CN103524378B - 一种肟菌酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种肟菌酯的制备方法，该制备方法采用苯乙酸即化合物1为原料，最后制得肟菌酯，原料价廉易得，反应收率高，工艺简单。本发明的肟菌酯的制备方法具有工艺简单、原料易得、反应条件温和，具有工业化的现实意义和社会经济效益。

Description

一种肟菌酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种肟菌酯的制备方法。
背景技术
肟菌酯（Trifloxystrobin），化学名称：（2Z）-2-甲氧基亚氨基-2-[2-[[1-[3-（三氟甲基）苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯；白色无臭固体，熔点72.9℃，沸点约312℃（328℃开始分解），蒸汽压：3.4×10-6Pa（25℃），密度：1.36g/cm3（20℃），溶解度（25℃）：水0.61mg/L、正己烷11g/L、正辛醇18g/L、甲醇76g/L、甲苯500g/L、乙酸乙酯>500g/L、丙酮>500g/L、二氯甲烷>500g/L。
肟菌酯（Trifloxystrobin）类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物成功地开发的一类新的含氟杀菌剂，具有如下优点：1、具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸、活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性；2、对1,4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有的杀菌剂无交互抗性；3、对几乎所有真菌纲（子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜毒病、稻瘟病等均有良好的活性；4、除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜毒病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性；5、是一种呼吸链抑制剂，通过锁住细胞色素B和C1之间的电子传递而阻止细胞三磷酸腺苷(ATP)酶合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。对作物安全，因其在土壤，水中可快速降解，故对环境安全。肟菌酯的种种优点使其成为国内外农药生产企业争相开发的明星产品。
肟菌酯的合成文献上报道很多，起始原料不同，路线也不同，主要有如下几条路线：
路线1：以苯酞为原料，经过开环反应、氰化反应、酯化反应、肟化反应和缩合反应制备肟菌酯
路线2：以邻甲基苯甲酸为原料，经过氰化反应、酯化反应、肟化反应、溴化反应和缩合反应制备肟菌酯
路线3：以邻甲基苯乙酮为原料，经过氧化反应、酯化反应、肟化反应、溴化反应和缩合反应制备肟菌酯
路线4：以甲苯和草酰氯单甲酯为原料，经过付克反应、肟化反应、氯化反应和缩合反应制备肟菌酯
现有工艺中都存在不同的缺点：氰化反应中使用剧毒品氰化钠和三甲基硅氰；溴（氯）化反应中，很难使原料完全转化和反应中会形成大量的二溴（氯）等副产品；付克反应中存在大量的对位异构体，收率较低；氧化反应中存在大量的甲基被氧化副产品和锰泥固废，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种收率高、成本低的肟菌酯的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种肟菌酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、在酸性物质的存在下，化合物1与甲醛进行环合反应，制得化合物2；
b、将步骤a得到的化合物2、氧化剂、硫酸和甲醇溶于有机溶剂中，反应制得化合物3；
c、将步骤b得到的化合物3在碱性物质和有机溶剂的存在下与O-甲基羟胺盐酸盐进行肟化反应，制得化合物4；
d、将步骤c得到的化合物4在碱性物质和有机溶剂的存在下与甲基磺酰氯进行磺酰化反应，制得化合物5；
e、将步骤d得到的化合物5在碱性物质和有机溶剂的存在下与化合物6进行缩合反应，制得肟菌酯；
进一步地，所述步骤a具体实施过程为：在反应瓶中加入化合物1、酸性物质和甲醛，搅拌并在温度0～120℃下进行环合反应，反应4～8小时，反应结束后，处理反应液得到化合物2，
其中，
所述化合物1与甲醛的摩尔比为1:1.0～5.0，而更好的摩尔比为1:1.0～2.0；
所述酸性物质为冰醋酸与浓盐酸按体积比为1:0.1～5.0组成的混合物，而更好的体积比为1:0.1～1.0；
所述环合反应的反应温度更好的为50℃～100℃，而最佳的反应温度为80℃～100℃。
在这一步反应中，环合反应结束后，将反应液倒入冰水中，然后加入有机溶剂萃取，将萃取后得到的有机相用10%碳酸氢钠水溶液洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2，化合物2的收率为90%～92%、纯度为90%以上，其中，加入的用于萃取的有机溶剂可以为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、环己烷等。
进一步地，所述步骤b具体实施过程为：将所述化合物2与氧化剂溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～100℃（而更好的反应温度为30℃～40℃）下反应3～5小时，然后加入甲醇和硫酸，控制反应温度20℃～50℃（而更好的反应温度为30℃～40℃）下继续反应6～8小时，然后处理反应液得到化合物3，
其中，
所述化合物2、氧化剂、甲醇和硫酸的摩尔比为1:1.0～5.0:1.0～20.0:0.1～2.0，而更好的摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～5.0:0.1～0.5；
所述氧化剂为自制氧化剂CAT9901，所述氧化剂CAT9901的制备方法为氧化硒在300℃～350℃温度下活化制得；
所述有机溶剂选自甲醇、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二氯乙烷，而更好的选自甲醇、甲苯或二氯甲烷，最佳的为二氯甲烷；
在这一步反应中，反应结束后，在反应液中加入水，搅拌，静置，分层，将得到的有机相用10%碳酸氢钠水溶液洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物3，化合物3的收率为70%～72%、纯度为95%以上。
