CN103492020A - 用于利用吸光薄膜将化合物高效输送至或透过皮肤或生物屏障的器件 - Google Patents
用于利用吸光薄膜将化合物高效输送至或透过皮肤或生物屏障的器件 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种能够将激光脉冲能量快速高效地转换为高脉冲宽带压力波的器件及其在不造成损伤或不适的情况下在生物膜（包括皮肤外层）瞬态渗透方面的应用。本发明还公开了一种利用所述器件将药物和生物活性化合物输送至或通过皮肤或生物屏障的方法。
Description
背景技术
本发明涉及一种能够将激光脉冲能量快速高效地转换为高脉冲压力波的器件及其在不造成损伤或不适的情况下在生物屏障（包括皮肤外层）瞬态渗透方面的应用。从以下几方面对本发明予以说明：激光高效生成压力波的物理原理、吸收材料的属性（能够将压力波振幅增加至最大以及将上升时间减少至最小）以及药物或生物活性化合物至或透过皮肤或其它生物屏障的实际输送情况。举例说明该器件的使用方法及其应用。该器件的显著特点在于采用了能够强烈吸收脉冲激光器光线的薄膜（厚度<200μm）以及经济实用的脉冲激光器，如低能量激光器（激光能量<500mJ），其中，所述器件能够在低光功率密度（每个脉冲的功率密度<40MW/cm2）下产生高脉冲声瞬变，其上升时间短（上升时间<50ns）。
皮肤能够有效阻止异物（例如化学品和微生物）的侵入。皮肤的最外层称为角质层(SC)，虽然只有10到20μm厚，但却为皮肤抗渗透性的主要贡献者。该角质层由十几层难以聚集在一起的无生命软骨细胞构成，这些细胞嵌在脂质（具有高度空间组织）混合物中。多数分子都是通过细胞间脂质（角质细胞周围的曲折通道）以扩散方式透过皮肤，所述通道受到结构和溶解度要求的高度制约。SC下方为活性表皮层（厚度为50到100μm）和血管。再往下即真皮层，其厚度为1-2mm，且富含毛细血管，能够在几分钟之内清除大部分渗透液[1]。
通过皮肤给药的理念已有数百年之久了。要达到这个目标，可进行一些尝试，具体可分为两组：被动给药和主动给药[2]。第一类涉及载体配方，这些载体配方经优化以增强特定药物（包括药膏、面霜或凝胶）透过皮肤的扩散能力，其可以包括化学品渗透增强剂。实际上，很多化学品都能够增强皮肤渗透性，例如此项技术中已知的二甲亚矾、月桂氮酮、壬代环戊双醚(SEPA)、脂肪酸与脂肪酸酯、表面活性剂以及其它化学品[3]。不过，渗透增强效应（甚至小分子的渗透增强效应）的增加通常与皮肤刺激性的增加相关[4]。被动方法仅对具有足够亲油性（正辛醇–水分配系数KOW，介于1<(log KOW)<3范围内）和具有少于3个氢键基团的小分子（分子量<500Da）的经皮给药有效。此外，所述载体配方特定于给定的药物。主动给药方法采用电气辅助（离子电渗、电穿孔）、机械工艺（微针、磨损、消融、穿孔、显微投影）或超声（超声促渗）等物理方法。另一种主动给药方法是通过对靶进行强烈脉冲激光辐照来产生光机械波[5]。实践证明，由光学击穿、消融或热弹性膨胀形成的应力波能够使角质层瞬时渗透并促进大分子向活性表皮的运输[6]。
对应力波在通过上皮细胞层进行化合物给药方面的技术应用已有所描述。例如，如Kollias等人[7]在美国专利US6,251,099B1中所述，一种使用激光所产生的脉冲瞬变的化合物给药方法，其中，所述激光的能量密度介于1与7J/cm2之间，而其脉冲宽度为20-30ns，这与介于40与300MW/cm2之间的光功率密度相对应。这些强烈的短激光脉冲指向厚度介于0.8mm（对于金属）与3mm（对于塑料）之间的靶。在这些光功率密度下，激光脉冲与靶之间的主要相互作用机制为靶材消融，且通常伴随有等离子体的形成。这将导致材料从激光脉冲所轰击的靶面中溅射出来，与此关联的反冲动量在靶块中传播并到达靶的另一表面作为声波。该声波暂时增加皮肤渗透性的能力与其脉冲有关。在不损伤皮肤的情况下，皮内输送大型分子化合物需要采用介于2与50bar/ns之间的脉冲[5]。使用所述高脉冲在当前靶的有效面积上产生压力波，这需要采用具有高功率密度的激光，但这种激光被认为是复杂而昂贵的，因此也一直在寻求替代品[8]。
