CN103550778A - 一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂的药物组合物，其中，5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800），本发明还提供了上述药物组合物中的用途。本发明将选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂两种作用机制不同的药物进行配伍，可同时对焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍等进行治疗，疾病治疗谱更宽，并且，配伍使用后比单用一种药物的疗效更为显著，毒副作用更低，为对一线抗焦虑或抗抑郁药物不耐受的患者提供了新的用药选择。

Description

一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物。

背景技术

焦虑症又称为焦虑性神经症，是一种以焦虑情绪为主的情感性精神障碍，主要表现为发作性或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等情绪，并可伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动不安等症状。其中，社会心理因素在焦虑症的发病中起着至关重要的作用，随着现代社会经济的飞快发展，生活节奏的不断加快、社会竞争也更加激烈、社会压力越来越大，再加上生活空间拥挤、噪声、环境污染等综合因素，导致焦虑症的发病率呈快速上升的趋势。

抑郁症也属于情感性精神障碍的一种，主要表现为明显而持久的心境低落，并伴有思维和行为异常。在现代社会中具有患病率高、自杀率高、病人负担大、易复发、易致残的特点。据世界卫生组织的全球疾病负担合作组研究调查，抑郁症患者的数目呈逐年攀升的势头，预测到2020年抑郁症将成为世界第二大导致死亡或残疾的疾病负担源。

现有的抗焦虑药按作用机制可以分为三大类：（1）巴比妥类和苯二氮卓类，包括地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮等。这类药物主要用作镇静催眠药，对焦虑症起效快且疗效显著，现在临床上仍有应用，但其抑制中枢神经系统，中枢镇静作用较强，导致催眠、肌肉松弛、自发运动抑制、增强麻醉作用等不良反应。此外，长期使用本类药物会产生依懒性和停药反应，所以不适合作为抗焦虑的一线药物。（2）选择性五羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）和五羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs），包括氟西汀、西酞普兰、文拉法辛等。这一类在临床上主要用作抗抑郁药，对焦虑症有肯定疗效且对中枢神经抑制较少，应用日渐增多，目前美国FDA已经批准焦虑症为文拉法辛的适应症。但这类药物也有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲底下等，其中心血管系统方面的不良反应是其用于治疗时受限制的主要原因，并且这类药物目前在国内价格高昂，长期应用对患者的经济负担很大，也不适合作为一线抗焦虑药。（3）5-HT_1A受体激动剂，主要包括丁螺环酮和坦度螺酮。这类药为高选择性的5-HT类受体激动剂，通过与5-HT_1A受体结合降低焦虑症患者过高的5-HT能神经活动，从而达到抗焦虑效果，对苯二氮卓类GABA受体、肾上腺素受体、DA受体等无亲和性，所以副作用较少，对中枢神经系统抑制也少。

目前抗抑郁药主要分为传统抗抑郁药和新型抗抑郁药。传统抗抑郁药是指单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）及四环类抗抑郁药。这类药物因不良反应多且严重已经逐渐退出市场。新型抗抑郁药是指选择性五羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）和五羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs）。这类药物的抗抑郁疗效同样优良，不良反应相对较少且较轻，病人较易耐受，目前已经占据抗抑郁药物市场主导。

经典的抗癫痫药物丙戊酸钠、卡马西平等在抗癫痫作用之外的作用正受到越来越广泛重视，这是因为它们可以通过多种机制调节神经兴奋和抑制的平衡，所以也可以作为情绪稳定剂使用。目前丙戊酸钠通过FDA批准的适应症有癫痫、偏头痛和双相性情感障碍。

近年来，经大量流行病学研究调查发现，许多焦虑症患者常常伴有其他类型情感性精神障碍，如双向性情感障碍、抑郁症等，特别是焦虑抑郁障碍的共病发生率高，很难用偶然并存因素来解释。另外焦虑伴发双向性情感障碍的临床报道也是屡见不鲜。然而，焦虑症和抑郁症属于异源性疾病，目前还未发现哪一个药物可以同时对焦虑和抑郁障碍都有良好的疗效，同时，某些药物还会存在不良反应，如一线抗抑郁药氟西汀，在治疗过程中有时还会带来致焦虑的不良反应，该类药物在治疗共病现象时受到限制。因此，鉴于上述情感性精神疾病（特别是共病现象）的危害，迫切要求研究人员研制开发出一种疾病治疗谱广、疗效显著的药物。

