次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-50℃，干燥时间为48h，真空度为70Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为10％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为5mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:200，得到H；
（10）将H置于空气中干燥5h，然后悬置于氨水的上方5厘米的位置旋转20分钟，旋转速度为1转/分，然后用蒸馏水洗涤至PH=7，干燥10h后，即得药物控释膜材料。
本实施例制备得到的药物控释膜材料用于胆管手术后伤口缝合部位，伤口愈合的时间为6天，待伤口愈合后，药物控释膜将在两周内释放70％药物抑制瘢痕增生，药物控释膜材料在将在接下来的10天全部降解完。
实施例2：
本实施例所述药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，其中魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:10:50，包裹层是纯魔芋葡甘聚糖涂层，制得的药物控释膜材料中，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:5。
本实施例所述的药物控释膜材料的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.01:0.05的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌5分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:10的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按2.2g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:1000的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:100的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为38%的盐酸调节溶液PH，使溶液的PH＜2，得到D；
（5）将D经400目过滤筛过滤，置于500毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-10℃，冷冻时间为24h，然后在真空度为10Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-40℃，干燥时间为72h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:2的混合溶液中交联2h，第二次在质量百分比浓度为10%的氢氧化钠溶液中交联2h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗5次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-40℃，干燥时间为72h，真空度为10Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为60％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为20mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:100，得到H；
（10）将H置于空气中干燥10h，然后悬置于氨水的上方10厘米的位置旋转60分钟，旋转速度为10转/分，然后用蒸馏水洗涤至PH=7，干燥20h后，即得药物控释膜材料。
本实施例制备得到的药物控释膜材料用于胆管手术后伤口缝合部位，伤口愈合的时间为5天，待伤口愈合后，药物控释膜将在两周内释放90％左右的药物抑制瘢痕增生，药物控释膜材料也将在接下来的7天全部降解完。
实施例3：
本实施例所述药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，其中魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:1:26，包裹层是纯魔芋葡甘聚糖涂层，制得的药物控释膜材料中，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:3。
本实施例所述的药物控释膜材料的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.005:0.025的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌4分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:1的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按1g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:500的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:75的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为37%的盐酸调节溶液PH，使溶液的PH＜2，得到D；
（5）将D经400目过滤筛过滤，置于450毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-50℃，冷冻时间为12h，然后在真空度为40Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-45℃，干燥时间为60h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:1.5的混合溶液中交联1.5h，第二次在质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液中交联1.5h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗4次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-45℃，干燥时间为60h，真空度为40Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为35％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为10mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:150，得到H；
（10）将H置于空气中干燥7.5h，然后悬置于氨水的上方7.5厘米的位置旋转40分钟，旋转速度为5转/分，然后用蒸馏水洗涤至PH=7，干燥15h后，即得药物控释膜材料。
本实施例制备得到的药物控释膜材料用于胆管手术后伤口缝合部位，伤口愈合的时间为3天，待伤口愈合后，药物控释膜将在两周内释放80％左右的药物抑制瘢痕增生，药物控释膜材料也将在接下来的10天全部降解完。
实施例4：
本实施例所述药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层，其中魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:5:40，包裹层是纯魔芋葡甘聚糖涂层，制得的药物控释膜材料中，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:2。
本实施例所述的药物控释膜材料的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.005:0.04的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌5分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:5的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按1.875g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:800的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:80的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为36.5%的盐酸调节溶液PH，使溶液的PH＜2，得到D；
（5）将D经200目过滤筛过滤，置于400毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-30℃，冷冻时间为12h，然后在真空度为10Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-50℃，干燥时间为72h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:1的混合溶液中交联2h，第二次在质量百分比浓度为1%的氢氧化钠溶液中交联1h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗5次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-50℃，干燥时间为72h，真空度为10Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为40％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为5mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:100，得到H；
（10）将H置于空气中干燥8h，然后悬置于氨水的上方10厘米的位置旋转30分钟，旋转速度为10转/分，然后用蒸馏水洗涤至PH=7，干燥10h后，即得药物控释膜材料。
本实施例制备得到的药物控释膜材料用于胆管手术后伤口缝合部位，伤口愈合的时间为5天左右，待伤口愈合后，药物控释膜将在两周内释放85％的药物抑制瘢痕增生，药物控释膜材料也将在接下来的7天全部降解完。
Claims (2)
1.一种药物控释膜材料，其特征在于该药物控释膜材料包括多孔载药膜和包裹层，多孔载药膜位于包裹层的里面，多孔载药膜的组分为魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和透明质酸钠，包裹层为魔芋葡甘聚糖涂层；
所述魔芋葡甘聚糖、壳聚糖、透明质酸钠的质量比为1:0.1:4～1:10:50，多孔载药膜和包裹层的质量比为1:1~1:5。
2.权利要求1所述的药物控释膜材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）按水、甘油、乙酸体积比为1:0.001:0.01～1:0.01:0.05的比例将甘油、乙酸溶于水中，并搅拌3～5分钟使其混合均匀得到A；
（2）按魔芋葡甘聚糖和壳聚糖的质量比为1:0.1~1:10的比例将魔芋葡甘聚糖和壳聚糖混合得到混合物，按1~5.5g/L的比例将混合物加入到A中得到B；
（3）按乳酸与步骤（1）中加入水的体积比为1:100～1:1000的比例在B中加入乳酸，并搅拌使其分散得到C；
（4）按透明质酸钠与步骤（1）中加入水的质量比为1:50～1:100的比例将透明质酸钠加入C中搅拌使其充分溶解，加入质量百分比为36~38%的盐酸调节溶液pH，使溶液的pH＜2，得到D；
（5）将D经200~400目过滤筛过滤，置于400～500毫米汞柱的负压下脱泡并流延成膜，其中过滤次数以筛子上无残留物为限，然后在冰箱中进行冷冻，冷冻条件为在-100～-10℃，冷冻时间为1～24h，然后在真空度为70Pa～10Pa的条件下进行干燥，冷肼温度为-40～-50℃，干燥时间为48~72h，得到E；
（6）将E进行两次交联，第一次在氨水与无水乙醇体积比为1:0.5~1:2的混合溶液中交联0.5～2h，第二次在质量百分比浓度为1~10%的氢氧化钠溶液中交联0.5～2h，然后取出多孔膜，用蒸馏水清洗3～5次得到F；
（7）将F进行真空冷冻干燥，其中冷肼温度为-50~-40℃，干燥时间为48~72h，真空度为70Pa～10Pa，即得到多孔载药膜；
（8）在载药膜内壁上吸附抑制瘢痕增生的药物得到G，其中载药量为10~60％；
（9）将G置于魔芋葡甘聚糖溶胶中，并竖直向上慢慢提出，提升速度为5～20mm/min，在魔芋葡甘聚糖溶胶中魔芋葡甘聚糖与水的质量比为1:200～1:100，得到H；
（10）将H置于空气中干燥5~10h，然后悬置于氨水的上方5～10厘米的位置旋转20～60分钟，旋转速度为1～10转/分，然后用蒸馏水洗涤至pH=7，干燥10~20h后，即得药物控释膜材料。
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