进一步地，所述步骤c具体实施过程为：将所述化合物3、O-甲基羟胺盐酸盐及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～150℃下进行肟化反应，反应2～4小时，反应结束后，处理反应液得到化合物4，
其中，
所述化合物3、O-甲基羟胺盐酸盐与碱性物质三者的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，更好的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0；
所述碱性物质为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中一种或几种的组合；
所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，更好的为甲醇；
所述肟化反应的反应温度更好的为40℃～70℃。
在这一步反应中，肟化反应结束后，将反应液进行减压脱溶剂，待溶剂全部脱除后，加入水和有机溶剂，搅拌，静置，分层，将得到的有机相用水洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物4，化合物4的收率为93%～95%、纯度为95%以上，其中，加入的有机溶剂可以为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
进一步地，所述步骤d具体实施过程为：将所述化合物4、甲基磺酰氯及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～100℃下进行磺酰化反应，反应4～6小时，反应结束后，处理反应液得到化合物5，
其中，
所述化合物4、甲基磺酰氯及碱性物质三者的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，而更好的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0；
所述碱性物质为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中的一种或几种的组合；
所述有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂；
所述磺酰化反应的反应温度更好的为20℃～30℃。
在这一步反应中，磺酰化反应结束后，在反应液中加水，搅拌，静置，分层，将得到的有机相用水洗至中性，然后将水洗后的有机相减压脱溶剂得到化合物5，化合物5的收率为95%～97%、纯度为95%以上。
进一步地，所述步骤e具体实施过程为：将所述化合物5、化合物6及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度0～100℃下进行缩合反应，反应1～5小时，反应结束后，反应液经结晶、过滤、干燥制得肟菌酯，
其中，
所述化合物5、化合物6及碱性物质的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，而更好的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0；
所述碱性物质为甲醇钠、液体甲醇钠、钙氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中的一种或几种的组合；
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、苯、甲苯、环己烷或二甲苯，而更好的为N,N-二甲基甲酰胺；
所述缩合反应的反应温度更好的为20℃～30℃。
在这一步反应中，反应结束后，在反应液中加入水和有机溶剂，搅拌，静置，分层，将得到的有机相用水洗至中性，然后将有机相经结晶、过滤、干燥得到肟菌酯，其中，加入的有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，而更好的为乙酸乙酯、环己烷、甲基环己烷、苯或甲苯，最佳的为环己烷，最后得到的肟菌酯的收率为83%～85%、纯度为95%以上。
本发明中，全部所述的原料均可通过商购和/或采取已知的手段来制备得到，没有加以特别说明时，均满足标准化工产品要求。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的制备方法采用苯乙酸即化合物1为原料制备化合物2，原料价廉易得，反应收率高，工艺简单。
本发明的制备方法不使用氰化钠之类的剧毒品，对操作人员安全更有保障。
本发明的肟菌酯的制备方法具有工艺简单、原料易得、反应条件温和，具有工业化的现实意义和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（125mL）和浓盐酸（40mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至80℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（40mL，37%，0.49mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在80℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（37.6g），收率为91.5%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（3g）和二氯甲烷（100g）加入到反应瓶中，加热至40℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入甲醇（20g）和硫酸（7g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（29.4g），收率为72%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、三乙胺（15.2g，0.15mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（10g，0.12mol）溶于甲醇（50g）中，50℃反应3小时，反应结束后，减压脱甲醇，甲醇基本脱干后，加入二氯甲烷（100g）和水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（22g），收率93.7%，含量95%。
化合物5的制备：
将化合物4（22g，95%，0.094mol）和三乙胺（15.2g，0.15mol）溶于二氯乙烷（50g）中，滴加甲基磺酰氯（14g，0.12mol），滴定时间为半小时，室温反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（28.7g），收率96.4%，纯度为95%。
肟菌酯的制备：
