CN103505679A - 一种治疗血液病的药物和制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病的中药复方，选择党参、黄芪、生地、熟地、鹿角胶、阿胶、山药、白术、茯苓、补骨脂、益智仁、菟丝子、女贞子、枸杞子、白芍、何首乌、麦芽、当归、丹参、桃仁、赤芍、仙鹤草、藕节、砂仁、炒枣仁、旱莲草、连翘、丹皮等中药为原料，按一定的重量份配比，经混合粉碎过100目筛分装，制成散剂。本发明配伍合理，制备简单，经实验及临床验证疗效明显，毒副作用小，是提高免疫及改善骨髓造血机能的理想药物。

Description

一种治疗血液病的药物和制备方法及其应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种以中药为原料而制成的治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病的复方和制备方法及其应用。

背景技术

再生障碍性贫血，系骨髓造血功能衰竭而引起的一组综合征，主要表现为全血细胞减少，临床可见贫血、出血和感染三大症候群。中医所述“虚劳”、“血证”与本病甚为相似，其发病机理复杂，病情危重，病程缠绵难愈，治疗较棘手难愈。该病的发病因人群的居住环境，药物及有毒化学物等因素的影响，已呈逐年增高的趋势，尤其多以青壮年发病人群为主，对家庭及社会均带来严重影响，应引起我们及社会的高度重视与关注。目前市场上获国家批准治疗血液病的准字号中成药有复方皂矾丸，再造生血片等。复方皂矾丸因组成有皂矾(含有硫酸亚铁成分)，对胃粘膜有一定刺激性，患者长期服用易出现食欲不振，大便异常的情况。目前临床治疗以口服西药环孢菌素A为主，根据病情还配合安雄或康力龙，以及强的松，甲强龙等药物，患者长期服用往往会逐渐显现西药所导致的副作用，甚至常常会出现因副作用明显而被迫减停西药后病情加重的情况。其中，80％以上服西药治疗的再障患者患儿会出现口干，口腔溃疡，口舌血泡，咽喉红肿，低热，食欲亢进，大便干燥，情绪烦躁易怒等临床表现。鉴于血液病的治疗棘手难愈，发病率呈逐年增高的趋势，对家庭及社会影响严重，因此，中药治疗血液病意义重大，其安全、有效，治疗费用较低，市场急需一种对血液病有效、安全、副作用小的中药制剂。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于针对血液病的病因，提供一种能够安全、有效的治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病的中药。

本发明的另一个目的是提供一种治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病药物的制备方法和用途。

技术方案：一种治疗血液病的中药复方，它的活性成分由下列重量份配比的原料药制成：党参30-50份、黄芪30-50份、生地30-50份、熟地30-50份、鹿角胶30-50份、阿胶30-50份、山药30-50份、白术25-45份、茯苓30-50份、补骨脂15-35份、益智仁25-45份、菟丝子25-45份、女贞子25-45份、枸杞子25-45份、白芍25-45份、何首乌25-45份、麦芽25-45份、当归20-40份、丹参25-45份、桃仁20-40份、赤芍20-40份、仙鹤草30-50份、藕节25-45份、砂仁20-40份、炒枣仁20-40份、旱莲草20-40份、连翘25-45份、丹皮25-45份。

上述治疗血液病的中药复方，制备步骤为将各原料按其各重量比例备料，经混合粉碎过100目筛分装，制成散剂。

上述治疗血液病的中药复方，它的活性成分由下列重量份配比的原料药制成：党参43份、黄芪43份、生地43份、熟地43份、鹿角胶43份、阿胶43份、山药43份、白术36份、茯苓43份、补骨脂24份、益智仁36份、菟丝子36份、女贞子36份、枸杞子29份、白芍29份、何首乌36份、麦芽29份、当归29份、丹参36份、桃仁29份、赤芍29份、仙鹤草43份、藕节36份、砂仁29份、炒枣仁29份、旱莲草29份、连翘36份、丹皮36份上述治疗血液病的中药复方在制备治疗再生障碍性贫血药物中的应用。

