CN103524523B - 木霉菌素c8肟醚类衍生物及其用途 - Google Patents

木霉菌素c8肟醚类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于杀菌剂创制领域，涉及一系列具有对植物病原真菌具有抑菌活性的木霉菌素C8肟醚类衍生物。具体而言，本发明公开了一种木霉菌素C8肟醚类衍生物，该木霉菌素C8肟醚衍生物的结构通式为：

Description

木霉菌素C8肟醚类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于新农药创制的杀菌剂创制领域，具体涉及一系列具有对植物病原真菌具有抑菌活性的木霉菌素C8肟醚类衍生物。本发明也提供了这些化合物用于农业和园艺方面的方法及其相应组合物，以及制备它们的方法。
背景技术
根据国家“十一五”发展规划，农药创新与创制是重点研究内容。而当前新农药或先导化合物的发现主要还是以类同合成与天然物质模型为主要途径。
其中，生物源农药作为天然活性物质范畴，是新农药创制的重要途径。因其对人畜毒性小，环境兼容好，有害生物不易产生抗性等突出优点而符合现代社会对农业生产及农药的要求，这种形势也将促进生物农药的快速发展。
近年来，以天然产物为先导化合物开发的广谱高效、作用机理独特的杀菌剂已成为国际上近期开发的重点并取得了显著的效果。另外，我国现有的杀菌剂新品种多数被国外专利所保护，老的品种也因为抗性问题影响其使用。然而国内病虫害较为严重，农业要发展就离不开高效、低毒的杀菌剂，农业发展方式正在向低碳农业转型，更是迫切需要低碳型生物源农药，因此开发新型杀菌剂品种已迫在眉睫。
由此可见，由天然物质经化学结构改造创制新农药，降低现有农药的毒性、提高其生物活性及稳定性，不仅对开发新型绿色农药产品具有重要意义，而且对提高已有的农药产品的综合利用价值，进一步促进新农药研制具有重要意义。同时，对于某些不足之处的微生物代谢物，人们往往可以通过对其化学结构进行改造，以期开发效果更佳、安全性更高、物化性质更合理的新药剂。
植物内生真菌（Endophyticfungi）是一类长期或者在一段时期内生长于健康植物体内，对寄主植物组织没有明显侵染症状的真菌。内生真菌与植物体形成互惠共生的关系，其次生代谢产物常含有多种活性物质，能刺激植物生长发育，抑制植物病原体、细菌、真菌和一些原生生物。据统计，自然界中存在100多万种植物内生真菌，51%的物质具有活性，而这些活性化合物中的60%能产生具有抗菌活性的物质。其中，单端孢霉烯内化合物是一类著名的真菌毒素，主要由镰刀菌属（Fusarium）产生，少量由头孢霉（Cephalosparium）、单端孢霉（Trichothecium）、木霉（Trichoderma）、漆斑霉（Myrothecium）、黑色葡萄状穗霉（Stachybotrys）、柱孢（Cylindrocarpon）、子囊菌（Sacfungi）和黑黏座孢霉（Verticimonosporium）等属的真菌产生。它们都具有抑制或杀死真菌（包括许多植物病原真菌）以及抑制植物生长等值的关注的功能，如木霉菌素（Trichodermin）可抑制Aspergillusflavus、A.niger、Cladosporiumcucumerium、Rhizoctoniasolani以及Rhizopusstolonifer等多种植物病原菌菌丝生长，Trichodermin对烟草、豆类植物、麦类等的胚芽鞘生长具有明显的抑制作用，并可以从根部吸收，导致上述植物死亡。
Trichodermin是结构最为简单的单端孢霉烯类化合物，在检索大量国内外文献并通过项目组对部分单端孢霉烯类活性物质的初步研究后发现，以Trichodermol为基本骨架的化合物不但具有高效的抑制真菌和抑制植物生长的活性，而且其毒性低，对哺乳动物较为安全，具有巨大的开发潜力。
木霉菌素（Trichodermin）是一种已知的内生真菌代谢产物，国外早有相关报道。专利号200710106257.5的发明专利《一种紫杉木霉菌株及其在制备木霉菌酯素中的用途》提供了一种从内生真菌南方红豆杉中分离到的新生真菌紫杉木霉trichodermataxi菌株ZJUF0986,其发酵的代谢产物—木霉菌素（Trichodermin）是对多种植物病原真菌具有良好的防治效果：其对立枯丝核菌和灰葡萄胞菌有很强的抑制作用，对水稻稻瘟病及纹枯病也有良好的抑制作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有较好杀菌效果的木霉菌素C8肟醚衍生物及其制备方法和用途。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种木霉菌素C8肟醚衍生物，其结构通式为：
式V
式中R1为：R1代表具有1到5个碳原子的非取代的或被卤素取代的烷基；
式中R2为以下任一：
备注说明：
“*”代表取代基连接的位置，比如第一行最后一个取代基，有*号的地方就是R2与C=O基相连的位置，而不是侧面的甲基。此为本行业的公认表述方法。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚衍生物的改进：通式中：
R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基（即，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH2CH3）；
R2为以下任一：
作为本发明的木霉菌素C8肟醚衍生物的进一步改进：通式中的R1和R2如下表1所示：
表1木霉菌素C8肟醚类衍生物
本发明还同时提供了上述木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法，包括以下步骤：
1）、将木霉菌素氧化后所得的8-羰基木霉菌素与盐酸羟胺和碳酸钾在溶剂中反应，制备得式III化合物，反应温度为室温～溶剂的回流温度（例如为20～70℃）；反应时间为4～7h；
所述8-羰基木霉菌素为式Ⅱ化合物；
所述8-羰基木霉菌素与盐酸羟胺的摩尔比为1:2.5～3.5；
所述8-羰基木霉菌素与碳酸钾的摩尔比为1:2.5～3.5；
2）、将式III所示化合物与强碱试剂及碘代烷在有机溶剂中反应，制备得到式IV化合物；反应温度为室温～有机溶剂的回流温度（优选20～60℃），反应时间为3～5小时；
所述式III所示化合物：强碱试剂：碘代烷的摩尔比为：1：1～1.5：1～2；
3）、式IV化合物在室温下与有机酸、二环己基碳二亚胺在催化剂条件下于非质子性有机溶剂中反应，得到木霉菌素C8肟醚类衍生物；所述木霉菌素C8肟醚类衍生物为式V化合物；
所述式IV化合物与有机酸的摩尔比为：1:1～2，
所述式IV化合物与催化剂的摩尔比为：1:1～1.5；
所述式IV化合物与二环己基碳二亚胺的摩尔比为：1:3；
反应时间为12～17小时；
室温是指20～30℃。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法的改进：
所述步骤2）中的强碱试剂为氢化钠；有机溶剂为醇类、烷烃类、醚类、酯类、芳香烃类或取代烷烃类；碘代烷为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷或碘戊烷；
所述步骤3）中的催化剂为三乙胺、吡啶、乙二胺或4-二甲胺基吡啶；非质子性有机溶剂为烷烃类、醚类、芳香烃类或取代烷烃类。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法的进一步改进：
所述步骤2）中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、2,4-二氧六环、四氢呋喃、苯、N,N-二甲基甲酰胺；
所述步骤3）中的非质子性有机溶剂为正己烷、环己烷、乙醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法的进一步改进：
所述步骤1）中的溶剂为无水甲醇。
本发明还同时提供了上述木霉菌素C8肟醚类衍生物的用途：作为农业和园艺上的杀菌剂，用于抑制植物病原真菌。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚类衍生物的用途的改进：所述木霉菌素C8肟醚类衍生物与载体或稀释剂混合后，作为农业和园艺上的杀菌剂。