将化合物5（28.7g，95%，0.09mol）、液体甲醇钠（20g，30%，0.108mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（22.3g，0.11mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（60g）中，20℃反应2小时，反应结束后，加入环己烷（100g）和水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（32.5g），收率85%，纯度为96%。
实施例2
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（125mL）和浓盐酸（40mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至100℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（31mL，37%，0.38mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在100℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（37g），收率为90%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（4g）和甲醇（100g）加入到反应瓶中，加热至60℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入硫酸（7g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），负压脱甲醇，甲醇基本脱干后，加入二氯甲烷，搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（27.8g），收率为68.1%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、碳酸钾（21g，0.15mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（10g，0.12mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50g）中，60℃反应3小时，反应结束后，减压脱N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺基本脱干后，加入二氯甲烷（60g）和水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（21g），收率为89.5%，纯度为95%。
化合物5的制备：
将化合物4（21g，95%，0.09mol）和吡啶（12g，0.15mol）溶于氯仿（50g）中，滴加甲基磺酰氯（14g，0.12mol），滴定时间为半小时，室温反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（27g），收率为94.8%，纯度为95%。
肟菌酯的制备
将化合物5（27g，95%，0.085mol）、甲醇钠（6g，99%，0.108mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（22.3g，0.11mol）溶于环己烷（60g）中，25℃反应5小时，反应结束后，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（29.5g），收率为81.7%，纯度为96%。
实施例3
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（80mL）和浓盐酸（80mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至50℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（31mL，37%，0.38mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在60℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（36g），收率为87.6%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（7g）和甲苯（100g）加入到反应瓶中，加热至100℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入甲醇（15g）和硫酸（5g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（29g），收率为71%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、氢氧化钾（8.4g，0.15mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（12.5g，0.15mol）溶于二氯甲烷（100g）中，45℃反应3小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（20g），收率为89.5%，纯度为95%。
化合物5的制备：
将化合物4（21g，95%，0.09mol）和三乙胺（18.2g，0.18mol）溶于氯仿（50g）中，滴加甲基磺酰氯（17.5g，0.15mol），滴定时间为半小时，25℃反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（27.2g），收率为95.3%，纯度为95%。
肟菌酯的制备
将化合物5（27g，95%，0.085mol）、碳酸钾（18g，0.13mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（20.3g，0.1mol）溶于二氯乙烷（60g）中，25℃反应2小时，反应结束后，向反应液中加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶得到粗品，将粗品溶于环己烷（50g）中，阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（30g），收率为83%，纯度为96%。
实施例4
