CN103524534A - 氟氧头孢钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟氧头孢钠的制备方法。该制备方法包括以下步骤:在搅拌和0℃~10℃温度条件下,向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液,至反应液pH值为4.2~5.2,待氟氧头孢酸完全溶解后,萃取,脱色,去除脱色剂,即可。本发明提供的氟氧头孢钠的制备方法能实时、有效、均一地生产氟氧头孢钠,该制备方法避免了产品中钠盐和氟氧头孢酸的残留,得到的氟氧头孢钠的纯度≥99%,1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量≤0.2%,完全符合日本药典JP16的标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟氧头孢钠的制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社于1988年研发上市的氧杂头孢菌素类抗生素,成品以钠盐形式做成注射剂使用。其对内酰胺酶十分稳定,其抗菌谱和其他第三代头孢菌素相似,对革兰氏阳性菌的抗菌作用几乎与其他头孢相同。氟氧头孢酸对金葡菌的抗菌作用很强,特别是对耐药性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)抗菌作用很强;对革兰氏阳性菌、阴性菌的临床效果很好,并有一定量的氟氧头孢酸可透过血脑屏障而渗入脑脊液中。
目前文献报道主要集中在氟氧头孢酸的合成路线上的研究,专利文献CN101440098、US4532233和WO2007105253以及The Journal of Antibiotics(1985.466-476)(《抗菌素杂志》)中题为“Synthesis and antibacterial activityof6315-S,a new member of the oxacephem antibiotic”的文献对此研究的较多。但对氟氧头孢酸合成氟氧头孢钠的工艺研究的很少,且均未涉及到其中的关键技术操作。例如,文献“Synthesis and antibacterial activity of6315-S,a newmember of the oxacephem antibiotic”(The Journal of Antibiotics.1985.466-476)中仅指出:制备氟氧头孢酸后,采用碳酸氢钠溶液处理,再进行冷冻干燥,即得到相应的氟氧头孢钠盐,但该文献并未给出具体操作,也没有具体的氟氧头孢酸与碳酸氢钠的投料量及用量比例。
可见,在氟氧头孢酸和碳酸氢钠合成钠盐的过程中,实际原料的用量和工艺条件的参数难以确定。该现象极大地制约了氟氧头孢钠的制备工艺和发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的氟氧头孢钠的制备过程中文献没有具体的工艺条件的参数、氟氧头孢酸和碳酸氢钠的用量或其比例的报道,使得技术人员在实际生产中无法确定碳酸氢钠的用量,以及由于氟氧头孢酸和碳酸氢钠杂质的影响,使得原料的实际投料量难以计算的缺陷,提供一种氟氧头孢钠的制备方法。本发明的制备方法简单、有效,制得的氟氧头孢钠产品均匀稳定。
发明人通过实验发现,在实际生产中,氟氧头孢钠的制备存在以下两点关键问题:
一、文献中既未公开具体的工艺条件的参数,也没有公开具体的氟氧头孢酸与碳酸氢钠的用量或其比例;因而技术人员在实际生产中不知道该如何制备氟氧头孢钠,也无法确定碳酸氢钠的用量。
二、由于氟氧头孢酸容易受到溶剂和杂质残留的影响,其实际含量不足100%;而市场上的药用碳酸氢钠标注的纯度为≥99.5%,可能含有约0.5%的杂质。可见,氟氧头孢酸和碳酸氢钠的实际含量都是不足量的。若按照常规的酸碱中和反应中两原料的摩尔比1:1来计算,得到的碳酸氢钠的用量并不能保证氟氧头孢酸的成钠盐的完全性和均一性。况且,在合成过程中,两者也并不一定按照1:1的摩尔比反应。从文献中可以看出,氟氧头孢钠产品其实是偏酸性的,并且应控制在一定的酸度范围内,不是我们常规理解的酸和碱以一定的摩尔比中和反应后,得到的盐的pH值为7.0,因此便产生了碳酸氢钠的实际投料量难以计算的问题。
进一步研究发现,在制备过程中,若碳酸氢钠过量,会导致终产品的钠离子过量,增加了直接静脉注射时的危险性;若碳酸氢钠不足量则导致氟氧头孢钠中混有一定数量的氟氧头孢酸,无法保证终产品的稳定性和实际使用量。
为了解决上述技术问题,发明人通过大量实验研究,得到了本发明的技术方案,实现了如上所述的技术效果:
本发明提供了一种氟氧头孢钠的制备方法,所述的制备方法包括以下步骤:在搅拌和0℃~10℃温度条件下,向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液,至反应液pH值为4.2~5.2,待氟氧头孢酸完全溶解后,萃取,脱色,去除脱色剂,即可。
本发明中,所述的温度较佳的为3℃~7℃,更佳的为5℃。
本发明中,所述的氟氧头孢酸为本领域常规的氟氧头孢酸,市售可得或者按照本领域常规方法制备。所述的氟氧头孢酸的制备方法较佳的参考文献“Synthesis and antibacterial activity of6315-S,a new member of theoxacephem antibiotic”(The Journal of Antibiotics.1985.466-476);所述的制备方法较佳的包括以下步骤:将氟氧头孢中间体在二氯甲烷和硝基甲烷的混合液中冷却到-30℃~-25℃,加入四氯化锡的苯甲醚溶液,在3h~4h内升温到-10℃,反应。反应完毕后,将反应液倒入盐酸(1mol/L)、乙酸乙酯(纯度为100%)和2-丁酮(纯度为100%)的混合液中,混合液中盐酸、乙酸乙酯和2-丁酮的体积比为1:1:1,氟氧头孢中间体与混合液的质量体积比为10g:300mL,然后将分离出来的有机相与碳酸氢钠水溶液反应,用36%~38%(质量百分比)的浓盐酸将水相调至酸性,再用乙酸乙酯和2-丁酮混合液提取,提取液用饱和盐水洗涤、硫酸镁干燥,再减压浓缩,即可得到泡沫状的氟氧头孢酸。
本发明中,所述的滴加的方法为本领域常规的方法。较佳的,所述的滴加的速度为60滴/秒~80滴/秒。本发明中,之所以选择上述滴加的速度,是为了避免滴加过快引起pH值的突变。
本发明中,所述的碳酸氢钠溶液为本领域常规的碳酸氢钠溶液;所述的碳酸氢钠溶液较佳的为饱和碳酸氢钠溶液。参加反应前,将所述的饱和碳酸氢钠溶液的温度调节为0℃~10℃的温度条件,此时饱和碳酸氢钠溶液中的碳酸氢钠的含量为6%~8%(质量百分比)。
本发明中,所述的搅拌的方法为本领域常规的方法。所述的搅拌的速度较佳的为100rpm~120rpm。所述的搅拌的时间较佳的为1h~2h。
本发明中,所述的pH值较佳的为4.5~5.0,更佳的为4.8。
本发明中,较佳的,所述的完全溶解后还继续搅拌,所述的完全溶解后继续搅拌的时间较佳的为1h~2h,所述的搅拌是为了使氟氧头孢酸完全溶解,并与碳酸氢钠充分反应。
本发明中,所述的萃取的方法为本领域常规的方法。采用碳酸氢钠调节pH值后,产品以钠盐形式存在,萃取的目的是除去杂质和极少量残留的氟氧头孢酸。较佳的,所述的萃取时使用的萃取剂包括萃取剂A和萃取剂B;所述的萃取剂A包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酯丙酯、乙酸丁酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种,更佳的为乙酸乙酯和/或乙酸甲酯,进一步更佳的为乙酸乙酯;所述的萃取剂B为2-丁酮和/或2-丁醇,较佳的为2-丁酮;所述的萃取剂中萃取剂A和萃取剂B的体积比较佳的为(1:10)~(10:1),更佳的为(1:5)~(5:1),进一步更佳的为1:1。
本发明中,所述的萃取剂与氟氧头孢酸的质量比较佳的为(60-70):(10-20),更佳的为62:12。
较佳的,所述的萃取的时间为15min~30min。
本发明中,较佳的,所述的萃取后取水相进行后续的脱色反应。所述的脱色的方法为本领域常规的方法,较佳的,所述的脱色时搅拌,所述的脱色时搅拌的速度较佳的为100rpm~120rpm,所述的脱色时搅拌的时间较佳的为1h~2h。较佳的,所述的脱色使用的脱色剂为活性碳;所述的活性碳的添加量较佳的为10%~50%,所述的百分比为活性碳占氟氧头孢酸的质量百分比。
本发明中,所述的去除脱色剂的方法为本领域常规的方法,较佳的为抽滤、过滤和离心中的一种或多种。
较佳的,去除脱色剂后干燥。
所述的干燥的方法为本领域常规的方法。所述的干燥较佳的为冷冻干燥。所述的冷冻干燥的温度较佳的为-65℃~-55℃,所述的冷冻干燥的时间较佳的为8h~12h。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明提供的氟氧头孢钠的制备方法能实时、有效、均一地生产氟氧头孢钠,该制备方法避免了产品中钠盐和氟氧头孢酸的残留,得到的氟氧头孢钠的纯度≥99%,1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量≤0.2%,完全符合日本药典JP16的标准。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下述实施例中:
氟氧头孢酸的制备方法参考文献:“Synthesis and antibacterial activity of6315-S,a new member of the oxacephem antibiotic”(The Journal ofAntibiotics.1985.466~476),具体步骤如下:将氟氧头孢中间体在二氯甲烷和硝基甲烷的混合液中冷却到-30℃~-25℃,加入四氯化锡的苯甲醚溶液,在3h~4h内升温到-10℃,反应。反应完毕后,将反应液倒入盐酸(1mol/L)、乙酸乙酯(纯度为100%)和2-丁酮(纯度为100%)的混合液中,混合液中盐酸、乙酸乙酯和2-丁酮的体积比为1:1:1,氟氧头孢中间体与混合液的质量体积比为10g:300mL,然后将分离出来的有机相与碳酸氢钠水溶液反应,用36%~38%(质量百分比)的浓盐酸将水相调至酸性,再用乙酸乙酯和2-丁酮混合液提取,提取液用饱和盐水洗涤、硫酸镁干燥,再减压浓缩,即可得到泡沫状的氟氧头孢酸。
实施例1
在0℃温度条件下,向120g氟氧头孢酸中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液,并伴强力搅拌,搅拌的速度为100rpm,搅拌的时间为2h。边滴加边通过pH计检测反应液pH值,当pH=4.2时,停止滴加,待搅拌10min后,复测pH,偏差不超过0.1。再加入620g的乙酸乙酯/2-丁酮(体积比1:1)的混合溶剂,搅拌15min。分液,取水相,加入12g活性碳,搅拌15min,抽滤。取滤液,将其冷冻干燥,得到类白色晶体114.9g,即为氟氧头孢钠。
对于实施例1中制得的氟氧头孢钠的各种性能的检测方法及其结果如下:
用高效液相色谱法(HPLC)检测实施例1的制备方法制得的氟氧头孢钠的纯度,高效液相色谱法(HPLC)的具体检测条件如下:
柱子:C18150×10mm4um;
流速:1.0ml/min;
柱温:25℃;
流动相A:将3.47g磷酸二氢钾、1.61g十二水磷酸氢二钠和0.8g四丁基溴化铵溶解至500ml纯水中,得流动相A;
流动相B:甲醇;
流动相A/流动相B:75:25;
稀释液:水;
检测波长:246nm。
检测结果为:氟氧头孢钠的纯度为99.2%。
用核磁共振(HPLC)检测实施例1的制备方法制得的氟氧头孢钠中的1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量。
由于在HPLC检测分析中,氟氧头孢酸和氟氧头孢钠行为一致,故不能通过常规的HPLC方法判断成品中是否有氟氧头孢酸的残留,即氟氧头孢酸是否成盐完全。所以本发明中采用HNMR方法检测成品中氟氧头孢酸的残留。在HNMR分析中,由于氟氧头孢酸和氟氧头孢钠结构非常相似,主要的差别体现在2位的羧基上,由于氟氧头孢酸中羧基未能出峰,所以重点考察与羧基相邻的氢在二种状态中的变化,从而来判断氟氧头孢酸是否成盐完全。氟氧头孢酸中的羧基成钠盐后会改变了其电子云密度,从而直接影响了与羧基相近的氢的化学位移。
检测结果如下:
氟氧头孢酸1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.273(s,1H),7.184-7.464(t,J=56Hz,1H),5.081(s,1H),4.534(s,2H),4.314-4.534(t,J=5.6,2H),4.172-4.276(q,J=13.6Hz,2H),3.730-3.756(t,J=5.2Hz,2H),3.582-3.701(q,J=14.8Hz,2H),3.378(s,3H)。
氟氧头孢钠1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.221(s,1H),7.194-7.475(t,J=56MHz),5.226(s,1H),4.112-4.439(m,6H),3.743-3.769(t,J=5.2Hz,2H),3.582-3.713(q,J=14.8Hz,2H),3.378(s,3H)。
在氟氧头孢酸的HNMR中,能清晰的看到与羧基最接近的亚甲基δ4.534为单峰(侧链和母核连接的亚甲基),但在氟氧头孢钠的HNMR中发现,δ4.534此峰完全消失,未见任何残留,同时在δ4.112-4.439处较氟氧头孢酸多出2个氢。在二者HNMR中特定氢的化学位移的变化完全说明了该问题,即由于氟氧头孢酸完全成钠盐后,其羧基电子云密度改变并影响了相邻的氢的化学位移导致δ4.534完全消失,迁移至δ4.112-4.439。说明氟氧头孢酸成钠盐完全,未见氟氧头孢酸残留。
通过HNMR的方法检测1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量为0.18%。
并且实施例1的制备方法制得的氟氧头孢钠的水份含量:1.2%;pH:4.5;旋光度:[α]D 20=-9.48°(其中,20表示测定时的温度,℃;D表示测定所用光波波长为钠光589nm)。同时计算得到氟氧头孢钠的摩尔收率为88.6%。
日本药典16版JP16指出,氟氧头孢钠的成品应满足如下指标:氟氧头孢钠的水分含量应小于1.5%,PH范围为4.0~5.5,纯度≥98%,1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑残留量≤1.0%,产品旋光度为-8°~-13°。
可见,本实施例的氟氧头孢钠产品满足日本药典JP16的要求。
实施例2
在10℃温度条件下,向氟氧头孢酸120g中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液,并伴强力搅拌,搅拌的速度为120rpm,搅拌的时间为1.5h。边滴加边通过pH计检测反应液pH值,当pH=4.5时,停止滴加,待搅拌10min后,复测pH,偏差不超过0.1。再加入620g乙酸乙酯/2-丁酮(1:1)的混合溶剂,搅拌15min。分液,水相中加入12g活性碳,搅拌15min,抽滤。取滤液,将其冷冻干燥,得到类白色晶体113.5g,即为氟氧头孢钠。
实施例2的制备方法制得的氟氧头孢钠的各项性能的检测条件均同实施例1,其检测结果为:制得的氟氧头孢钠的纯度为99.5%;1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量为0.16%;氟氧头孢钠的水份:1.4%;pH:4.8;产品旋光度:[α]D 20=-10.02°(其中,20表示测定时的温度,℃;D表示测定所用光波波长为钠光589nm);氟氧头孢钠的摩尔收率为87.5%。
可见,本实施例的氟氧头孢钠产品满足日本药典JP16的要求。
实施例3
在5℃温度条件下,向氟氧头孢酸120g中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液,并伴强力搅拌,搅拌的速度为100rpm,搅拌的时间为2h。边滴加边通过pH计检测反应液pH值,当pH=5.0时,停止滴加,待搅拌10min后,复测pH,偏差不超过0.1。再加入620g乙酸乙酯/2-丁酮(1:1)的混合溶剂,搅拌15min。分液,水相中加入12g活性碳,搅拌15min,抽滤。取滤液,将其冷冻干燥,得到类白色晶体115.5g,即为氟氧头孢钠。
实施例3的制备方法制得的氟氧头孢钠的各项性能的检测条件均同实施例1,其检测结果为:制得的氟氧头孢钠的纯度为99.3%;1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量为0.17%;氟氧头孢钠的水份含量:1.4%;pH:5.3;旋光度:[α]D 20=-9.85°(其中,20表示测定时的温度,℃;D表示测定所用光波波长为钠光589nm);氟氧头孢钠的摩尔收率为89.1%。
可见,本实施例的氟氧头孢钠产品满足日本药典JP16的要求。
对比例1
在15℃温度条件下向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液,其他工艺步骤和参数,以及检测方法均同实施例1。
检测结果:制得的氟氧头孢钠的纯度为96.5%;1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量为0.23%;氟氧头孢钠的摩尔收率为85.2%;产品水份:1.6%;产品pH:5.5;产品旋光度:[α]D 20=-10.15°(其中,20表示测定时的温度,℃;D表示测定所用光波波长为钠光589nm。)
可见,升高温度,氟氧头孢钠产品的热敏性强,易分解产生杂质,产品纯度降低,达不到日本药典JP16的要求。
对比例2
在反应过程中,控制反应液的pH值为6.2,其他工艺步骤和参数,以及检测方法均同实施例1。
检测结果:制得的氟氧头孢钠的纯度为98.3%;1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑的残留量为0.23%;氟氧头孢钠的摩尔收率为86.5%;产品水份:1.3%;产品pH:6.7;产品旋光度:[α]D 20=-9.75°(其中,20表示测定时的温度,℃;D表示测定所用光波波长为钠光589nm)。
可见,控制反应液的pH值为6.2时,制得的氟氧头孢钠产品pH值超标,达不到日本药典JP16的要求。
综上所述:本发明提供的氟氧头孢钠与日本药典JP16的标准相比,在纯度上有显著提高,氟氧头孢钠的纯度≥99%,1-羟乙基-5-硫醇基-1H-四氮唑残留≤0.2%,本发明的制备方法制得的氟氧头孢钠具有较好的效果。
Claims (10)
1.一种氟氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括以下步骤:在搅拌和0℃~10℃温度条件下,向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液,至反应液pH值为4.2~5.2,待氟氧头孢酸完全溶解后,萃取,脱色,去除脱色剂,即可。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的温度为3℃~7℃,较佳的为5℃。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的pH值为4.5~5.0,较佳的为4.8。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的萃取时使用的萃取剂包括萃取剂A和萃取剂B;所述的萃取剂A包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酯丙酯、乙酸丁酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种;所述的萃取剂B为2-丁酮和/或2-丁醇。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的萃取剂中萃取剂A和萃取剂B的体积比为(1:10)~(10:1),较佳的为(1:5)~(5:1),更佳的为1:1。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的萃取剂与氟氧头孢酸的质量比为(60-70):(10-20),较佳的为62:12。
7.如权利要求1~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述的搅拌的速度为100rpm~120rpm,所述的搅拌的时间为1h~2h;所述的滴加的速度为60滴/秒~80滴/秒。
8.如权利要求1~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述的碳酸氢钠溶液为饱和碳酸氢钠溶液,所述的饱和碳酸氢钠溶液较佳的为0℃~10℃温度条件下的6%~8%的碳酸氢钠溶液,所述的百分比为质量百分比;所述的完全溶解后还继续搅拌,所述的继续搅拌的时间较佳的为1h~2h。
9.如权利要求1~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述的萃取的时间为15min~30min;所述的脱色使用的脱色剂为活性碳;所述的活性碳的添加量为10%~50%,所述的百分比为活性碳占氟氧头孢酸的质量百分比;所述的脱色时搅拌,所述的脱色时搅拌的速度较佳的为100rpm~120rpm,所述的脱色时搅拌的时间较佳的为1h~2h。