目前尚无将高选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂进行配伍，用于治疗焦虑症、抑郁症、双向性情感障碍以及它们的共病现象的文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物及其用途。本发明还提供了选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂在制备联合用药物中的用途。

本发明提供了一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800）。

进一步地，选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（2.5～10）:（100～400），优选为5:200。

5-HT_1A受体含有421个氨基酸，分子量44000，主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核和脊髓前角等部位，在边缘系统、海马、纹状体和缝核的密度较高。5-HT_1A受体传导机制是通过G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性以及激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解来启动细胞反应，被认为与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为和药物代谢的个体差异有密切关系。

选择性5-HT_1A受体激动剂与5-HT_1A受体有极强的亲和力，能够激活突触前5-HT_1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成，同时对突触后的5-HT_1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调节突触的5-HT功能，发挥抗焦虑作用。

更进一步地，所述选择性5-HT_1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。

优选地，所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；进一步优选为枸橼酸坦度螺酮。

优选地，所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；进一步优选为丙戊酸钠。

更进一步地，所述选择性5-HT_1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。

其中，所述制剂为口服制剂、局部给药制剂或注射剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍的药物中的用途。

本发明还提供了选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂在制备治疗情感性精神障碍疾病的联合用药物中的用途；其中，选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800）。

进一步地，选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（2.5～10）:（100～400），优选为5:200。

更进一步地，所述选择性5-HT_1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。

优选地，所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；进一步优选为枸橼酸坦度螺酮。

优选地，所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；进一步优选为丙戊酸钠。

更进一步地，所述选择性5-HT_1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。

进一步地，所述情感性精神障碍疾病为焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍。

本发明所述药物组合物以口服制剂、局部给药制剂、注射剂形式存在。其中所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂；局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂；注射剂包括注射液和注射用冻干粉针。

本发明所述药物组合物以片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、注射液和注射用冻干粉针形式存在，即药物制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、注射液和注射用冻干粉针等形式，但不局限于上述形式。

本发明有益效果如下：

1、本发明方法的药物组合物扩大了疾病治疗谱。现有药物中，单一药物仅能针对某一种疾病的药效活性较好，例如，选择性5-HT_1A受体激动剂仅对焦虑症具有较好疗效，而在抑郁症的治疗中，效果并不显著，无法替代一线的抗抑郁药的治疗；而丙戊酸钠目前主要作为抗癫痫药物用于临床，同时，它还与碳酸锂共同作为治疗双向性情感障碍的治疗药物。但是，本发明将选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂两种作用机制不同的药物进行配伍后，可同时有效治疗焦虑症、抑郁症、和双向性情感障碍等疾病，疾病治疗谱更宽，能够替代相应的一线治疗药物，解决了许多焦虑症患者常常伴有其它类型情感性精神障碍，如双向性情感障碍、抑郁症等疾病时，治疗困难的问题。

2、本发明方法的药物组合物在疗效上显著增强。经本发明方法在本发明方法中，经配伍后的药物组合物，分别在抗焦虑和双向性情感障碍等疾病上的疗效均有显著增强，且显著增加了抗抑郁方面的疗效，比单用一种药物的疗效更为显著，发挥了协同增效作用。

3、本发明方法的药物组合物，减少了服用剂量，毒副作用更低。流行病学调查发现，与焦虑症相伴的抑郁症发病率很高，他们具有相同的社会和情感诱发因素，单用一种抗焦虑药或一种抗抑郁药对这种伴生的情感性精神障碍治疗效果不理想，通常的治疗办法是服用一种抗焦虑药后还必需服用另一种抗抑郁药，这样不仅服药量大而且不良反应风险也相应增加。研究发现单独长期服用坦度螺酮或单独长期服用丙戊酸钠时，有出现一些严重的不良反应的文献报道，例如肝损伤。