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（100mL）和浓盐酸（60mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至80℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（25mL，37%，0.3mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在90℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（38g），收率为92.4%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（6g）和二氯甲烷（100g）加入到反应瓶中，加热至40℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入甲醇（15g）和硫酸（7g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（28.5g），收率为69.8%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、三乙胺（15.2g，0.15mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（12.5g，0.15mol）溶于甲醇（100g）中，60℃反应3小时，反应结束后，减压脱甲醇，甲醇基本脱干后，加入二氯甲烷（100g）和水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（22.3g），收率为95%，纯度为95%。
化合物5的制备：
将化合物4（21g，95%，0.09mol）和碳酸钠（16g，0.15mol）溶于氯仿（50g）中，滴加甲基磺酰氯（14g，0.12mol），滴定时间为半小时，25℃反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（26.8g），收率为94%，纯度为95%。
肟菌酯的制备
将化合物5（27g，95%，0.085mol）、氢氧化钾（8g，90%，0.13mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（20.3g，0.1mol）溶于四氢呋喃（60g）中，20℃反应2小时，反应结束后，加入二氯甲烷（100g）和水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，减压脱溶，溶剂脱干后得到粗品，将粗品溶于环己烷（50g）中，阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（30g），收率为83%，纯度为96%。
实施例5
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（100mL）和浓盐酸（60mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至90℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（25mL，37%，0.3mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在70℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（36.5g），收率为88.8%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（5g）和二氯甲烷（100g）加入到反应瓶中，加热至40℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入甲醇（20g）和硫酸（10g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（28g），收率为68.6%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（12.5g，0.15mol）溶于二氯甲烷（100g）中，40℃反应3小时，反应结束后，向反应液中水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（20.5g），收率为87.3%，纯度为95%。
化合物5的制备：
将化合物4（21g，95%，0.09mol）和三乙胺（15.2g，0.15mol）溶于氯仿（50g）中，滴加甲基磺酰氯（17.5g，0.15mol），滴定时间为半小时，30℃反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（27g），收率为94.7%，纯度为95%。
肟菌酯的制备
将化合物5（27g，95%，0.085mol）、氢氧化钾（8g，90%，0.13mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（20.3g，0.1mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（60g）中，室温反应2小时，反应结束后，加入甲基环己烷（100g）和水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（29.8g），收率为82.5%，纯度为96%。
实施例6
化合物2的制备：
将化合物1（34g，0.25mol）、冰醋酸（80mL）和浓盐酸（80mL）加入到反应瓶中，搅拌并加热升温至50℃，保温1小时，开始缓慢滴加甲醛水溶液（31mL，37%，0.38mol），滴定时间为半小时，滴加完后，控制反应温度在60℃条件下保温5小时，反应结束后，降温至25℃，将反应液倒入冰水（500g）中，向混合液中加入二氯甲烷（100g），搅拌，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（100g）洗至中性，然后将有机相减压脱溶剂得到化合物2（36g），收率为87.6%，纯度为90%。
化合物3的制备：
将化合物2（33g，90%，0.2mol）、氧化剂CAT9901（7g）和甲苯（100g）加入到反应瓶中，加热至100℃回流，保温4小时，反应结束后，降温至25℃，加入甲醇（15g）和硫酸（5g），继续回流7小时，反应结束后降温至室温，加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相用10%碳酸氢钠水溶液（50g）洗至中性，有机相减压脱溶得到化合物3（29g），收率为71%，纯度为95%。
化合物4的制备：
将化合物3（20.4g，95%，0.1mol）、氢氧化钾（4.5g，0.08mol）、氢氧化钠（2.8g，0.07mol）和O-甲基羟胺盐酸盐（12.5g，0.15mol）溶于二氯甲烷（100g）中，45℃反应3小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物4（20g），收率为89.5%，纯度为95%。
化合物5的制备：
将化合物4（21g，95%，0.09mol）、氢氧化钠（4g，0.1mol）和氢氧化钾（4.5g，0.08mol）溶于氯仿（50g）中，滴加甲基磺酰氯（17.5g，0.15mol），滴定时间为半小时，25℃反应5小时，反应结束后，向反应液中加水（60g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶剂得到化合物5（27.2g），收率为95.3%，纯度为95%。
肟菌酯的制备
将化合物5（27g，95%，0.085mol）、碳酸钠（7.4g，0.07mol）、碳酸钾（7.7g，0.06mol）和间三氟甲基苯乙酮肟即化合物6（20.3g，0.1mol）溶于二氯乙烷（60g）中，25℃反应2小时，反应结束后，向反应液中加入水（100g），搅拌半小时，静置，分层，有机相水洗至中性，有机相减压脱溶得到粗品，将粗品溶于环己烷（50g）中，阶段性降温，结晶，过滤，干燥得到肟菌酯（30g），收率为83%，纯度为96%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种肟菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、在酸性物质的存在下，化合物1与甲醛进行环合反应，制得化合物2；
b、将步骤a得到的化合物2、氧化剂、硫酸和甲醇溶于有机溶剂中，反应制得化合物3；
c、将步骤b得到的化合物3在碱性物质和有机溶剂的存在下与O-甲基羟胺盐酸盐进行肟化反应，制得化合物4；
d、将步骤c得到的化合物4在碱性物质和有机溶剂的存在下与甲基磺酰氯进行磺酰化反应，制得化合物5；
e、将步骤d得到的化合物5在碱性物质和有机溶剂的存在下与化合物6进行缩合反应，制得肟菌酯；
其中，所述步骤d具体实施过程为：将所述化合物4、甲基磺酰氯及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～100℃下进行磺酰化反应，反应4～6小时，反应结束后，处理反应液得到化合物5，其中，所述化合物4、甲基磺酰氯及碱性物质的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，所述有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂；
所述步骤e具体实施过程为：将所述化合物5、化合物6及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度0～100℃下进行缩合反应，反应1～5小时，反应结束后，反应液经结晶、过滤、干燥制得肟菌酯，其中，所述化合物5、化合物6及碱性物质的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、苯、甲苯、环己烷或二甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体实施过程为：在反应瓶中加入化合物1、酸性物质和甲醛，搅拌并在温度0～120℃下进行环合反应，反应4～8小时，反应结束后，处理反应液得到化合物2，其中，所述化合物1与甲醛的摩尔比为1:1.0～5.0，所述酸性物质为冰醋酸与浓盐酸按体积比为1:0.1～5.0组成的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b具体实施过程为：将所述化合物2与氧化剂溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～100℃下反应3～5小时，然后加入甲醇和硫酸，控制反应温度20℃～50℃下继续反应6～8小时，然后处理反应液得到化合物3，其中，所述化合物2、氧化剂、甲醇及硫酸的摩尔比为1:1.0～5.0:1.0～20.0:0.1～2.0，所述有机溶剂选自甲醇、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或二氯乙烷。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中所述氧化剂为自制氧化剂CAT9901，所述氧化剂CAT9901的制备方法为氧化硒在300℃～350℃温度下活化制得。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c具体实施过程为：将所述化合物3、O-甲基羟胺盐酸盐及碱性物质溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在温度10℃～150℃下进行肟化反应，反应2～4小时，反应结束后，处理反应液得到化合物4，其中，所述化合物3、O-甲基羟胺盐酸盐与碱性物质的摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中所述的碱性物质为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中所述的碱性物质为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e中所述的碱性物质为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠中的一种或几种的组合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6355634B1 (en) * 1990-06-05 2002-03-12 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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A NEW SYNTHESIS OF 4,5-DIMBTHOXYBENZOCYCLOBUTENE, 4,5-iRTHYLENEDXOXYBENZOCYCLOBDTENE AND 4-MBTHOXYBENZOCYCLOBUTENE;Richard J. Spangler et al.;《Tetrahedron letters》;19761231(第29期);2517-2518 *
Synthesis of 2-hydroxymethyl-phenylglyoxylic acid;Michel Barbier;《Synthetic communications》;19881231;第18卷(第11期);1253-1260 *
刑其毅等.酯的醇解.《基础有机化学(第二版)》.高等教育出版社,1993,601. *
星型聚乙二醇对苯磺酸酯的合成;李建森 等;《化学试剂》;19991231;第21卷(第6期);326-328 *
苯亚硒酸酐在甾类合成中的应用;鲁燕侠等;《中国医药工业杂志》;19961231;第27卷(第7期);333-335 *

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