上述治疗血液病的中药复方在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。

上述治疗血液病的中药复方在制备治疗血小板减少性紫癜药物中的应用。

上述治疗血液病的中药复方在制备治疗白血病药物中的应用。

有益效果：

(1)本发明的技术解决方案是基于中医理论对再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病发病机理的认识和治疗原则，结合多年临床诊疗的临床经验，反复筛选，精心研制成的中药复方制剂。本发明是针对引起血液病的病因，结合多年的临床经验总结而成，安全有效，能够很好的克服目前上市药物的不足之处。主要治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病，是由多种中药材组成的中药大复方，经比较蜜丸、片剂、水丸剂等剂型后，确定以吸收快、药效长的散剂作为最终剂型。

(2)本发明方解：再障患者常表现为面色萎黄或苍白无华，心慌气短，肢软乏力，食欲不振，并伴有不同部位，不同程度的出血，如鼻衄，齿衄，皮肤瘀斑，瘀点等，舌体胖大边有齿痕，舌淡苔白腻，脉沉细弱或浮数无力，皆为气血大亏之征象。《素问·调经论》云：“人之所有者，血与气耳。”气血乃构成人体和维持人体生命活动的物质基础，对症治疗自然以不宜气血为主。但观今之诸多医家，易囿于“虚劳血证”之旧法，只重滋阴养血，无视气的亏损。“气为血帅，血为气母”之旨，即在强调气血关系极为密切，二者相辅相成，不可厚此薄彼，加之“正气存内，邪不可干”，正气御邪之功更不容睇视。再障的中医治疗应以补益气血为首要之法，兼以调补阴阳，并顾护脾胃为本，适当佐以活血。人参，党参，西洋参，黄芪，多以味甘性平，归经肺脾，即可益气又可养血，故为方中君药。

肾贵为“先天之本”，主骨生髓，藏精纳气。然髓不生血，营血不荣五脏六腑，四肢百骸；继而时邪外袭，火热迸入，“营血为卫气所迫，不能内守而脱出于外”(《医门法律》)，亦或气虚摄血无力，血液妄行脉外，见诸血证。精气匮乏，肾阴肾阳失其滋养，濡润，推动，温煦之功用，见诸虚证。施鹿茸，淫羊藿，补骨脂，菟丝子温补肾阳，女贞子，枸杞子，桑椹子，黄精滋补肾阴，亦入肝经，是取“肝肾同源”之意，获肝肾同补之效，亦为臣药之效。

《灵枢·决气》曰：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”言明脾胃是通过运化水谷精微，为人体提供能量来源的场所，脾虚可使气血生化乏源；且中焦上承心肺，下邻肝肾，可谓体内升降之枢纽。如若脾气不足，脾阳不振，湿邪乘机困遏脾运，气机通达不利，必致气血运行逆乱不畅。况补血，补阴之品，味厚滋腻，亦能妨碍运化，阻滞气机，故用陈皮，茯苓，厚朴，白术，枳壳，香附理气健脾，燥湿健运，可达气血生化源源不断，气机运行畅通有序之目的，奏其佐助之职。

再障系病程较长的进行性疾病，尤其慢性再障之病程，常可延至数年，乃至十余二十年，缠绵难愈。古谓“久病必虚”，实证久治不愈尚可损伤正气，而本病为虚证发病，无疑雪上加霜，虚损更甚。气虚运血无力，常致血瘀，临床观其舌质紫暗或有瘀点。循“瘀血不去，新血不生”之理，应将红花，当归，桃仁，丹参，赤芍适量配用，补血，活血兼而有之，补血不忘化瘀，活血不忘补虚，常可收到事半功倍之功效。历代对丹参“祛瘀生新”之用较为推崇，有“一味丹参散，功同四物汤”之说。《景岳全书·本草正》则誉当归“补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”。现代药理实验证实，当归有抗血小板凝聚和抗血栓作用，并能促进血红蛋白及红细胞的生成，对非特异性和特异性免疫功能都有增强作用。

与目前医疗市场上的同类药物相比，本发明的疗效有较明显的优势。中国药科大学及解放军302医院药学部对本发明开展了药理毒理实验，结果表明本发明能明显提高免疫及改善骨髓造血。

(3)实验研究表明：本品可明显回升血液病患者的血象指标，提高患者免疫力，治疗再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征，血小板减少性紫癜，白血病等血液病。

(4)本发明处方设计合理，配伍严谨，制备简单。

(5)本发明组成为中药材，无毒副作用，价格便宜。

具体实施方式

以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

1、结合具体实施方式，对本发明进一步说明如下：

按下表中所列重量配比称取本发明所需原料，单位：份

本发明中药材均为中国药典标准。

2.制备实施例

实施例1：本发明药物散剂的制备

按下述重量份配比称取各原料药：党参43份、黄芪43份、生地43份、熟地43份、鹿角胶43份、阿胶43份、山药43份、白术36份、茯苓43份、补骨脂24份、益智仁36份、菟丝子36份、女贞子36份、枸杞子29份、白芍29份、何首乌36份、麦芽29份、当归29份、丹参36份、桃仁29份、赤芍29份、仙鹤草43份、藕节36份、砂仁29份、炒枣仁29份、旱莲草29份、连翘36份、丹皮36份上述本发明的配制过程是将上述各原料按其各重量备料，经混合粉碎过100目筛分装而成。

分别按照上述表格中的原料比例，制备成实施例2和实施例3的散剂。

3.本发明有关的药效学和临床试验：

实施例4：本发明散剂对再障贫血小鼠模型的作用

1材料

1.1动物昆明种小鼠120只，雄性，18-22g，2级，军事医学科学院实验动物中心提供，许可证号：SCXK-(军)2002-001.

1.2药品

1.2.1本发明：本室制备，批号20121012

1.2.2复方皂矾丸：陕西郝其军制药有限公司  批号20050412

1.2.3环磷酰胺：0.2/瓶，江苏恒瑞医药股份有限公司  批号05022221

1.2.4甲苯：分析纯，北京化工厂生产

1.3实验器材

1.3.1甲苯吸入装置：容积0.8×0.55×0.45，加甲苯5.94g.

1.3.2动物实验室：解放军第302医院动物实验中心，2级动物实验室

1.3.3全血细胞分析仪：Beckman CouleterGen's system2五分类全血细胞分析仪。由解放军第302医院临床学业检验室提供。

1.3.4Olympus显微镜：本室提供。

2方法

2.1.药物配制方法

2.1.20.5％环磷酰胺，给药量0.2mL/20g

2.1.3复方皂矾丸1.0g/kg，取25粒，加蒸馏水研匀至100mL。

2.1.4取本发明40g，加热蒸馏水溶解至100mL,即可，为大剂量组用量。中剂量组为1/2量，小剂量组为1/4剂量。

2.2动物分组：每批60只动物，随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组、环磷酰胺模型组、复方皂矾丸阳性药对照组、本发明大剂量(10g/kg)组、中剂量(5g/kg)组、小剂量(2.5g/kg)组。复方皂矾丸的剂量1.0g/kg。

2.3模型制备

2.3.1造模前血细胞检查：取18-22g的雄性昆明种小鼠，剪尾尖(或眼球)取血，检查白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、网织红细胞(RET)数量，同时测定血红蛋白(HB)含量。

2.3.2造模：实验各组除了正常对照组外，其它组动物分别皮下注射环磷酰胺溶液(50mg/kg,0.2mL/只)，隔日1次，共4次。同时，将小鼠放入气缸内，以甲苯吸入染毒，浓度为30mg/L，(气缸容积0.8×0.55×0.45)，加甲苯5.94g每次1.5h，每天1次，共8次。正常对照组只放气缸内1.5h，但不给环磷酰胺和吸入甲苯。

2.4给药方法：从染毒之日起开始给药，每天上午9点给小鼠灌服一次本发明，灌胃0.5mL/20g体重，连续给药20天。正常对照组、模型组均灌服生理盐水(NS)0.5mL/20g体重，连续给药20天。阳性对照药组，灌服复方皂矾丸1.0g/kg，0.5mL/20g体重。

2.5取血检查血象：实验各组分别于第10天和最后一次给药后各取血一次观察血象，分别检查WBC、RBC、PLT、RET数量和HB含量。

2.6统计学分析：实验数据以x±s表示，进行单因素方差分析，以P＜0.05表示有显著性差异。以上数据资料分析均由统计软件包SPSS13.0完成。

3结果

3.1模型稳定性本实验所用模型为环磷酰胺皮下注射和甲苯吸入双重途径造成的血象低下模型，模型小鼠的血象指标较正常小鼠明显降低，但同时也造成多数动物死亡，其甲苯吸入时间是主要影响因素。为此，将文献动物的中毒方法进行了改进，每次吸入时间由2小时改为1.5小时。改进后动物的血象指标仍明显降低，动物死亡数量也相对减少，血象测定。造模结束后，动物血象会逐步回升，实验采用模型小鼠与给药鼠同时取血的方法观察药物治疗效果。

3.2本发明对再障贫血模型小鼠的治疗效果本发明各组经连续给药20天后取血测定，两批试验结果均表明本发明中、大剂量均能使中毒小鼠血象明显回升，其中WBC、RBC、PLT、RET数量回升效果明显(P＜0.05；P＜0.01)。尤其对RET回升最明显。阳性对照药复方皂矾丸在本实验中除对PLT回升不明显外，对升高RBC、WBC、RET有明显的疗效(P＜0.05)，作为本实验的阳性对照药是可行的。

4结论

环磷酰胺属于烷化剂，能抑制DNA的合成，具有使全血细胞减少的细胞毒作用，单独应用可引起“血虚”已有报道。苯中毒也有引起再障的研究，但甲苯(苯的衍生物)是工业应用很广的有机溶剂，是高度挥发性液体，致再障的实验尚未见报道，且临床上有不少接触甲苯的工作人员(喷漆工，制鞋工，印染工，农药厂工人等)因防护措施不力而发生本病的人数逐年增加。因此，应用环磷酰胺及甲苯致再障动物模型，符合该病常见的病因。模型动物油全血细胞减少，网织红细胞减少，骨髓造血细胞减少，非造血细胞成分增多，脾萎缩及出血、感染等表现，与人的再障表现相似。本复合法建立再障小鼠模型具有操作简便，复制周期短，成功率高的优点。病理表现血象迅速下降，骨髓检查造血细胞增生低下，但无明显纤维化等表现，较符合急性再障的特点。

在再障模型试验中，随着本发明给药剂量的增加，在2.5g/kg、5g/kg，10k/kg时，能显著减轻甲苯和环磷酰胺对小鼠的损害，使再障小鼠的血象明显回升，显示良好的剂量依赖性关系，有效剂量为5g/kg，最佳有效剂量为10g/kg。

实施例5：本发明散剂对临床再障患者的治疗作用

再障的诊断：全血细胞减少，网织红细胞＜0.01，淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项：

(1)①血红蛋白＜100g/L②血小板＜50×10⁹/L③中性粒细胞＜1.5×10⁹/L。(2)一般无肝脾肿大。(3)骨髓多部位增生减低(＜正常的50％)或重度减低(＜正常的25％)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚，骨髓活检示造血组织减少。(4)除外引起全血细胞减少的其它疾病，如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼贫血、PNH、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细胞白血病、低增生性白血病、问变性T细胞淋巴瘤等。

再障分为慢性再障和重型再障。重型再障发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中的两项：①网织红细胞绝对值＜15×10⁹/L。②中性粒细胞＜0.5×10⁹/L。③血小板＜20×10⁹/L。骨髓增生广泛重度减低。达不到重型再障指标的再障则为慢性再障。

本发明临床治疗再障患者300例，其中慢性再障188例，重型再障112例，诊断标准如上。经治疗，61例患者痊愈，治愈标准为：(1)血红蛋白＞120g/L(2)血小板＞100×10⁹/L(3)中性粒细胞＞2.0×10⁹/L。(4)骨髓象正常。减停药物后至少五年以上无复发。

实施例6：本发明散剂对临床骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)患者的治疗作用

MDS的诊断标准

一、必要条件：1.持续(≥6月)一系或多系血细胞减少：红细胞(Hb＜110g/L)；中性粒细胞(ANC＜1.5×10⁹/L)；血小板(BPC＜100×10⁹/L)；2.排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患

二、确定标准：1.病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10％；2.环状铁粒幼细胞占有核红细胞比例≥15％；3.原始细胞：骨髓涂片中达5～19％

4染色体异常

三、辅助标准：(用于符合必要标准，未达确定标准，临床呈典型MDS表现者)

1.流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群；

2.单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA(人类雄激素受体)分析，基因芯片谱型或点突变(如RAS突变)；

3.骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落(±集簇)形成显著和持久减少。

本发明治疗MDS患者43例，其中低增生型(RA,RAS)患者通过治疗可达痊愈，治愈患者8例，治愈标准为：(1)血红蛋白＞120g/L(2)血小板＞100×10⁹/L(3)中性粒细胞＞2.0×10⁹/L。(4)骨髓象正常。减停药物后至少五年以上无复发。

实施例7：本发明散剂对血小板减少性紫癜患者的治疗作用

血小板减少性紫癜的诊断标准

(一)血象

1.急性型血小板明显减少，多在20×10⁹/L以下。出血严重时可伴贫血，白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。

2.慢性者，血小板多在30～80×10⁹/L，常见巨大畸型的血小板。

3.血小板平均容积(MPV)增大；

4.血小板分布宽度(PDW)改变显著；

5.血小板形态异常，可见大型血小板、颗粒减少和染色过深。

(二)骨髓象

急性型，巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨核细胞增多，但胞浆中颗粒较少，嗜碱性较强

本发明治疗血小板减少性紫癜患者36例，治愈11例，经治疗血小板＞100×10⁹/L，骨髓象巨核细胞正常，减停药物后至少五年以上无复发。

实施例8：本发明散剂对白血病患者的治疗作用

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。而MDS中高危患者，已经出现造血干细胞异常情况，属相较于白血病较轻的克隆性恶性疾病，西医均需要予以化疗或骨髓移植(BMT)缓解病情。但化疗毒性较大，且感染是化疗期间引起亡的主要原因，骨髓移植则为临床试验缺乏质量控制研究，往往不能取得确切有效的疗效，患者治疗后生存质量较差，病情控制不稳定。

本发明治疗白血病及MDS中高危患者，采取中西医结合治疗，运用该方配合中小剂量化疗方案，能有效延缓患者生存期，提高生活质量。

综上所述，本发明是用一种中药新型制剂，在动物模型试验和临床治疗中，能使再障小鼠模型和临床患者的血象明显回升，显示良好的剂量依赖关系。本发明是一种具有开发前景的抗再生障碍性贫血等血液病的药物。

Claims (7)

1.一种治疗血液病的中药复方，其特征在于，它的活性成分由下列重量份配比的原料药制成：党参43份、黄芪43份、生地43份、熟地43份、鹿角胶43份、阿胶43份、山药43份、白术36份、茯苓43份、补骨脂24份、益智仁36份、菟丝子36份、女贞子36份、枸杞子29份、白芍29份、何首乌36份、麦芽29份、当归29份、丹参36份、桃仁29份、赤芍29份、仙鹤草43份、藕节36份、砂仁29份、炒枣仁29份、旱莲草29份、连翘36份、丹皮36份。 

2.根据权利要求1所述治疗血液病的中药复方，其特征在于，制备步骤为将各原料按其各重量比例备料，经混合粉碎过100目筛分装，制成散剂。 

3.根据权利要求1所述治疗血液病的中药复方，其特征在于，它的活性成分由下列重量份配比的原料药制成：党参43份、黄芪43份、生地43份、熟地43份、鹿角胶43份、阿胶43份、山药43份、白术36份、茯苓43份、补骨脂24份、益智仁36份、菟丝子36份、女贞子36份、枸杞子29份、白芍29份、何首乌36份、麦芽29份、当归29份、丹参36份、桃仁29份、赤芍29份、仙鹤草43份、藕节36份、砂仁29份、炒枣仁29份、旱莲草29份、连翘36份、丹皮36份。 

4.权利要求1所述治疗血液病的中药复方在制备治疗再生障碍性贫血药物中的应用。 

5.权利要求1所述治疗血液病的中药复方在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。 

6.权利要求1所述治疗血液病的中药复方在制备治疗血小板减少性紫癜药物中的应用。 

7.权利要求1所述治疗血液病的中药复方在制备治疗白血病药物中的应用。