本发明将作用机制不同的两种药物联合使用后，在每种药物的用药剂量显著降低的情况下，就能够有效治疗焦虑症和抑郁症，并且，在长期服用后，对肝功能影响较小，降低了原用剂量下产生的药物副作用，相比于单味药更为安全，提高了患者依从性。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：

将枸橼酸坦度螺酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。

实施例2

处方：

制备方法：

将枸橼酸坦度螺酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。

实施例3

处方：

制备方法：

将丁螺环酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。

实施例4

处方：

制备方法：

将丁螺环酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。

以下通过药效学实验证明本发明的有益效果。

试验例1抗焦虑试验

（1）高架十字迷宫实验（抗焦虑实验）

将108只小鼠随机分成9组，每组12只，各给药组按下表所示药物连续灌胃给药5天，1次/天，于末次给药60min后，将小鼠置于高架十字迷宫（包括两个开臂（长30cm，宽6cm）与两个闭臂（长30cm，宽6cm），闭臂的上部敞开，中央有一个5×5cm的开阔地带，迷宫距离地面高50cm）中央开阔部，头朝闭臂。实验在上午8：00-14:00之间进行。通过DigBehv动物行为分析系统2.0自动记录5min内动物进入开臂次数与闭臂次数及在开臂内停留时间与在闭臂内停留时间。然后以进入开臂次数与总入臂次数的百分比及在开臂内运动时间与开臂闭臂内总运动时间的百分比作为抗焦虑作用指标。每次测试完成后擦拭干净迷宫，再进行下一次测试。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表1对高架十字迷宫实验的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组明显增加小鼠进入开臂时间百分比（P<0.01）和开臂次数百分比（P<0.01），而枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独给药也能不同程度地增加小鼠进入开臂时间百分比（P<0.05或P<0.01）和开臂次数百分比（P<0.05或P<0.01），各复方组给药能明显增加小鼠进入开臂时间百分比（P<0.01）和开臂次数百分比（P<0.01）。证明复方配伍的作用优于单味药作用。

（2）明暗箱实验（抗焦虑实验）

将108只小鼠随机分成9组，每组12只，各给药组按下表所示药物连续灌胃给药5天，1次/天，于末次给药60min后，进行行为学测试，所有试验在8:00-14:00进行。测试前先将小鼠单独放入塑料盒中，任其自由活动5min，再将小鼠按头背对暗箱方向置于明箱中央，释放后记录下5min内穿箱次数及在明箱中停留时间。每次测试完成后擦拭干净明暗箱，再进行下一次测试。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表2对小鼠明暗箱实验的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组明显增加小鼠的穿箱次数（P<0.01）和明箱活动时间（P<0.01），而枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独给药也能不同程度地增加小鼠的穿箱次数（P<0.05或P<0.01）和明箱活动时间（P<0.05或P<0.01），各复方组给药能明显增加小鼠的穿箱次数（P<0.01）和明箱活动时间（P<0.01）。

（3）小鼠自主活动实验（CNS镇静作用）

将108只小鼠随机分成9组，每组12只，实验前禁食不禁水12小时并安排于夜间安静处进行。按表的药物组合给药后1h，将小鼠放入ZL-1型计算机控制小动物成套行为活动仪中，先适应5min后，测定其5min内的活动次数。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表3对小鼠自主活动的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

实验结果显示，阳性药组与空白对照组相比有极显著的镇静作用（P<0.01）；枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独给药具有弱的镇静作用（P<0.05）；各复方组合组分别具有不同程度的镇静作用（P<0.05）。但均较地西泮组的镇静作用弱，对自主活动影响小。

（4）小鼠新型食物消耗实验（抗焦虑实验）

将72只小鼠随机分成6组，每组12只，饲养于12/12小时明暗交替环境中，温度22±2℃，实验前禁食12h。每组动物按表药物组给药后60min，将每只小鼠置于一个干燥洁净塑料盒（24cm×10cm×8cm）中，每个盒中在相同位置放入一个规格相同的小碗，内盛有定量新型食物（标准鼠粮：色拉油=2:1）。记录每只小鼠5min内的食物消耗量，计算小鼠每g体重消耗食物量，用mg/g表示。.