10.如权利要求1~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述的去除脱色剂的方法为抽滤、过滤和离心中的一种或多种;去除脱色剂后进行干燥;所述的干燥较佳的为冷冻干燥;所述的冷冻干燥的温度较佳的为-65℃~-55℃,所述的冷冻干燥的时间较佳的为8h~12h。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105801601A (zh) * | 2016-04-02 | 2016-07-27 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种氟氧头孢钠合成方法 |
CN110372729A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 一种氟氧头孢钠的精制方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0128536A1 (en) * | 1983-06-14 | 1984-12-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives |
US4532233A (en) * | 1982-12-23 | 1985-07-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporins |
JP2004168775A (ja) * | 2002-11-08 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | オキサセファロスポリンの改良合成法 |
CN1850047A (zh) * | 2006-06-01 | 2006-10-25 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含β-内酰胺酶抑制剂和头孢菌素的缓释制剂及其应用 |
-
2013
- 2013-09-02 CN CN201310393661.0A patent/CN103524534B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4532233A (en) * | 1982-12-23 | 1985-07-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporins |
EP0128536A1 (en) * | 1983-06-14 | 1984-12-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives |
JP2004168775A (ja) * | 2002-11-08 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | オキサセファロスポリンの改良合成法 |
CN1850047A (zh) * | 2006-06-01 | 2006-10-25 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含β-内酰胺酶抑制剂和头孢菌素的缓释制剂及其应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
MASAAKHI IRAKAWA,等: "Particulate Matter Analyses after Dissolution of Powder Antibiotic Injections Used in the Pediatric Ward", 《病院药学》 * |
TERUJI TSUJI,等: "SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 6315-S,A NEW MEMBER OF THE OXACEPHEM ANTIBIOTIC", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
刘正超: "《染化药剂》", 31 August 2001 * |
王亚娟: "氟氧头孢钠的合成", 《河北化工》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105801601A (zh) * | 2016-04-02 | 2016-07-27 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种氟氧头孢钠合成方法 |
CN105801601B (zh) * | 2016-04-02 | 2018-01-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种氟氧头孢钠合成方法 |
CN110372729A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 一种氟氧头孢钠的精制方法 |
CN110372729B (zh) * | 2019-08-06 | 2022-03-22 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 一种氟氧头孢钠的精制方法 |
Also Published As
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