作为本发明的木霉菌素C8肟醚类衍生物的用途的进一步改进：所述植物病原真菌为小麦赤霉病菌（Gibberellazeae）、油菜菌核病菌（Sclerotoniasclerotiorum）、黄瓜灰霉病菌（Botrytiscinerea）、辣椒疫霉病菌（Phytophythoracapsici）、水稻稻曲病菌（Ustilaginoideaoryzae）、小麦白粉病菌（Blumeriagraminis）或水稻纹枯病菌（Rhizoctoniasolani）。
具体而言，本发明的木霉菌素C8肟醚衍生物可按照以下方法进行合成：
将木霉菌素（式I化合物）氧化得到8-羰基木霉菌素（式II化合物），式II化合物再与盐酸羟胺反应生成式III化合物，式III化合物与强碱试剂及碘代烷于一定温度下在有机溶剂中反应，制备得到式IV化合物，式IV化合物进一步在室温下与各种有机酸在催化剂条件下于非质子性有机溶剂中反应得到式V化合物，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，R2如上所述。
本发明是从一种木霉菌素衍生物出发经氧化、肟化得到式IV化合物与不同的有机酸反应，从而制备系列木霉菌素C8肟醚类衍生物；以期望从中获得具有较好的防治植物病原真菌的化合物。
在本发明中：
用二环己基碳二亚胺(DCC)及有机酸类替代相应的酰氯；R1为C1～C5个碳的烷基中的任意一个；R2为C1～C5个碳的烷基中的任意一个、C1～C10个碳的烯基中的任意一个、C1～C10个碳的取代烯基中的任意一个、苯基、取代苯基、苯烯基、取代苯烷基、取代苯胺基或取代吡啶基。优选，R1为-Me、-Et时，R2为取代苯基、苯烯基及取代苯烷基。
上述木霉菌素C8肟醚类衍生物可用于杀灭植物病原真菌。所述植物病原真菌为小麦赤霉病菌（Gibberellazeae）、油菜菌核病菌（Sclerotoniasclerotiorum）、黄瓜灰霉病菌（Botrytiscinerea）、辣椒疫霉病菌（Phytophythoracapsici）、水稻稻曲病菌（Ustilaginoideaoryzae）、小麦白粉病菌（Blumeriagraminis）或水稻纹枯病菌（Rhizoctoniasolani）。
木霉菌素C8肟醚类衍生物被制成木霉菌素C8肟醚类衍生物的重量含量为5～60％的可湿性粉剂；或者被制成木霉菌素C8肟醚类衍生物的重量含量为5～80％的乳剂、微乳剂、水乳剂或水分散性粒剂。
将本发明所得的系列木霉菌素C8位肟醚衍生物用小麦赤霉病菌（Gibberellazeae）、油菜菌核病菌（Sclerotoniasclerotiorum）、黄瓜灰霉病菌（Botrytiscinerea）、辣椒疫霉病菌（Phytophythoracapsici）、水稻稻曲病菌（Ustilaginoideaoryzae）、小麦白粉病菌（Blumeriagraminis）或水稻纹枯病菌（Rhizoctoniasolani）进行室内生物测定在50mg/L的浓度下大部分新化合物对小麦白粉病、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌及水稻稻曲病菌都有不同程度的杀菌活性。其中大部分化合物对小麦白粉病菌和油菜菌核病菌表现出良好的抑制活性，超过原药木霉菌素；配制成不同浓度的可湿性粉剂、乳油、微乳剂、水乳剂或悬浮剂使用，防治效果更佳。
综上所述，在发明过程中，正是由于木霉菌素具有农用抗生素的特性，其具有抗菌高效性和广谱性的特点，且在许多木霉菌发酵产物中能分离到：因为其是通过发酵、提取分离得到的，为了更好的筛选合成比其活性更高的化合物，发明人对木霉菌素的母体结构进行官能团改造，合成制备系列衍生物，一旦获得性价比较高的木霉菌素衍生物，则极具产业化前景。考虑到肟醚结构是一个比较好的活性结构片段，是很多商品化农药中的一个活性基团，比如杀虫剂吡螨胺、肟醚菊酯、苯甲酰脲类杀虫杀螨剂氟螨脲、杀菌剂醚菌酯等，结构中肟醚的存在对防治农业与园林上重要的害虫、害螨、植物病原菌等具有一定的贡献作用。
发明人将肟醚结构作为高效的分子药效基团，对木霉菌素的母体结构进行官能团改造，从而合成制备了系列木霉菌素C8肟醚类衍生物。经申请人资料检索，本发明的系列衍生物均为合成的新化合物，没有其合成及应用的相关报道。
当本发明组合物用于农业或园艺业，可有各种剂型的制剂，例如它可被配制成微粒剂，细微粒剂，可湿性粉剂，稀乳剂，水或油基悬浮液或者水或油溶液（它可直接喷雾或稀释后使用），烟雾剂或聚合物胶囊。所用载体可以是天然的或合成的，可以是有机的或无机的，它通常用来帮助活性化合物到达被处理的部位，并有助于贮藏，运输或使用活性化合物。固体，液体及气体载体可选自本领域已知的用于该类制剂的载体。
这样的制剂可按常规方法，如通过将活性成分与载体或稀释剂（溶剂）以及，任意选择的，一种或多种表面活性剂紧密混合和/或研磨。
合适的溶剂的实例包括：芳烃，特别的石油中C8到C12的馏分，如二甲苯混合物或取代的萘；脂族或脂环烃，如环己烷或石蜡；醇，如乙醇，1,2-亚乙基二醇，1,2-亚乙基二醇单甲醚或1,2-亚乙基单乙醚；二元醇或其醚；酮，如环己酮；极性溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；任意选择的环氧化的植物油，如环氧化椰子油或大豆油，以及水。
用于诸如粒剂和分散性可湿性粉剂中的载体实例包括：天然矿物填充剂，如方解石，滑石，高岭土，蒙脱石或活性白土。为力改善组合物的物理性质，也可加入高分散的硅酸或高分散的吸附聚合物。合适的颗粒化吸附载体的实例包括；多孔物质，如浮石，磨碎的砖，海泡石和膨润土；及非多孔性物质，如方解石和沙子。可使用种类广泛的，有机或无机的粒化物质，其实例包括白云石和磨碎的植物残渣。
可使用一种或多种农业化学品等制剂中的常规的，具有良好乳化，分散和湿润性质的阳离子，阳离子和非离子化合物作为表明活性剂。可使用单一的上述表面活性剂或上述表面活性剂的混合物。
可使用的非离子表面活性剂包括：聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酯；聚氧乙烯烷基芳基醚；聚氧乙烯芳基芳基醚；聚氧乙烯脱水山梨糖醇烷基酯；脱水山梨糖醇烷基酯；脂肪酸糖酯；脂肪酸甘油酯或季戊四醇酯；普卢兰尼克型表面活性剂；炔属醇，乙炔二醇，以及它们的环氧乙烷加成物；硅氧烷表面活性剂；和烷基葡糖苷。
可使用的阴离子表面活性剂包括；烷基苯磺酸盐；二烷基硫代琥珀酸盐；烷基硫酸盐；烷基甲基牛磺酸盐；硫酸或磷酸被上述非离子表面活性物质环氧乙烷加成物酯化，如果需要，用合适的碱中和，而制备的阴离子表面活性剂；木素磺酸盐；烷基萘磺酸盐及其缩合物；苯酚磺酸盐及其缩合物；盐形式的聚羧酸或聚磺酸聚皂或其与诸如丙烯酸，马来酸，苯乙烯磺酸或与乙烯基的缩合物形式的聚皂；由淀粉或糊精与1-（2-辛酰基）-琥珀酸钠添加剂组成的淀粉型表面活性剂；羧甲基纤维素盐；皂类如高级脂肪酸的钠盐或钾盐，以及α-烯属磺酸盐。
可使用的阳离子表面活性剂包括胺盐或季铵盐表面活性剂，以及高级脂族胺或脂肪酰胺的环氧乙烷加成物。
可使用的两性表面活性剂包括氨基酸型或内铵盐型表面活性剂，或卵磷脂。
已经发现其中一个或更多氢原子被氟取代的上述各类表面活性剂的衍生物具有强的降低表明张力的作用，有利于在本发明组合物中使用。
本发明组合物也可含一种或多种添加剂，选自稳定剂，消泡剂，粘度调节剂，交联剂或粘合剂或其组合，及肥料和其他活性物质以达到特殊效果。
抑菌组合物通常含有0.01到99%，优选0.1到95%的活性化合物---木霉菌素C8肟醚类衍生物；含有1到99.99%的固体或液体添加剂；以及含有0到25%，优选0.1到25%的表面活性剂。在田间使用时，每次按有效成分0.5g～2g/亩，稀释后（例如以重量计稀释500～600倍后）用小型喷雾器喷施。当植株叶片开始出现病斑时确定第一次用药时间，对作物进行全部的喷雾处理；以后在病害的高发季节结合灌水和在连续阴雨天气前喷施杀菌剂3次，且全部喷施次数为3到4次，喷雾间隔期控制在8～15天。
上述百分比都按重量计。
本发明化合物可以与其他活性化合物，例如，杀菌剂、杀虫剂、杀螨剂、抗真菌剂、植物生长调节剂或除草剂混合配制或协同使用。
本发明化合物也可与增效剂混合配制或协同使用。这样的化学品的制备及所使用的形式是商业用途所需的。增效剂无独立活性，本身为可提高活性化合物活性的化合物。