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表4对小鼠新型食物消耗的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

实验结果显示，阳性药组明显增加小鼠的新型食物消耗量（P<0.05），枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的不同复方配比均能不同程度增加小鼠的新型食物消耗量并具有显著性差异（P<0.05或P<0.01），其中从枸橼酸坦度螺酮（5）和丙戊酸钠（200）的配比开始具有极显著性差异（P<0.01）。

（5）社会交往实验（抗焦虑实验）

将48只小鼠随机分成4组，每组12只，各给药组按表所示药物连续灌胃给药5天，1次/天。于末次给药后，将小鼠单独隔离放置1h，然后将两只小鼠置于一个开口塑料盒（22cm×15cm×12cm）中，观察他们5min内对同伴的社交探索行为（嗅、攀爬、钻体、添同伴颈部、打架）。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表5对小鼠社交行为的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组明显增加小鼠的社会交往累计时间（P<0.05）；阿立哌唑和丙戊酸钠、枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的不同复方配比均能不同程度增加小鼠的社会交往累计时间并具有显著性差异。但枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的复方配比（P<0.01）作用要明显强于阿立哌唑和丙戊酸钠的复方配比（P<0.05）。

试验例2抗抑郁试验

（1）小鼠悬尾实验（抗抑郁实验）

将108只小鼠随机分成9组，每组12只，按下表药物组灌胃给药一次。各组小鼠给药后1h，将各组小鼠的尾尖1cm处黏贴倒置悬挂，用胶布固定在挂钩上使其呈倒悬状态，头部距离实验台约15cm，每次操作一只，使用动物行为视频分析系统记录6min内小鼠的绝望行为，分析后4min内的累计不动时间（s）。判断不动的标准为小鼠停止挣扎，呈倒悬状态，静止不动。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表6对小鼠悬尾实验的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组小鼠的累计不动时间明显减少（P<0.01），枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独给药的小鼠累计不动时间均有不同程度减少，其中枸橼酸坦度螺酮单独给药组具有显著性差异（P<0.05），各复方给药组的小鼠累计不动时间均明显减少（P<0.01），说明复方组合物的抗抑郁效果更显著。

（2）小鼠强迫游泳实验（抗抑郁实验）

将108只小鼠随机分成9组，每组12只，按下表药物组灌胃给药一次。各组小鼠给药后1h，将小鼠分别放入高20cm，直径10cm的有机玻璃缸中，有机玻璃缸中盛入25±1℃的水，高度15cm，每次操作一只，并且使用动物行为视频分析系统记录6min内小鼠的游泳行为，分析后4min内小鼠强迫游泳的累计不动时间（s）。不动时间判断为动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，只有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表7对小鼠强迫游泳实验的影响

与空白对照组比较：*P<0.05,**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组小鼠的累计不动时间明显减少（P<0.01），枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独给药组的小鼠累计不动时间均有不同程度减少，其中枸橼酸坦度螺酮单独给药组具有显著性差异（P<0.05），各复方给药组的小鼠累计不动时间均明显减少（P<0.01），说明复方组合物的抗抑郁效果更显著，但程度有不同。

（3）利血平拮抗实验

将60只小鼠随机分成5组，每组12只，按下表药物组灌胃给药一次。各组小鼠给药后1h，除空白对照组外，其余各组立即腹腔注射2.0mg/kg利血平，空白对照组腹腔注射等量生理盐水。经腹腔注射后1h，观察小鼠眼睑状态，将小鼠置于和观测者水平视线高度一致的平面上，以眼睑开闭程度进行评分：眼睑全部睁开=0分，眼睑四分之三睁开=1分，眼睑二分之一睁开=2分，眼睑四分之一睁开=3分，眼睑不能睁开=4分。经腹腔注射后2h，用数字式电子体温计插入小鼠肛门内约1.5cm测定小鼠肛温。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表8小鼠利血平拮抗实验结果