本发明还公开了一种使用低至10mJ/cm2的光功率密度来增强给药效果的装置。例如，如Visuri等人[9]在美国专利US6,484,052B1中所述，如何在介于100Hz与1MHz之间的激光脉冲频率下将如此低的功率密度耦合到光纤，并将其插入人体的某一部位，以在该部位产生声辐射场。他们还描述了光动力机械传感器到所述光纤远端的连接，但未将所述传感器的特点列入本说明书。除非所述传感器具有非常特殊的物理、光化学和材料属性，否则所述传感器将无法产生能够使生物屏障瞬时渗透的压力波。使用高激光脉冲频率而非单个激光脉冲或少量激光脉冲，这样不会改变所述压力波的性质。因此，本发明未公开能够产生可使生物屏障具有渗透性的声波的光功率机械传感器。
在另一领域，即生物组织光谱表征领域中，如Biagi等人在美国专利US6,519,376B2中所述的一种利用脉冲激光能源产生声波或超声波的光声发生器[10]。与激光源连接的光纤尖端涂覆有含石墨的层，已证明，该层在吸收激光脉冲后能够高效地产生极宽频带的声脉冲。还可生成具有亚微米级厚度的纯石墨膜，该膜还具有足够的机械阻力，可被处理为直径为2.5cm的片[11]。此外，当这些膜的厚度为50nm时，这些膜在400nm处的表观吸收率接近1。通过聚丙烯腈的高温分解可以方便地制备寿命极短的激发态自支撑石墨膜[12]。然而，从未考虑将通过此方法及利用含石墨的层所产生的声脉冲用于给药，因为组织定征领域采用微焦耳激光脉冲[13]，这对给药疗效不明显。实际上，在生物组织的光谱表征或诊断方面，疗效并不令人满意。
多种经皮给药系统并未掩盖这一事实：它们仍然是口服给药或皮下注射的次要替代方案。一种简单经济的经皮给药方法，其能够在不引起疼痛或不适的情况下通过皮肤输送多种药物，且能够使皮肤在涂覆后几分钟内恢复其保护功能；在医疗实践中，所述方法将赋予经皮给药与口服给药或皮下注射相同的地位。
发明内容
本发明公开了一种通过生物屏障（包括皮肤、软组织或细胞膜）输送分子、大分子或甚至更大分子的生物材料的器件，该器件符合上述生物输送的理想特性。用于利用所述器件给药和输送生物活性化合物的方法，其基于根据薄膜对短脉冲激光的吸收高效快速地产生宽带高频高脉冲声瞬变及其到生物屏障（包括皮肤或粘膜）的有效声耦合。下面，我们采用“薄膜”来描述沉积在刚性较大（声阻抗高）的较厚材料上的材料层，所述材料层的厚度小于200μm而大于分子层（通常大于1nm）。这是本发明的核心对象，用于描述利于高效快速地产生压力波的薄膜分子特性，其包括如下要求：所述薄膜中包含能够吸收大部分入射激光的发色团，且这些发色团能够释放被无辐射过程所吸收的能量，寿命相当于或短于激光脉冲宽度。所述方法的效率可借助大分子和蛋白质到皮肤的输送以及基因转染活细胞（所采用的每个脉冲的光功率密度为10MW/cm2或更小）加以论证。
A.定义
在本应用中，将采用以下定义：
“激光能量密度”是指工作材料上单位面积的激光能量，用J/cm2单位表示。“激光脉冲持续时间”τL是指激光脉冲在1/e能级上的全宽[14]，为方便起见，用纳秒(ns)单位表示。
“光功率密度”是指激光束的功率密度，其中所述功率密度为单位辐照面积上的激光功率，用W/cm2单位表示，或为更方便起见，可用MW/cm2表示。“消融”是指利用入射光移除材料的过程。在聚合物中，该移除过程可通过光化学变化（包括聚合物的化学溶解）来实现。
“声瞬变”用来描述高超声速激波和声波[15]。
“声瞬变脉冲”被定义为单位时间内的增压率，用bar/s单位表示，或为更方便起见，可用bar/ns表示。
“声瞬变的上升时间”被定义为从10%的峰值压力上升到90%的峰值压力所经历的时间[5]。
“宽带”是指包含连续频谱的宽频带，该宽频带被用于限定压力波时，为声发射分配数十MHz的重要频率成分。
“光声参考化合物”是指吸收激光脉冲的辐射能量，然后通过无辐射过程将该能量快速转化为热量，同时返回到其电子基态和/或振动基态的化合物。如此项技术中已知的，PAC参考化合物在没有净化学反应的给定配置中，在激光脉冲持续时间内通过吸收具有给定能量的激光脉冲产生可能达到的最高强度的光声波[16,17]。
“光穿透深度”是指材料内的辐射强度降至1/e时所在的深度，为方便起见，用cm表示。
“线性十进吸收系数”μa或线性吸收系数是由吸光率除以通过样品的光程长度得到的值，用cm–1表示。
B.物理原理