本发明进一步通过下列非限制性实施例，制备例及制剂实施例加以说明，它们分别说明本发明某些化合物，用来制备本发明化合物的原料，以及含有本发明化合物的某些农用制剂的制备。
本发明化合物由前述表1所指定的编号表示。
本发明的优点在于：合成了系列未见报道的不同于木霉菌素的新型衍生化合物，因为其母体结构是天然内生真菌的代谢产物，经高效菌株发酵，经过提取分离得到，活性很好，所以此母体结构为先导化合物设计合成的系列衍生物都具有一定的生物活性，在50mg/L的浓度下大部分新化合物对小麦白粉病、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌及水稻稻曲病菌都有不同程度的杀菌活性。其中大部分化合物对小麦白粉病菌和油菜菌核病菌表现出良好的抑制活性，超过原药木霉菌素，可以进一步开发成为杀菌剂。
具体实施方式
本发明采用trans-8-羟亚氨基木霉菌素（式III化合物）为原料，通过醚化得到通式IV化合物，式IV化合物进一步进行衍生化反应，得到木霉菌素C8位肟醚衍生物（V）并进行杀菌活性测定，从普筛中选出50mg/L浓度下抑制率80％以上的进行初筛评价。
实施例1、化合物III的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入0.1g8-羰基木霉菌素（II）、3当量摩尔量的盐酸羟胺和5mL的无水甲醇中，加热回流5min后向反应瓶中滴加3当量摩尔量的碳酸钾水溶液（质量浓度为15～25%），TLC检测反应进程。5h后反应结束，反应液真空浓缩干后用5%（体积浓度）稀盐酸洗3次，每次5mL，然后用二氯甲烷萃取3次（每次的用量为5mL），所得的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩析出白色晶体，产率88.5%。
化合物III的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H,H-OH),5.88-5.84(dd,J1=J2=1.0Hz,1H,H-10),4.31-4.30(dd,J1=J2=3.5Hz,1H,H-4),3.89-3.88(d,J=5.5Hz,1H,H-11),3.71-3.70(d,J=6.0Hz,1H,H-2),3.15-3.14(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.13-3.10(dd,J1=J2=1.0Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=3.5Hz,1H,H-13),2.69-2.64(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3endo),2.38-2.35(d,J=16.0Hz,1H,H-7),2.00-1.95(dd,J1=J2=3.5Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,O=CCH3),1.65(s,3H,H-16),0.90(s,3H,H-14),0.89(s,3H,H-15);MSESI+m/z:322.37(M+H)+(100%).
备注说明：化合物II的合成参考文献Cheng,J.L.;Zhou,Y.;Zhao,J.H.;Zhang,C.L.;Lin,F.C.Synthesisandantifungalactivityoftrichoderminderivatives[J].ChineseChemicalLetters.2010,21,1037-1040，利用化合物Ⅰ制备而得。
实施例2、化合物IV的合成通用方法，其反应式如下：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入0.5gtrans-8-羟亚胺基木霉菌素（式III化合物）、1.5当量摩尔量的氢化钠和10mL的N,N-二甲基甲酰胺，室温（20℃-30℃）反应15min后滴加1.5当量摩尔量的碘代烷（碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘戊烷等），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约4小时），反应液用乙酸乙酯萃取三次（每次乙酸乙酯的用量为8ml），所得的有机相（位于上层）用水洗涤三次（每次水的用量为6ml），无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析（采用200～300目的硅胶柱）分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，体积比），得目标化合物IV。
当R=-Me，得目标化合物IV-1;当R=-Et，得目标化合物IV-2;当R=-CH2CH2CH3，得目标化合物IV-3;当R=-CH(CH3)2,得目标化合物IV-4;当R=-CH2CH2CH2CH2CH3，得目标化合物
化合物IV-1的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.80-5.78(dd,J1=J2=1.1Hz,1H,H-10),4.29(s,1H,H-4),3.92(s,3H,-OCH3),3.87-3.85(d,J=5.3Hz,1H,H-11),3.68-3.67(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.12-3.11(d,J=3.8Hz,1H,H-13),3.01-2.97(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.92-2.91(d,J=3.8Hz,1H,H-13),2.67-2.63(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3endo),2.32-2.29(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),1.98-1.93(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),0.87(s,3H,H-14),0.86(s,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3):153.73(C8),135.17(C10),126.17(C9),78.92(C11),73.53(C2),69.80(C4),65.71(C12),61.97(-OCH3),49.15(C5),47.55(C13),41.43(CH2-Ar),40.22(C6),30.90(C3),26.09(C7),18.31(C16),17.33(C15),5.88(C14);MSESI+m/z:294.39(M+H)+(100%)。
化合物IV-2的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.78-5.77(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),4.31-4.27(dd,J1=J2=10.2Hz,1H,H-4),4.18-4.14(m,2H,OCH2-CH3),3.86-3.85(d,J=5.4Hz,1H,H-11),3.67-3.66(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.12(d,J=3.8Hz,1H,H-13),3.02-2.98(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.92(d,J=3.4Hz,1H,H-13),2.67-2.62(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3endo),2.31-2.28(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),1.98-1.93(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),1.29-1.27(m,3H,OCH2-CH3),0.86(s,6H,H-14,15);MSESI+m/z:308.43(M+H)+(100%)。
化合物IV-3的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.79-5.78(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-10),4.35-4.27(dd,J1=J2=11.3Hz,1H,H-4),4.19-4.15(m,2H,OCH2-CH2),3.86-3.85(d,J=5.6Hz,1H,H-11),3.68-3.67(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.13(d,J=3.8Hz,1H,H-13),3.03-2.99(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.92(d,J=3.4Hz,1H,H-13),2.68-2.63(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3endo),2.31-2.28(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.23-2.14（m，2H,-CH2-CH3）1.98-1.93(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.29-1.28(m,3H,OCH2CH2-CH3),0.87(s,6H,H-14,15);MSESI+m/z:321.41(M+H)+(100%)。
化合物IV-4的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.80-5.78(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-10),4.36-4.26(dd,J1=J2=11.3Hz,1H,H-4),4.18-4.16(m,1H,OCH-(CH3)2),3.86-3.85(d,J=5.6Hz,1H,H-11),3.68-3.67(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.13(d,J=3.8Hz,1H,H-13),3.03-2.99(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.92(d,J=3.4Hz,1H,H-13),2.69-2.64(dd,J1=J2=7.6Hz,1H,H-3endo),2.31-2.28(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),1.99-1.94(dd,J1=J2=7.6Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.29-1.28(m,6H,OCH-(CH3)2),0.86(s,6H,H-14,15);MSESI+m/z:321.41(M+H)+(100%)。
化合物IV-5的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.78-5.77(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),4.32-4.28(dd,J1=J2=7.7Hz,1H,H-4),4.12-4.09(m,2H,=N-O-CH2-),3.87-3.86(d,J=5.4Hz,1H,H-11),3.68-3.67(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.13-3.12(d,J=3.8Hz,1H,H-13),3.03-3.00(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.92-2.91(d,J=3.9Hz,1H,H-13),2.68-2.63(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3endo),2.32-2.28(d,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),1.98-1.96(dd,J1=J2=7.5Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),1.69-1.66(m,2H,-O-C-CH2-),1.37-1.33(m,4H,-(CH2)2-CH3),0.93-0.90(m,3H,-CH2-CH3),0.86(s,6H,H-14,15);MSESI+m/z:350.40(M+H)+(100%)。
实施例3、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-2）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次（稀盐酸的体积浓度为5%，每次洗涤时的用量为5ml），水洗三次（每次洗涤时的用量为5ml），无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-2。
化合物A-2的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.81-5.80(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.53-5.51(m,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),3.92(s,3H,-OCH3),3.86-3.85(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.78-3.77(d,J=5.8Hz,1H,H-2),3.14-3.13(d,J=3.9Hz,1H,H-13),2.99-2.96(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.93-2.92(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.60-2.56(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.40-2.35(m,2H,CH2-CH3),2.332.29(d,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.05-2.00(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),0.94(s,3H,H-14),0.77(s,3H,H-15);MSESI+m/z:350.39(M+H)+(100%)。
实施例4、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-4）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的苯乙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-4。