与空白对照组比较：^##P<0.01；

与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。

与枸橼酸坦度螺酮/丙戊酸钠复方组比较：⁺P<0.05,⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，阳性药组明显降低小鼠的眼睑下垂评分（P<0.05）；阿立哌唑和丙戊酸钠、枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的不同复方配比均能不同程度降低小鼠的眼睑下垂评分。但枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的复方配比（P<0.01）作用要明显强于阿立哌唑和丙戊酸钠的复方配比（P<0.05）。肛温测定结果反映，阳性药组明显升高小鼠的肛温（P<0.05）；阿立哌唑和丙戊酸钠、枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的不同复方配比均能不同程度升高小鼠的肛温，并具有显著性差异。但枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠的复方配比（P<0.01）作用要明显强于阿立哌唑和丙戊酸钠的复方配比（P<0.05）。

（4）大鼠慢性温和不可预知性应激实验（抗抑郁实验）

选择行为比较接近的70只大鼠随机分成7组，每组10只，实验前正常喂食及饮水，并且进行1%蔗糖水训练。除空白对照组（正常组）外，各组均接受随机设计的应激刺激，并且在刺激21天后按表给大鼠灌胃给药，空白对照组和模型组给予等量生理盐水，连续灌胃14天，给药同时继续进行相应刺激。在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天分别称定大鼠体重，测定大鼠1h内1%蔗糖水消耗量。在第36天使用开场行为实验进行测试，将大鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子（内壁为黑色，底部用白线平均分成25格）中央，使用动物行为视频分析系统记录6min内大鼠的自主活动行为，分析后4min内大鼠穿越横格数量和直立次数。

建立大鼠慢性温和不可预知性应激模型。空白对照组的大鼠正常供给饲料及饮水，不接受任何刺激。其它各组接受35天慢性温和不可预知性应激，主要包括冰水游泳、足底点击、热刺激、夹尾、震荡、禁食和禁水等。每组动物每天随机给于一种刺激，同一种刺激累计使用不超过5次。每种应激的具体操作方法如下：

冰水游泳：将大鼠放入盛有4℃冷水的有机玻璃缸中，水深约15cm，以大鼠后足尖刚能触及缸底部为宜，5min后将其捞出并用毛巾擦干皮毛后归笼；

足底点击：将大鼠置于足底电击箱中，设电压为36V，每隔15s电击一次，每次持续10s，共15次；

热刺激：将大鼠置于45℃恒温电热箱中，10min后取出归笼；

夹尾：将大鼠适当固定，露出尾巴，用止血钳夹住距离尾根部1cm处，使大鼠发出哀鸣即可，持续2min；

震荡：将大鼠置于水平震荡器中，震荡2min后停止归笼；

禁食：停止供给饲料24h；

禁水：停止供应饮水24h。

指标测定。

慢性应激大鼠体重变化测定：在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天时分别称定每只大鼠体重，并且将实验后第35天的体重减去实验后第21天的体重，观察各组大鼠的体重变化及给药14天后体重的增加情况。

慢性应激大鼠1%蔗糖水消耗量测定：在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天时分别测定每只大鼠1%蔗糖水消耗量，并且将实验后第35天的蔗糖水消耗量减去实验后第21天的蔗糖水消耗量，观察各组大鼠对水偏爱程度及给药后14天糖水消耗量的增加情况。

行为学测试：在应激刺激结束后，即实验第36天对全部大鼠进行行为活动测试，将各组大鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子（内壁为黑色，底部用白线平均分成25格）中央，使用动物行为视频分析系统记录6min内大鼠的自主活动行为，分析后4min内大鼠穿越横格（三爪以上跨入即可）和直立（两前肢离地面1cm即可）的次数。每次测试后及时清理场地。