文献中描述了多种方法，藉此，因短激光脉冲与给定材料的相互作用而产生压力波[18]。其中，介质击穿、汽化或材料消融以及热弹性过程是三个最为重要的相互作用机制。需采用高激光能量密度来产生光学击穿，由此形成等离子体，随后产生强击波。中间体激光能量密度在吸收固体边界附近与吸收液体或透明液体相互作用以产生快速热膨胀和爆炸汽化过程或某些材料的消融过程。较低的激光能量密度冲击到吸收材料上，所述吸收材料发生热弹性膨胀。介质击穿形成等离子体时产生高压波，但所要求的高能量及其破坏性不适用于瞬态皮肤渗透过程。爆炸汽化或材料消融过程所产生的压力波可具有冲击波的形式，正如等离子体形成一样，因为通过激光脉冲轰击表面产生的表面材料溅射会产生反冲动量。冲击波在材料块内传播，并到达另一表面作为声波，因为冲击波迅速消散后，其继续作为声波随传播距离较为缓慢地衰减[19]。冲击波的空间幅度限于零点几毫米[15,19]。另一方面，瞬态热弹性膨胀产生声波。由消融或热弹性膨胀产生的声波已被命名为“脉冲瞬变”，且在上皮细胞层的瞬态渗透中得以应用[7]。
可在低激光能量密度（低于消融阈值，该阈值取决于材料但通常高于50mJ/cm2）下利用限定吸收介质的热弹性膨胀产生光声波，该过程可在激光脉冲的持续时间(τL)内发生且不具有破坏性。据认为，热弹性膨胀是一种通过激光脉冲产生压力波的低效方法[20,21]，假定热弹性膨胀机制的常见0.1%亚效率无法与可通过消融和等离子体形成机制实现的30%效率相匹敌[22]。当前这种理念激发了对消融阈值以上的激光能量密度的使用，从而产生能够使角质层瞬时渗透的脉冲瞬变。
然而，根据被刚性边界所限定的材料对激光脉冲的吸收，通过热弹性膨胀可产生的最大压力幅度pmax为[18]
其中，α为热膨胀系数，CP为定压下的比热容，cs为介质声速，I0为峰值光功率密度。例如，限定的聚苯乙烯靶（cs=2320m/s、CP=2J/(g K)以及α=7x10–5K–1）吸收能量密度为50mJ/cm2的5ns激光脉冲(I0=10MW/cm2)后应能产生的最大压力为80bar。所述最大压力的数量级应低于压力波经皮给药时典型峰值压力的数量级[5]，但是，如果光声波的上升时间伴随有激光脉冲宽度(tL=5ns)，则其最大脉冲将达15bar/ns。这样的脉冲足以使角质层具有渗透性。因此，利用被刚性限定在狭窄区域的发色团从初始粒子数增加的激发态到基态的快速无辐射跃迁实现激光脉冲能量到热弹性膨胀的有效转换，如光声量热(PAC)技术[17,23]中所述，应能够产生声波，其中伴随有能够使角质层具有渗透性的脉冲。
[23]中给出了在光学薄前表面PAC细胞中所产生的光声波的幅度
其中，A为受辐照面积，h为PAC细胞厚度，Hth为热能释放量。等温压缩系数(β)，CP和密度(ρ)涉及细胞内的吸收介质。用无量纲的Grüneisen系数方便地表征固体吸收介质的热弹性属性。
其中，Cp为样品的比热容。适用于光学薄样品的物理现象同样也适用于样品吸收率约为1的情形，如果底界面为完全反射界面，则光会两次通过吸收介质[24]。当采用大量吸收的膜作为激光脉冲靶时，还会观察到光声波幅度与光吸收材料厚度之间的相关性[13]。实验发现，由热弹性过程产生的最大压力随吸收膜厚度的减小而增大，此属性用于超声波光声发生器的更为有效的设计中[10]。
以往用于产生使皮肤具有渗透性的激光脉冲应用均忽视了吸收材料厚度的重要性。利用材料的不透明度和刚度来定位材料选择（这对优化器件运行而言是必要不充分条件），这会导致不精确的选择，即选择厚度大于0.8mm的金属靶或厚度大于1mm的塑料靶作为吸收材料[7]。图1比较了由1cm2的黑色塑料（厚度为1mm）表面或在激发波长处具有强吸收能力、10-30微米厚的膜（两者均受到玻璃盖的约束且吸收80%以上的激光）在吸收相同激光脉冲强度后所产生的声瞬变。如图2所示，压力波的幅度随着靶厚度的减小而增大。这个事实改变了脉冲激光产生高压瞬时脉冲的范式，因为通过优化用于转换光声波中的激光脉冲能量的器件大幅降低脉冲激光源的能量将成为可能。
要通过热弹性过程实现激光能量到声瞬变的转换效率的最大化，需要选择能够在激光脉冲持续时间内将激光脉冲能量转换为热量的材料、吸收率高于1的薄膜（低h）以及具有较大Grüneisen系数的材料。因此，一种旨在将激光脉冲能量高效快速地转换为光声波的器件，其极薄层中必须包含一种能够强烈吸收激光脉冲波长的光且能够将在此激光脉冲持续时间内吸收的所有能量转换为热量的化合物。PAC参考化合物满足这些属性。如果超快结构体积变化伴随有激光脉冲持续时间内发生的无辐射衰减，则光声波强度会进一步增大。
在早期将高压脉冲瞬变应用于化合物经皮给药时，人们并未意识到吸收材料的属性在确定瞬压的形状和幅度方面具有决定性的作用。图3展示了对一个瞬态在多个衰减时间下以及两个瞬态在不同衰减时间下的模拟以及释放的激光能量的片段。使用2.25MHz传感器测量时，当电子瞬态的寿命从10ns上升到100ns，甚至所有激光能量均被转换为热量时，声瞬变幅度会下降一半。与预期的一样，声瞬变的上升时间也向更长时间偏移。当两个瞬态均存在且其中一个瞬态的寿命长于激光脉冲的寿命时，除非产物体积大于反应物体积或产物的标准焓小于反应物的标准焓且反应为放热反应，否则，结果总是一个比可通过PAC参考化合物获得的声瞬变还小的声瞬变。
由于放热反应会产生更多热量，因此，与PAC参考化合物相比，该反应会产生更剧烈的声瞬变。如果放热反应伴随有因材料破碎引起的结构体积增加，则这种声瞬变的幅度还将进一步增大，这就是通常所说的激光引发消融的情况。然而，只有当声瞬变的上升时间保持较短时，才会增强这些声瞬变的脉冲。将PAC参考材料作为发色团（因其寿命短于τL）加以采用时，由热弹性膨胀在亚消融激光能量密度下产生的应力瞬变取决于τL，且所述应力瞬变具有压缩组件和拉伸组件产生的双极性信号。众所周知，当激光能量密度超过消融极限时，之后会观察到因消融反冲引起的附加压缩波[25]。消融反冲的上升时间随激光能量密度的增加而减少，且不依赖于τL[25,26]。由激光消融产生压力的机制涉及气泡生长，所述气泡生长的生长时间约为100ns，且所述气泡生长设定了压力脉冲宽度的下限[20]。当激光能量密度显著高于消融阈值时，高强度声瞬变将补偿其相对较长的上升时间，可生成较大的脉冲瞬变。虽然这一点在现有技术中众所周知[5]，但其不满足对用于多种化合物主动经皮给药或通过细胞膜进行质粒转染的简单经济实用型激光源的需要。具有低纳秒脉冲激光消融阈值（优选小于50mJ/cm2）的材料薄膜可以克服这些限制。据报告显示，某些在激发波长处具有高线性吸收系数的聚合物膜的脉冲激光消融阈值低于50mJ/cm2[27,28]。
较高的线性吸收系数同样十分重要，因为当[14]μacsτL□1(4)时，光声瞬变的光谱带由激光脉冲的光谱带决定。其中，L表示激光脉冲持续时间。因此，当μa>>400cm–1时，典型聚合物(cs=2500m/s)中的声瞬变曲线会随L=10ns激光脉冲的声瞬变曲线相应变化。当相应支撑材料中包含足量的PAC参考化合物时，光穿透深度（=1/(2.3μa)）将小于10μm。这时，纳秒激光脉冲的持续时间及其峰值功率将决定声瞬变的带宽和强度。当L明显大于光穿透深度与纵波速度之比时，声瞬变振幅将下降。随着L的增大，声瞬变振幅的下降速度将在高频率[29]处加快。激光脉冲能量的快速有效转换可产生频带非常宽的声瞬变，其带宽可达上百或上千MHz，具体取决于激光脉冲宽度。对于足够短的激光脉冲而言，当吸波材料的光穿透深度减小时，生成的超声的中心频率将移至更高频率。例如，当Nd:YAG激光器在1064nm处激发时，石墨基材的光穿透深度为10微米到50微米，而铝的光穿透深度为10nm，此时会将生成的超声的中心频率从2.1MHz移至12MHZ[30]。对声瞬变进行快速傅里叶变换可以揭示这一属性，如图4所示。该实验采用225MHz传感器，因为最好使用高频率传感器对带宽的高频率部分进行测量。
对于皮肤和粘膜的瞬态渗透而言，最好将声瞬变的带宽扩展至高频率（高于20MHz的频率），因为当频率较高时，空蚀阈值会移至更高的能量，尽管高频率可被生物组织更强烈地吸收。应避免产生瞬态空蚀气泡，因为这些气泡在膨胀至毫米大小并破裂时，可导致生物组织受损。因暴露于声瞬变而生成惯性或（瞬态）空蚀的可能性通过机械指数(MI)来衡量
其中，prmax是峰值稀疏（拉伸）压力，f是声瞬变的中心（标称）频率。MI的值越高，表示出现空蚀的可能性越大。因此，上述等式表示，满足空蚀阈值的最小压幅随超声频率[31,32]的升高而增大。另一方面，10MHz的声波频率在经过3cm深水时其衰减率仅为7%，而50MHz的压力组件[20]的衰减率却增加至85%。当短激光脉冲(L<20ns)被限定在超薄层（厚度小于10微米）中的PAC参考化合物吸收时，声瞬变将产生极高的频率。PAC参考化合物在脉冲波长处必须具有极高的吸收系数，这样才能在包含所述PAC参考化合物的膜的厚度内吸收大多数激光脉冲。由于存在前面提到的声衰减现象，因此最好使PAC波源靠近皮肤。
具有微小吸收层（被限定在薄支撑元件内）的器件的设计还必须考虑对所谓的生成平面声波的限制。标准为：所选的激光束半径r必须符合条件
其中，cs是所述样品中的声速，L是激光脉冲宽度，z是吸收层表面与检测器之间的距离。如果结构支撑元件的z=1mm，cs=2500m/s且L=10ns，则要求r>>0.2mm。因此，将一个激光束聚焦到半径为1mm的区域时，仍可以产生平面声波。具有该配置的设备的显著优势在于，能量密度为10mJ/cm2的脉冲每次作用于0.03cm2的面积上时，相当于0.3mJ的激光脉冲。脉冲光纤激光器、二极管泵浦晶体激光器及其它固态激光器（频率同样可达上千KHz）可轻松提供该量级的能量，其脉冲持续时间可达数纳秒。此类激光器便于携带、小巧紧凑、经久耐用、价格实惠、易于操作且无需维护。
设计高效的激光脉冲能光声转换器时还必须考虑这一点：与存在自由边界的情况相比，在存在刚性边界[18]的情况下生成压力波时，所产生的压力更大。经证实，通过石英片对光声转换器进行声音约束可将20MHz光声波的振幅增加约100倍[33]。此外，因热弹性膨胀而产生声瞬变时，刚性边界的存在会将应力瞬变（先出现压缩现象，后出现稀疏现象）转换为单向压缩脉冲[34]。激光脉冲能的有效转换使利用低于100mJ/cm2的激光能量密度生成高密度、主要压缩声瞬变成为可能。
此外，通过优化支撑材料的热弹性属性，还有助于增大因包含PAC参考材料的薄膜的热弹性膨胀而产生的声瞬变振幅。有机液体具有热弹性属性（同样可通过较高的Grüneisen系数来描述），可与固体表面[35]形成完美的声结合效果。将薄膜限定在窗口和有机液体薄层之间有助于进一步提高激光脉冲能到光声波的转换效率。四氯化碳、溴化苯、丙酮或氰化甲烷等多种液体均具有热弹性属性，可产生高振幅光声波[23]。橡胶、氯丁橡胶、氟橡胶或聚氨酯等弹性体具有较大的膨胀系数，但是，该系数有时会被其它属性抵消。
如现有技术中众所周知的，若声波在一种介质中传递时遇到另一种介质的边界，将产生反射波和透射（或折射）波。透射系数通过以下公式计算得出：
其中，A2和A1分别为介质1中的初始振幅和介质2中的最终振幅，而Z1和Z2是两种介质中的声阻抗。要在两种介质之间完成传输，要求Z1=Z2。器件中存在孔洞是导致低效的主要原因。孔洞通常填充有空气，因此，其声阻抗与器件的其它构成材料的声阻抗明显不同。这将导致极差的声音传输效果并降低器件效率。因此，需要保证器件薄膜（光声波在此生成）与器件所有部件之间的声耦合良好，因为光声波必须通过耦合处方可到达皮肤。此外，器件与皮肤或粘膜之间同样需要具有良好的声耦合。皮肤的声阻抗为Z皮肤=1.54MRayl[1MRayl=1x106kg/(m2s)]，与水的声阻抗（Z水=1.48MRayl）相似，但不同于金属的声阻抗（Z铝=17MRayl，Z钢=46MRayl），却相对接近塑料的声阻抗（Z聚四氟乙烯=2.97MRayl，Z聚乙烯=1.76MRayl，Z聚苯乙烯=2.42MRayl）。可与皮肤形成良好声耦合的有趣材料包括石蜡（Z石蜡=1.8MRayl）、甘油（Z甘油=2.3MRayl）、石墨（Z石墨=2.7MRayl）、醋酸纤维素（Z醋酸纤维素=3.2MRayl）或声扫描凝胶。若希望向皮肤有效传递声波，需要选择声阻抗接近Z皮肤的材料。此外，还可以通过连续使用多个匹配层来解决声阻抗不匹配问题，其中，每层的最佳声阻抗等于两侧匹配层的几何平均阻抗。
C.材料化学
可广泛使用吸收性强且坚固的靶。但是，上述注意事项还对材料有以下要求：具有PAC参考化合物的属性和较高的线性吸收系数；包含在Grüneisen系数较高的薄吸收层中；光吸收层与所有材料之间的声耦合良好（其中，声瞬变向皮肤方向传播）；与皮肤间的声耦合良好；优选地，可反射器件后方的投射光，以提供通过吸收层的第二条通道。或者，也可以使用具有低纳秒脉冲激光衰减阈值的聚合物制备吸光薄膜，以取代包含具有PAC参考化合物属性的材料的薄膜。这些指导内容有助于器件以高强度、短持续时间和宽带声瞬变实现激光脉冲能的高效转换。图5展示了器件（按照上述指导内容制造）的优选实施例的工作图。鉴于某些材料能够快速有效地将激光脉冲能转换为声瞬变，本说明书中提供的示例旨在说明用于获取这些材料的不同方法，但材料的选择仅受上述指导内容的限制。
一些可包含在薄层中的非限制性PAC参考化合物示例有：羟基二苯甲酮及进行超速光诱导分子内质子或氢原子传输且能够迅速返回至原始基态的类似分子；中-四苯基卟啉(MnTPP)的MnIII复合物及具有超速“金属至配合基”和或“配合基至金属”电荷转移弛豫过程的其它顺磁性复合物；具有可通过超速电荷重组返回基态的电荷转移带的复合物；通过锥形交叉可迅速衰减至基态的胡萝卜素及其它组织；石墨及其它能够在冷却后以亚纳秒时间[36]将其能量超速传输至声子模的材料；具有短期瞬态的半导体材料或其它具有超速非辐射弛豫过程的材料或混合材料。除热弛豫外，此类超速无辐射过程还包括：可迅速生成中间体（其摩尔体积大于反应物的摩尔体积）的结构体积变化。还可使用红外激光脉冲对薄层中的PAC参考化合物进行振动激发，前提是红外光激发的振动模式或振动模式组合迅速返回至振动基态，例如在水和其它材料的光声光谱中所看到的。
可通过多种技术手段降低聚合物薄膜的生产成本。例如，使用标准旋涂法生产厚度介于1微米到10微米的薄膜。必须在聚合物中大量融入可限定为PAC参考化合物的染料，同时，器件的设计必须提供实现有效操作所需的限制和刚性。通过引入较长的烷基链（如meso-四十一烷基卟啉锰）有助于在聚合物中大量融入染料。当与顺磁离子（如MnIII）复合时，如果出现卤素离子、羧化物等抗衡离子，则此类复合物中也将呈现PAC参考化合物的属性。本研究将此类PAC参考化合物确定为MnTAP并假设存在抗衡离子。为说明聚合物薄膜的用途和性能，我们在示例1提供了可利用包含大量MnTAP的聚合物薄膜进行经皮给药的器件的生产方法。具有适合包含在该聚合物中的属性的另一类化合物是为阻断近红外激光而设计的近红外吸收染料的化合物。示例2介绍了采用一种此类染料完成的器件制造，其优势在于使用近红外激光脉冲生成光声波。与可见激光或紫外激光相比，近红外激光能够以较低成本提供给定的激光能量密度。
目前，染料敏化太阳能电池的制造需要使用多个微米厚的纳米晶体二氧化钛TiO2层（放置于玻璃薄板上）。由此获得的超薄层具有非常大的表面积，所述表面积可用于吸收染料。示例3说明了如何制造具有TiO2超薄层的器件。其中，TiO2超薄层吸附有锰meso-四苯基卟啉磺化盐(MnTTPS)，该化合物在上述条件下表现出的行为与优质光声参考化合物十分相似[37]。同样的示例还包括，在激发波长处具有较强吸收能力且具有较快电子-空穴偕复合速度的半导体材料，例如，以纳米晶膜、介孔三氧化二铁膜的形式呈现的赤铁矿。
此外，脉冲激光切除阈值低于50mJ/cm2的材料薄膜也满足上述有关快速有效地转换激光脉冲能为声波瞬态的指导内容，例如，聚酯（苯二甲酸乙二醇酯）(PET)[39]，聚酰亚胺[40]和三氮烯聚合物[28]。此外，这些聚合物在紫外线中具有较强的吸收能力，其中，PET和聚酰亚胺（分别为[27]）在248nm时的十进吸收系数为μa=1.6x105和2.5x105cm–1，而三氮烯聚合物[28,41]在308nm时的十进吸收系数为μa≈105cm–1。在吸收系数较高的情况下，可使用厚度为200nm且能够吸收99%以上相应波长入射激光脉冲的薄膜，并且可在激光能量密度低于100mJ/cm2时利用生成的高振幅声瞬变进行消融。
图1对不同设备在相同激光能量密度下所产生的声瞬变（由2.25MHz传感器（型号A106S）和数字存储示波器（美国泰克DSA601，1Gs/s，双通道）检测）进行了比较。激发采用Spectra-Physics Quanta Ray GCR130Nd:YAG激光器的三次谐波（5ns至6ns脉冲宽度），所述激光器在355nm处的能量密度为每脉冲10mJ/cm2。此类声瞬变的相对振幅取决于传感器对瞬态声波中存在的多种声波频率的灵敏度。因此，由传感器测量的声瞬变的振幅仅指示器件所获得的光声转换效率。但是，根据上述指导内容设计的器件所产生的声瞬变振幅高于由1mm厚黑色聚苯乙烯靶所产生的压力波振幅。
示例4介绍了线性吸收系数对瞬态声波带宽的影响。使用美国泛美225MHz传感器（型号V2113）。实验表明：具有较高线性吸收系数的薄膜所产生的声瞬变的“快速傅里叶变换”拥有可扩大至200MHz的超声频率，如图4所示。这些高频率表示声瞬变随激光脉冲的持续时间而定（约6ns）。
D.生物评估
最好使用皮肤结构与人类皮肤十分相似的动物模型对各种用于促进大分子和生物材料经皮给药的器件所产生的光声波性能进行评估。鉴于小型猪与人类皮肤特征相似且两者对不同药物[42]的渗透性相似，因此将小型猪作为测试经皮渗透的最佳动物模型。示例5至示例8通过两种临床相关物质（卟啉和蛋白质）对本发明中所公开器件的功效进行了原理论证。目前，癌症光动力疗法中使用卟啉和卟啉衍生物作为光敏剂。卟啉与卟啉衍生物大分子经过皮肤时的扩散速度较慢，从而限制了它们在治疗光化性角化病、鳞状细胞癌、鲍温病（表皮内鳞状细胞癌）或基底细胞癌等皮肤癌症和皮肤病时的使用效果。示例5和示例7对利用本发明中所公开器件对小型猪皮肤进行5,10,15,20-四(2,6-氟代-3-N-甲基胺磺酰基苯基)卟啉经皮给药进行了描述。当前，蛋白质通过皮下注射方式用于各种疾病的治疗。通过皮下注射胰岛素（分子量6kDa）来治疗糖尿病便是一个恰当的例子。示例6和示例8对利用本发明中所公开器件对绿色荧光蛋白（GFP，分子量27kDa）进行高效皮内管理进行了介绍。
体内测试和体外测试对象为四个从马德里阿兰胡埃思的马德里农村、农业与食品调查研究所(IMIDRA)取来的小型猪。这四个小型猪均为雌性，年龄为6到8个月，白色带褐色斑点，平均体重为56.8kg（66.2kg、57.1kg、43.5kg、60.6kg）。它们由淡水河谷圣塔伦国家畜产站接收，被安置在面积为1.5m2的单独箱子中，以标准猪饲料和普通水喂养三周（驯化周期）。此项研究在遵守葡萄牙国家道德规范的同时，经动物卫生与保护部门的许可同意（参考号0420/000/000/2007）后执行。处理前24小时不得进食。在体内应用皮肤科配方前24小时将小型猪背部的体毛刮掉。采用光声波进行被动经皮给药与主动经皮给药时所用的处方相同。上文已对实验中采用的光声转换器件与激光进行过说明。所有的程序均在麻醉的情况下进行。提前30分钟使用的前驱给药为：阿扎哌隆（西班牙
-Veterinaria ESTEVE），2mg/kg肌肉注射+硫酸阿托品（50mg施密特数）。通过肌肉注射20mg/kg氯胺酮（法国
-Vétoquinol）完成人工引导。利用气管插管，通过2-3l/min氧气+3%异氟烷（西班牙
-VeterináriaESTEVE）自发通气来维持麻醉状态。样本采自3个经上述麻醉处理的小型猪。通过手术切除方式摘取尺寸为20x20x10（长、宽、深）的皮肤可分量。采集皮肤样本后，使用过量的硫喷妥钠(25mg/kg)+20ml7.5%氯化钾处死上述实验用小型猪。对第四只小型猪进行为期3周的跟踪观察，在此期间喂食标准猪饲料和普通水。
将小型猪处死后，切下它们的背部皮肤作为切片。在用于体外测试前，将皮肤切片冷冻并保存在–18℃的温度下。每次进行体外测试前，将相应量的小型猪皮肤缓慢恢复至室温。所有测试均在室温下进行。
可对实验后采集的皮肤样本进行显微镜观察以评估对应化合物的穿透深度，或在抽取过程后评估皮下化合物含量。通过荧光显微镜或共焦显微镜评估穿透深度时需要对组织进行固定。固定的第一步，在多聚甲醛（占水溶液比例为4%）中浸泡至少24小时。第二步，将样本转移至25%蔗糖溶液中存放至少48小时。经过上述处理后，皮肤样本的浓度将大于蔗糖溶液的浓度。通过钳取式活组织检查提取一定的可分量并在干冰中进行冷冻，然后通过冷冻切片包埋剂（荷兰Sakura Finetek Europe B.V.，Zoeterwoude）将其固定在支架上，并在低温恒温箱中将其切片，切片厚度控制在25毫米到100毫米之间。在利用荧光显微镜和共焦显微镜分析皮肤切片之前，将其收集在显微镜载片中并进行冷冻。或者，还可以直接将皮肤样本放入干冰中进行冷冻，而不使用多聚甲醛作为固定剂。
为评估渗透到皮下的F2TPPMet量，实验人员开发了一种特殊方法。从面积为1cm2的实验皮肤上取下一块长度为4mm的皮肤，然后使用解剖刀将其完全分割为最小切片。将这些小切片转移至装有一定量二氯甲烷的玻璃杯中，等待压碎机(YSTRAL Micro Shaft6G)进行压碎处理。然后，使用适当的溶剂对剩余的皮肤碎片进行提取，提取时间长达6个小时。鉴于皮肤和卟啉的亲油性，对于F2TPPMet来说，二氯甲烷是正确的选择。在提取溶剂中执行药物赋形剂（注入皮肤）的荧光检量线，对所采用的方法进行验证。最后，通过所述检量线确定每次试验替换涂敷至皮肤的荧光量。荧光图像的荧光信号也是在观察到荧光的区域显现轮廓后，通过分析皮下[43]注射的F2TPPMet的发光度进行测量。F2TPPMet被动经皮给药与主动经皮给药的提取过程可证实通过荧光显微镜获得的数据，即在采用高脉冲宽带压力波方法进行主动经皮给药时注射至皮肤的F2TPPMet的增加量。
绿荧光蛋白(GFP)的分子量为27kDa，远高于具有疗效的蛋白质，如胰岛素(5.8kDa)。另一方面，GFP特有的光吸收与光散发能力极强，有助于通过荧光技术（即共焦显微镜）进行分析。此处，将其用作蛋白质皮内给药的模型。此外，可在市场上买到构成GFP的质粒，即基于gWIZ载体的物质。当激发位于470-480nm以及发散位于510nm时，可通过荧光对转染（由gWizGFP质粒执行）后的GFP表达水平进行监控。示例9展示了体外gWizGFP质粒转染的原理论证。