化合物A-4的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08-8.06(m,2H,H-2,6-Ar),7.59-7.56(m,1H,H-4-Ar),7.47-7.44(m,2H,H-3,5-Ar),5.85-5.84(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.76-5.74(m,J1=J2=3.5Hz,1H,H-4),3.93(s,3H,-OCH3),3.87-3.85(d,J=5.9Hz,1H,H-11),3.78-3.77(d,J=5.8Hz,1H,H-2),3.19-3.18(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.03-3.00(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.99-2.97(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.73-2.68(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.37-2.34(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.21-2.16(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.91(s,3H,H-16),1.00(s,3H,H-14),0.87(s,3H,H-15).13CNMR(100MHz,CDCl3):166.27(O=C-Ar),153.60(C8),135.34(C10),133.17(C-1-Ar),130.00(C9),129.75(C-2,6-Ar),128.47(C-3,5-Ar),126.01(C-4-Ar),79.43(C11),75.09(C2),70.22(C4),65.67(C12),62.02(-OCH3),49.50(C5),47.90(C13),41.25(C6),37.05(C3),26.11(C7),18.56(C16),17.39(C15),6.17(C14);MSESI+m/z:398.48(M+H)+(100%)。
实施例5、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-6）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的2,4-二硝基苯丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-6。
化合物A-6的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ9.25-9.24(m,1H,H-4-Ar),9.16-9.15(m,2H,H-2,6-Ar),5.85-5.83(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.81-5.79(m,J1=J2=3.4Hz,1H,H-4),3.96-3.93(d,J=6.0Hz,1H,H-11),3.90(s,3H,-OCH3),3.84-3.83(d,J=5.8Hz,1H,H-2),3.21-3.20(d,J=3.9Hz,1H,H-13),3.01-2.99(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),3.00-2.99(d,J=3.9Hz,1H,H-13),2.79-2.74(dd,J1=J2=7.7Hz,1H,H-3endo),2.38-2.35(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.26-2.22(dd,J1=J2=7.7Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.01(s,3H,H-14),0.88(s,3H,H-15);MSESI+m/z:488.46(M+H)+(100%).
实施例6、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-9）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的2,5-二甲基苯丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-9。
化合物A-9的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.07-7.06(d,J=7.6Hz,1H,H-3-Ar),7.03(s,1H,H-6-Ar),7.00-6.98(d,J=7.6Hz,1H,H-4-Ar),5.80-5.79(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.53-5.50(m,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),3.91(s,3H,-OCH3),3.86-3.85(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.75-3.74(d,J=5.8Hz,1H,H-2),3.63(s,2H,CH2-Ar),3.13-3.12(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.97-2.94(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.92-2.91(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.59-2.54(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.30(s,6H,CH3-2,5-Ar),2.31-2.28(d,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.05-2.01(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),0.91(s,3H,H-14),0.70(s,3H,H-15);MSESI+m/z:440.56(M+H)+(100%).
实施例7、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-11）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的肉桂酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-11。
化合物A-11的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.73-7.69(d,J=16Hz,1H,C=CH-Ar),7.55-7.53(m,2H,H-2,6-Ar),7.40-7.38(m,3H,H-3,4,5-Ar),6.51-6.47(d,J=16Hz,1H,O=C-CH=),5.83-5.82(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.67-5.65(m,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),3.92(s,3H,-OCH3),3.92-3.89(d,J=5.5Hz,1H,H-11),3.83-3.82(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.17-3.16(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.01-2.98(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.97-2.96(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.67-2.62(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.35-2.32(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.16-2.12(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.91(s,3H,H-16),0.98(s,3H,H-14),0.86(s,3H,H-15);MSESI+m/z:424.46(M+H)+(100%).
实施例8、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-13）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的邻氟肉桂酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-13。
化合物A-13的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.87-7.84(d,J=16.2,1H,C=CH-Ar),7.57-7.54(m,1H,H-4-Ar),7.39-7.35(m,1H,H-6-Ar),7.19-7.16(m,1H,H-3-Ar),7.13-7.09(m,1H,H-5-Ar),6.61-6.57(d,J=16.2Hz,1H,(O=)C-CH=),5.84-5.82(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.67-5.65(m,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),3.93(s,3H,=N-OCH3),3.91-3.90(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.83-3.82(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.17-3.16(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.01-2.98(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.97-2.96(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.67-2.63(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.35-2.32(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.16-2.11(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.91(s,3H,H-16),0.99(s,3H,H-14),0.83(s,3H,H-15);MSESI+m/z:424.46(M+H)+(100%)。
实施例9、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（A-14）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-1（0.3mol）、2当量摩尔量的对甲氧基肉桂酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约12小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物A-14。
化合物A-14的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.65(d,J=16.0,1H,C=CH-Ar),7.50-7.48(m,2H,H-2,6-Ar),6.92-6.90(m,2H,H-3,5-Ar),6.37-6.34(d,J=16.0Hz,1H,(O=)C-CH=),5.83-5.82(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.66-5.64(m,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),3.92(s,3H,=N-OCH3),3.90-3.89(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.85(s,3H,Ar-O-CH3),3.83-3.82(d,J=6.0Hz,1H,H-2),3.14-3.13(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.01-2.98(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.96-2.95(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.66-2.61(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.35-2.32(d,J1=J2=1.4Hz,1H,H-7),2.15-2.10(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.91(s,3H,H-16),0.98(s,3H,H-14),0.81(s,3H,H-15);MSESI+m/z:454.51(M+H)+(100%)。
实施例10、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（B-1）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-2（0.4mol）、2当量摩尔量的乙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次（稀盐酸的体积浓度为5%，每次洗涤时的用量为5ml），水洗三次（每次洗涤时的用量为5ml），无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物B-1。
化合物B-1的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.80-5.79(dd,J1=J2=1.4Hz,1H,H-10),5.52-5.50(dd,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),4.19-4.14(m,2H,OCH2-CH3),3.87-3.86(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.78-3.76(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.15-3.14(d,J=3.9Hz,1H,H-13),3.00-3.97(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.95-2.94(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.61-2.56(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.32-2.29(d,J1=J2=1.2Hz,1H,H-7),2.10(s,3H,O=CCH3),2.05-2.01(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.30-1.27(m,3H,OCH2-CH3),0.94(s,3H,H-14),0.79(s,3H,H-15);MSESI+m/z:350.31(M+H)+(100%)。
实施例11、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（B-2）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-2（0.4mol）、2当量摩尔量的丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物B-2。
化合物B-2的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.80-5.79(dd,J1=J2=1.1Hz,1H,H-10),5.54-5.51(dd,J1=J2=3.4Hz,1H,H-4),4.19-4.15(m,2H,OCH2-CH3),3.87-3.86(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.78-3.77(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.14-3.13(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.00-3.97(dd,J1=J2=1.2Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.61-2.56(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.40-2.35(m,2H,(O=)C-CH2-CH3),2.32-2.29(d,J1=J2=1.2Hz,1H,H-7),2.05-2.00(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.30-1.26(m,3H,OCH2-CH3),1.17-1.14(m,2H,(O=)C-CH2-CH3),0.94(s,3H,H-14),0.78(s,3H,H-15);MSESI+m/z:364.47(M+H)+(100%)。
实施例12、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（B-7）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-2（0.4mol）、2当量摩尔量的对甲基苯丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物B-7。
化合物B-7的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.20-7.18(m,2H,H-3,5-Ar),7.15-7.13(m,2H,H-2,6-Ar),5.78-5.77(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.52-5.49(dd,J1=J2=3.1Hz,1H,H-4),4.18-4.13(m,2H,OCH2-CH3),3.87-3.86(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.76-3.74(d,J=6.4Hz,1H,H-2),3.61(s,2H,CH2-Ar),3.15-3.14(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.98-2.95(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.58-2.54(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.34(s,3H,Ar-CH3),2.30-2.27(d,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.05-2.00(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),1.29-1.26(m,3H,OCH2-CH3),0.90(s,3H,H-14),0.72(s,3H,H-15);MSESI+m/z:440.41(M+H)+(100%)。
实施例13、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（B-10）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例2方法所得的化合物IV-2（0.4mol）、2当量摩尔量的对甲氧基肉桂酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物B-10。
化合物B-10的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.65(d,J=16.0,1H,C=CH-Ar),7.50-7.48(m,2H,H-2,6-Ar),7.91-7.90(m,2H,H-3,5-Ar),6.37-6.34(d,J=16.0Hz,1H,O=C-CH=),5.82-5.80(dd,J1=J2=1.2Hz,1H,H-10),5.66-5.64(dd,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),4.19-4.15(m,2H,OCH2-CH3),3.90-3.89(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.83-3.82(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.17-3.16(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.02-2.99(dd,J1=J2=1.1Hz,1H,H-7),2.98-2.96(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.66-2.61(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.35-2.32(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.14-2.11(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.91(s,3H,H-16),1.30-1.27(m,3H,OCH2-CH3),0.98(s,3H,H-14),0.83(s,3H,H-15);13CNMR(100MHz,CDCl3):167.07(O=C-Ar),161.48(C-4-Ar),153.27(C8),144.98(=CH-Ar),135.57(C10),129.85(C-2,6-Ar),127.10(C-1-Ar),125.63(C9),114.33(C-3,5-Ar),79.43(C11),74.37(C2),70.24(C4),69.78(CH3-CH2-),65.68(C12),55.37(-OCH3),49.26(C5),47.91(C13),41.35(C6),36.98(C3),26.19(C7),18.51(C16),17.41(C15),14.74(CH3-CH2-),6.03(C14);MSESI+m/z:468.59(M+H)+(100%)。
实施例14、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（C-1）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例1方法所得的化合IV-4（0.2mol）、2摩尔量当量的乙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约15小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次（稀盐酸的体积浓度为5%，每次洗涤时的用量为5ml），水洗三次（每次洗涤时的用量为5ml），无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物C-1。
化合物C-1的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.80-5.79(dd,J1=J2=1.1Hz,1H,H-10),5.54-5.51(dd,J1=J2=3.4Hz,1H,H-4),4.19-4.15(m,2H,OCH2-CH3),3.87-3.86(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.78-3.77(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.14-3.13(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.00-3.97(dd,J1=J2=1.2Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.61-2.56(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.32-2.29(d,J1=J2=1.2Hz,1H,H-7),2.05-2.00(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.30-1.26(m,3H,OCH2-CH3),1.19-1.13(m,4H,-O-C-(CH2)2-CH3),0.94(s,3H,H-14),0.78(s,3H,H-15);MSESI+m/z:377.22(M+H)+(100%)。
实施例15、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（D-1）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例1方法所得的化合物IV-5（0.2mol）、2当量摩尔量的乙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约17小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次（稀盐酸的体积浓度为5%，每次洗涤时的用量为5ml），水洗三次（每次洗涤时的用量为5ml），无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物D-1，为无色油状物，收率为64.75%。
化合物D-1的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.79-5.78(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-10),5.52-5.50(dd,J1=J2=3.4Hz,1H,H-4),4.12-4.09(m,2H,=N-O-CH2-),3.86-3.85(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.77-3.76(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.15-3.14(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.01-2.98(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.61-2.56(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.32-2.29(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),2.18(s,3H,O=C-CH3),2.06-2.01(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),1.69-1.65(m,2H,-O-C-CH2-),1.35-1.33(m,4H,-(CH2)2-CH3),0.93-0.90(m,6H,H-14,-(CH2)4-CH3),0.78(s,3H,H-15);MSESI+m/z:392.41(M+H)+(100%)。
实施例16、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（D-2）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例1方法所得的化合物IV-5（0.2mol）、2当量摩尔量的丙酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物D-2，为无色油状物，收率为63%。
化合物D-2的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.79-5.78(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-10),5.53-5.51(dd,J1=J2=3.4Hz,1H,H-4),4.12-4.09(m,2H,=N-O-CH2-),3.86-3.85(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.78-3.76(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.14-3.13(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.01-2.97(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-7),2.93-2.92(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.60-2.55(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.39-2.28(m,3H,H-7,O=C-CH2-),2.04-1.99(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.89(s,3H,H-16),1.68-1.65(m,2H,-O-C-CH2-),1.36-1.34(m,4H,-(CH2)2-CH3),1.17-1.15(m,3H,O-C-CH3),0.93(m,6H,H-14,-(CH2)4-CH3),0.77(s,3H,H-15);MSESI+m/z:406.46(M+H)+(100%)。
实施例17、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（D-3）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例1方法所得的化合物IV-5（0.2mol）、2当量摩尔量的丙烯酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物D-3，为无色油状物，收率为36.02%。
化合物D-3的结构数据：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ6.47-6.43(dd,J1=1.3Hz,J2=17.3Hz,1H,cisC=CH2),6.19-6.13(dd,J1=17.3Hz,J2=10.3Hz,1H,O=C-CH=),5.88-5.85(dd,J1=1.3Hz,J2=10.3Hz,1H,transC=CH2),5.80-5.79(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.60-5.58(dd,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),4.12-4.10(m,2H,=N-O-CH2-),3.89-3.88(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.80-3.79(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.15-3.14(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.02-2.99(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.94-2.93(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.65-2.60(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.33-2.30(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.11-2.06(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.70-1.65(m,2H,-O-C-CH2-),1.37-1.32(m,4H,-(CH2)2-CH3-),0.96(s,3H,H-14),0.95-0.90(m,3H,-CH2-CH3),0.79(s,3H,H-15);13CNMR(100MHz,CDCl3):165.86(O=C-Ar),153.21(C8),135.56(C10),131.14(CH2=CH-),128.34(CH2=CH-),125.49(C9),79.34(C11),74.66(C2),74.36(O-CH2-),70.22(C4),65.52(C12),49.21(C5),47.79(C13),41.28(C6),36.85(C3),28.80(CH2-CH2-CH2-),28.13(CH2-CH2-CH2-),26.11(C7),22.42(-CH2-CH3),18.43(C16),17.33(C15),14.00(CH3-CH2-),5.88(C14);MSESI+m/z:404.51(M+H)+(100%).
实施例18、一种木霉菌素C8位肟醚衍生物（D-6）的合成方法，其反应式为：
具体反应过程如下：
在反应瓶中加入实施例1方法所得的化合物IV-5（0.2mol）、2当量摩尔量的肉桂酸、20mLCH2Cl2，加入1当量摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、3当量摩尔量的二环己基碳二亚胺（DCC），室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。反应结束后（约14小时），反应液依次用稀盐酸洗涤三次，水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩。然后经硅胶柱层析分离（淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：10，体积比），得目标化合物D-6。
化合物D-6的结构数据：δ7.73-7.70(d,J=16.0,1H,C=CH-Ar),7.55-7.53(m,2H,H-2,6-Ar),7.39-7.38(m,3H,H-3,4,5-Ar),6.50-6.47(d,J=16.0Hz,1H,O=C-CH=),5.81-5.80(dd,J1=J2=1.3Hz,1H,H-10),5.67-5.65(dd,J1=J2=3.6Hz,1H,H-4),4.12-4.10(m,2H,=N-O-CH2-),3.90-3.89(d,J=5.2Hz,1H,H-11),3.82-3.81(d,J=5.9Hz,1H,H-2),3.17-3.16(d,J=4.0Hz,1H,H-13),3.03-3.00(dd,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.96-2.95(d,J=4.0Hz,1H,H-13),2.66-2.62(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3endo),2.34-2.31(d,J1=J2=1.5Hz,1H,H-7),2.15-2.10(dd,J1=J2=7.8Hz,1H,H-3exo),1.90(s,3H,H-16),1.67-1.66(m,2H,-O-C-CH2-),1.34-1.32(m,4H,-(CH2)2-CH3-),0.98(s,3H,H-14),0.92-0.89(m,3H,-CH2-CH3),0.83(s,3H,H-15);MSESI+m/z:480.53(M+H)+(100%)。
制剂实施例1、可湿性粉剂
含10%本发明化合物A-2，2.5%十二烷基苯磺酸钠，2.5%木质素磺酸钠，2.5%分散剂NNO和82.5%硅藻土的混合物充分混合，并超微粉碎，制备成可湿性粉剂。
制剂实施例2、可乳化的水乳剂
含10%本发明的化合物A-9，10%的由乳化剂T5030、乳化剂T200和乳化剂T2507组成的混合乳化剂（乳化剂T5030、乳化剂T200和乳化剂T2507的比例为4:3:3），5%防冻剂乙二醇，0.5%增稠剂XG，74.5%的水充分混合，并高剪切，制备成可乳化的环保制剂-水乳剂。
制剂实施例3、悬浮剂
含10%本发明的化合物A-13，10%的由乳化剂T-1283、乳化剂T-5030和分散剂NN8906组成的混合助剂（乳化剂T-1283、乳化剂T-5030和分散剂NN8906的比例为3:3:4），0.5%的消泡剂S-630，2%的悬浮助剂，77.5%的水，混合均匀，用砂磨机碾磨，制备成水性化环保制剂-悬浮剂。
制剂实施例4、水分散粒剂
含5%本发明化合物B-1，5%分散剂NN8906，5%木质素磺酸钠和4%乳化剂T-5030，1%“Whitecarbon”（二氧化硅脱水剂的商品名）和80%粘土的混合物充分混合并碾磨成粉，利用0.01%的PVA水溶液进行捏合（用量约为上述混合物重量的15～20%），然后造粒并干燥（水分被蒸发），制成水分散粒剂。
生物测定实施例
参照《农药生物活性评价SOP》。
小麦白粉病、稻纹枯病菌，黄瓜灰霉病菌，油菜菌核病菌,小麦赤霉病菌，稻曲病菌：参照生测标准方法NY/T1156.2-2006，采用含药培养基法：取表1中的各化合物药液，加入冷却至45℃的PDA中，制成含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
试验设药剂对照和溶剂对照。
处理后定期观察记录叶片、植株的发病情况和菌丝生长情况，根据病情指数和菌丝直径，计算防效和抑制率。
生长抑制率（%）=（对照菌落直径-处理菌落直径）×100/(对照菌落直径-6mm)。
具体试验结果与数据（浓度为50mg/L，抑制率≥85%）见表2：
表2木霉菌素C8肟醚类部分衍生物的生物活性（50mg/L抑制率（%））
在50mg/L的浓度下大部分新化合物对小麦白粉病、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌及水稻稻曲病菌都有不同程度的杀菌活性。其中大部分化合物对小麦白粉病菌和油菜菌核病菌表现出良好的抑制活性，超过原药木霉菌素，配制好制剂后活性更高，可以进一步开发为商品杀菌剂。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (4)

1.木霉菌素C8肟醚类衍生物，其特征在于该木霉菌素C8肟醚衍生物的结构通式为：
结构通式中的R1和R2如下表所示：
木霉菌素C8肟醚类衍生物
2.如权利要求1所述的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、将木霉菌素氧化后所得的8-羰基木霉菌素与盐酸羟胺和碳酸钾在溶剂中反应，制备得式III化合物，反应温度为室温～溶剂的回流温度；反应时间为4～7h；
所述8-羰基木霉菌素为式Ⅱ化合物；
所述8-羰基木霉菌素与盐酸羟胺的摩尔比为1:2.5～3.5；
所述8-羰基木霉菌素与碳酸钾的摩尔比为1:2.5～3.5；
2)、将式III所示化合物与强碱试剂及碘代烷在有机溶剂中反应，制备得到式IV化合物；反应温度为室温～有机溶剂的回流温度，反应时间为3～5小时；
所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、2,4-二氧六环、四氢呋喃、苯、N,N-二甲基甲酰胺；
所述式III所示化合物：强碱试剂：碘代烷的摩尔比为：1：1～1.5：1～2；
3)、式IV化合物在室温下与有机酸、二环己基碳二亚胺在催化剂条件下于非质子性有机溶剂中反应，得到木霉菌素C8肟醚类衍生物；所述木霉菌素C8肟醚类衍生物为式V化合物；
所述非质子性有机溶剂为正己烷、环己烷、乙醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
所述式IV化合物与有机酸的摩尔比为：1:1～2，
所述式IV化合物与催化剂的摩尔比为：1:1～1.5；
所述式IV化合物与二环己基碳二亚胺的摩尔比为：1:3；
反应时间为12～17小时；
3.根据权利要求2所述的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中的强碱试剂为氢化钠；
所述步骤3)中的催化剂为三乙胺、吡啶、乙二胺或4-二甲胺基吡啶。
4.根据权利要求2或3所述的木霉菌素C8肟醚类衍生物的合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中的溶剂为无水甲醇。
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"8-{[(E)-3-(2-Chlorophenyl)acryloyloxy]-imino}-12,13-epoxytrichethec-9-en-4-yl (E)-3-(2-chlorophenyl)acrylate;Xiao-Jun Xu等;《Acta Cryst.》;20111005;第67卷(第11期);参见related literature下面的附图，supplementary materials的comment部分、supplementary materials fig.2以及experimental部分 *
源自内生真菌的倍半萜类新颖高效抑菌化合物的衍生合成与生物活性研究;程敬丽;《浙江大学博士学位论文》;20110505;参见正文第13页图1.11，第13-15页1.3.2.2节、1.3.2.3节，正文第106页第3.4节、第129-130页4.4本章小结 *

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