试验数据用平均值±标准差

表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表9对大鼠慢性温和不可预知性应激实验中大鼠体重的影响

与空白对照组比较：^##P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。

实验结果显示，实验前各组大鼠体重无显著性差异，实验第7天、实验第14天、实验第21天、实验第28天、实验第35天后模型组大鼠体重显著减轻，与正常组相比具有显著性差异（P<0.01）。而各给药组经慢性应激刺激21天后体重增加缓慢，与模型组比较无显著性差异。在应激刺激21天后，用枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠复方连续给药14天，阳性药和复方各剂量组的大鼠体重明显增加，与模型组比较具有显著性差异（P<0.01）。

表10对大鼠慢性温和不可预知性应激实验中大鼠蔗糖水消耗量的影响

与空白对照组比较：^##P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。

实验结果显示，实验前各组大鼠糖水消耗量无显著性差异，实验第7天、实验第14天、实验第21天、实验第28天、实验第35天后模型组大鼠糖水消耗量显著减少，与正常组相比具有显著性差异（P<0.05或P<0.01）。而各给药组经慢性应激刺激21天内糖水消耗量显著减少，与模型组比较无显著性差异。在应激刺激21天后，用枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠复方连续给药14天，阳性药和复方各剂量组的大鼠糖水消耗量明显增加，与模型组比较具有显著性差异（P<0.01）。

表11对大鼠慢性温和不可预知性应激实验中大鼠行为活动的影响

与空白对照组比较：^##P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01。

在实验的第36天对慢性应激大鼠的行为活动测试结果表明，模型组大鼠在经过35天慢性应激刺激后穿越横格数和直立次数均明显减少，模型组与空白对照组比较具有显著性差异（P<0.01）。给药14天后，阳性药组和枸橼酸坦度螺酮与丙戊酸钠各剂量复方组的大鼠穿越横格数和直立次数分别与模型组比较均显著增加（P<0.05或P<0.01）。

试验例3长期用药的肝功能影响试验

枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠单独长期使用的严重不良反应均包括对肝脏的损伤，下面通过小鼠的长期给药实验来考察单方给药与复方给药对肝脏的损伤情况。

将100只体重18～22g的雄性ICR小鼠随机分成5组，每组20只，各给药组按表12所示的药物和剂量连续灌胃给药28天，空白组用生理盐水灌胃，1次/天，取血前禁食12h，在第29天由眼球后静脉丛取血两份，分别测定血清中AST和ALT浓度。

试验数据用平均值±标准差表示，用SPSS11.5软件进行数据分析。组间比较使用单因素方差分析（One-Way ANOVA），以P<0.05和P<0.01为具有显著性差异。

表12长期给药对肝功能的影响

与空白对照组比较：^#P<0.05，^##P<0.01；

与坦度螺酮组比较：*P<0.05，**P<0.01；

与丙戊酸钠组比较：⁺P<0.05，⁺⁺P<0.01。

实验结果显示，枸橼酸坦度螺酮和丙戊酸钠采用常规剂量每天单独给药，与空白组比较，29天后小鼠血清中AST和ALT均显著升高（P<0.01）；而采用减少剂量后的复方组合物每天给药，与单独给药组比较29天后小鼠血清中AST和ALT升高情况均显著降低（P<0.05或P<0.01）。即本发明将两药配伍使用后，明显降低了单味药的毒副作用。

综上所述，本发明将选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂两种作用机制不同的药物进行配伍，可同时对焦虑症、抑郁症等进行治疗，疾病治疗谱更宽，并且，配伍使用后比单用一种药物的疗效更为显著，用药剂量更低，毒副作用明显下降，为对一线抗焦虑或抗抑郁药物不耐受的患者提供了新的用药选择。

Claims (10)

1.一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800）。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（2.5～10）:（100～400），优选为5:200。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述选择性5-HT_1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；优选为枸橼酸坦度螺酮。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；优选为丙戊酸钠。

6.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述选择性5-HT_1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。

7.根据权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂、局部给药制剂或注射剂。

8.权利要求1～7任意一项所述的药物组合物在制备治疗焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍的药物中的用途。

9.选择性5-HT_1A受体激动剂和情绪稳定剂在制备治疗情感性精神障碍疾病的联合用药物中的用途；其中，选择性5-HT_1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800）。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述情感性精神障碍疾病为焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍。