CN103497151A - 一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法。它包括：（1）4-羟基-6-甲基烟酸中加入醇类化合物进行酯化反应得到化合物Ⅱ；（2）化合物Ⅱ加入卤化试剂进行卤化得到化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ加入氨水进行反应得到化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ再加入无机酸进行脱保护得到4-氨基-6-甲基烟酸。本发明所用的原料经济易得，易于工业化生产，反应条件温和，易于控制。

Description

一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及氨基吡啶衍生物4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法。
背景技术
4-氨基-6-甲基烟酸，英文名称：4-Amino-6-methylnicotinicacid，CAS No：127915-50-8；分子式：C7H8N2O2；分子量：152.152；化学结构式如下所示。它是一种重要的化工原料，可以做为许多头孢类产品的侧链。
Figure 2013105230359100002DEST_PATH_IMAGE001
在4-氨基-6-甲基烟酸的合成过程中，在吡啶环的4位上氨基比较困难，现有报导的合成方法比较少，比如：利比希化学纪事，（9），913-16；1990，其反应过程如下：
Figure 275662DEST_PATH_IMAGE002
上述合成方法原料比昂贵，合成方法比较复杂。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法。该方法是将4-羟基-6-甲基烟酸的羟基用卤素取代，再用氨基取代卤素得到。该合成方法简单，原料来源广泛，适宜工业化生产的进行。
本发明的技术方案是：一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，
（1）4-羟基-6-甲基烟酸（化合物Ⅰ）中加入醇类化合物进行酯化反应得到4-羟基-6甲基烟酸酯（化合物Ⅱ）；
（2）化合物Ⅱ加入卤化试剂进行溴化得到4-溴-6-甲基烟酸酯（化合物Ⅲ）；
（3）化合物Ⅲ加入氨水进行反应得到4-氨基-6-甲基烟酸酯（化合物Ⅳ）；
（4）化合物Ⅳ再加入无机酸进行脱保护反应得到4-氨基-6-甲基烟酸（化合物Ⅴ）。
具体反应方程式如下所示。
 
Figure 2013105230359100002DEST_PATH_IMAGE003
具体包括以下步骤：
（1）将4-羟基-6-甲基烟酸加入反应器中，再加入醇类化合物加热回流反应1-10小时，减压浓缩至干得化合物Ⅱ；
（2）将步骤（1）所得化合物Ⅱ加入卤化试剂，加热至60-190℃保温反应1-10小时，然后降温至40℃以下把反应液倒入冰水中，过滤得到化合物Ⅲ；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ加入到高压反应器中，加入醇类试剂和氨水，在压力0.1-1.0MPa时升至100-200℃反应1-10小时，反应液浓缩至干，得固体化合物Ⅳ；
（4）再加入醇类试剂，搅拌溶解后加入无机酸调pH值至3-5，然后加入有机溶剂打浆后过滤得到产物。
所述步骤（1）中醇类化合物包括：甲醇、乙醇、正丙醇等醇类化合物，优选甲醇。所述醇类化合物与4-羟基-6-甲基烟酸的质量比为1-5：1，以2：1为最佳。
所述步骤（1）中还可以加入催化剂氯化亚砜，所述氯化亚砜与4-羟基-6-甲基烟酸的摩尔比为1-2：1，以1.2：1为最佳。
所述步骤（2）卤化试剂为：三溴氧磷、三氯氧磷等，以三溴氧磷为最佳。所述卤化试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1-5：1，以2：1为最佳。
所述步骤（2）的反应温度优选为80-100℃。
所述步骤（3）反应温度范围100℃-200℃，优选为150℃。
所述步骤（3）和（4）所用的醇类试剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇等。所用的醇类试剂和氨水的比例可以是任意比，以体积比1：1为最佳。
所述步骤（3）中化合物Ⅲ与氨水的摩尔比为1：1-10，1：8为最佳。
所述步骤（4）所用无机酸优选盐酸或者硫酸。
所述步骤（4）打浆用的有机溶剂包括：石油醚、正已烷、乙醚等有机溶剂。
本发明的合成方法可以应用于其它4-氨基的吡啶类衍生物方面，为4-氨基的吡啶类衍生物的应用提供了一种新的思路。
本发明所用的原料经济易得，易于工业化生产，反应条件温和，易于控制。
具体实施方式
实施一：
取20g4-羟基-6-甲基烟酸加入500ml反应瓶中，再加入氯化亚砜18g、甲醇40g加热至回流反应5小时，减压浓缩至干得固体19.6g，然后加入三溴氧磷65g，加热至85℃保温6小时，然后降温至40℃以下把反应液倒入的500ml冰水中，搅拌20分钟后，过滤得固体24.6g，将所得固体加入到高压反应器中，加入甲醇30g、氨水30g，在压力0.7MPa时升至150℃反应5小时后转入500ml反应瓶中减压浓缩至干，得固体17.1g，再加入甲醇30g，搅拌溶解后加入浓盐酸14g调pH值至4，加入石油醚120g打浆1小时后过滤得固体13.5g。总收率为67.9%，纯度为99.8%。
实施二：
取20g4-羟基-6-甲基烟酸加入500ml反应瓶中，再加入氯化亚砜18g、甲醇40g加热至回流反应8小时，减压浓缩至干得固体19.8g，然后加入三溴氧磷66g，加热至90℃保温6小时，然后降温至40℃以下把反应液倒入的500ml冰水中，搅拌20分钟后，过滤得固体25.1g，将所得固体加入到高压反应器中，加入甲醇30g、氨水30g，在压力0.7MPa时升至150℃反应10小时后转入500ml反应瓶中减压浓缩至干，得固体17.7g，再加入甲醇30g，搅拌溶解后加入浓盐酸16g调pH值至4，加入石油醚120g打浆1小时后过滤得固体14.2g。总收率为71.7%，纯度为99.8%。

Claims (10)

1.一种4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，
（1）4-羟基-6-甲基烟酸中加入醇类化合物进行酯化反应得到4-羟基-6甲基烟酸酯；
（2）4-羟基-6甲基烟酸酯加入卤化试剂进行溴化得到4-溴-6-甲基烟酸酯；
（3）4-溴-6-甲基烟酸酯加入氨水进行反应得到4-氨基-6-甲基烟酸酯；
（4）4-氨基-6-甲基烟酸酯再加入无机酸进行脱保护反应得到4-氨基-6-甲基烟酸。
2.如权利要求1所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（1）中醇类化合物为甲醇、乙醇或者正丙醇。
3.如权利要求1所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（2）的卤化试剂为三溴氧磷或者三氯氧磷。
4.如权利要求1所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（4）所用无机酸为盐酸或者硫酸。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，
（1）将4-羟基-6-甲基烟酸加入反应器中，再加入醇类化合物加热回流反应1-10小时，减压浓缩至干得4-羟基-6甲基烟酸酯；
（2）将步骤（1）所得4-羟基-6甲基烟酸酯加入卤化试剂，加热至60-190℃保温反应1-10小时，然后降温至40℃以下把反应液倒入冰水中，过滤得到4-溴-6-甲基烟酸酯；
（3）将步骤（2）所得4-溴-6-甲基烟酸酯加入到高压反应器中，加入醇类试剂和氨水，在压力0.1-1.0MPa时升至100-200℃反应1-10小时，反应液浓缩至干，得4-氨基-6-甲基烟酸酯；
（4）将步骤（3）所得4-氨基-6-甲基烟酸酯再加入醇类试剂，搅拌溶解后加入无机酸调pH值至3-5，然后加入有机溶剂打浆后过滤得到产物。
6.如权利要求5所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（1）中还加入催化剂氯化亚砜，所述氯化亚砜与4-羟基-6-甲基烟酸的摩尔比为1-2：1。
7.如权利要求5所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（3）和（4）所用的醇类试剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。
8.如权利要求5所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（1）醇类化合物与4-羟基-6-甲基烟酸的质量比为1-5：1。
9.如权利要求5所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（2）卤化试剂与4-羟基-6甲基烟酸酯的摩尔比为1-5：1。
10.如权利要求6-9中任意一项所述的4-氨基-6-甲基烟酸的合成方法，其特征是，所述步骤（3）中化合物4-溴-6-甲基烟酸酯与氨水的摩尔比为1：1-10。
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