附图说明
图1对不同设备在相同激光能量密度(10mJ/cm2)下产生的光声波进行了比较，其中，所述光声波由美国泛美2.25MHz传感器（型号A106S）和数字存储示波器（美国泰克DSA601，1Gs/s，双通道）检测。激发采用Spectra-Physics Quanta Ray GCR130Nd:YAG激光器的三次谐波（5ns至6ns脉冲宽度）。
图2展示了声瞬变在吸收薄膜厚度增加（通过在载玻片上吸收连续的TiO2纳米粒子层实现）时的下降振幅。吸附第二层后，厚度会增加为原来的二倍，而由吸附至TiO2纳米粒子的锰四苯基卟啉磺化盐(MnTTPS)所产生的声瞬变振幅将降低一半。
图3说明了2.25MHz传感器所示的模拟光声波（由衰减时间为10ns的某一瞬态无辐射衰减过程或衰减时间为100ns的某一瞬态衰减过程产生）和模拟光声波（由存在期分别为10ns和100ns的两次连续瞬态衰减过程产生，每次使用50%的激光能量）。当瞬间电子态的存在期从10ns增加至100ns且上升时间延长时，光声波的振幅将下降一半，从而削减声瞬变脉冲。
图4展示了光声波的“快速傅里叶变换”，其中，光声波由225MHz美国泛美接触式传感器在厚度为634μm的商用黑色聚苯乙烯片或厚度为38μm且包含MnTAP的聚苯乙烯膜（两者在484nm处均能够吸收99.9%以上的激光）完成脉冲激光激发后测量得出。激发采用EKSPLA NL301GNd:YAG激光器泵浦的EKSPLA OPO模型PG-122，以4ns至6ns的脉冲持续时间传递脉冲。
图5为器件实施例的示意性横截面（非按比例绘制），所述器件用于输送适当药理配方(A)中的化合物以透过生物屏障(B)，其中，光导(7)的近端与脉冲激光源连接，远端指向膜（含有PAC参考化合物）的薄吸收层(4)。无论激光源与含有PAC参考化合物的吸收层之间是否存在物理接触，所述光导都会提供定向性。一个激光脉冲(1)可被导入到和/或聚焦到膜(4)的一部分上，而后续激光脉冲可被导入到膜(4)的前述部分或其他部分上。刚性窗口元件(3)可透过激光脉冲(1)的波长，而所述激光脉冲(1)会被包含在薄膜(4)中的PAC参考化合物选择性地吸收。通过膜(4)传播的光经前面为镜面的支撑元件(5)选择性地反射后，会形成一个通过膜(4)且具有更大吸收率的第二通道。可选地，膜(4)中产生的光声波传播通过支撑元件(5)，到达诸如皮肤等生物屏障(B)，以皮肤为例，其中，含有待输送至皮肤(B)的皮肤科配方(A)有利于实现声耦合。通过结构元件(6)可实现窗口元件(3)、薄膜(4)以及支撑元件(5)之间的紧密接触。该结构元件可结合一定的技术，即对激光脉冲进行定向以及将后续激光脉冲分布到膜(4)的前述部分或其它部分上的技术。
图6比较了卟啉（分子量约为1kDa）通过小型猪的皮肤实现(A)被动和(B)主动经皮给药的荧光显微镜图像，具体方式：使用示例1中的器件，将12个波长为355nm、激光能量密度为10mJ/cm2的激光脉冲聚焦到1cm2的面积上，孕育时长为20分钟。
图7展示了卟啉（分子量约为1kDa）通过小型猪的皮肤实现主动经皮给药的共焦显微镜图像，具体方式：使用示例3中的器件，采用6个波长为355nm、激光能量密度为10mJ/cm2的激光脉冲，孕育时长为20分钟。共焦模式：检测器电压1150V，针孔直径111.44μm，激发波长514nm。
图8展示了GFP（分子量为27kDa）通过小型猪的体外皮肤实现主动经皮给药的荧光显微镜图像(A)和共焦显微镜图像(B)，具体方式：使用示例1中的器件，采用6个波长为355nm、激光能量密度为50mJ/cm2的激光脉冲，孕育时长为20分钟。共焦模式：检测器电压1150V，针孔直径111.44μm，激发波长488nm。
图9展示了卟啉（分子量约为1kDa）通过小型猪的体内皮肤实现主动经皮给药的荧光显微镜图像，具体方式：使用示例1中的器件，采用12个波长为355nm、激光能量密度为10mJ/cm2的激光脉冲，孕育时长为20分钟。
图10展示了卟啉（分子量约为1kDa）通过小型猪的体内皮肤实现主动经皮给药的荧光显微镜图像，具体方式：使用示例1中的器件，采用12个波长为355nm、激光能量密度为10mJ/cm2的激光脉冲，孕育时长为20分钟。
图11展示了将gWizGFP质粒从体外输送至COS-7细胞后所产生的GFP的荧光显微镜图像，具体方式：使用示例1中的器件，采用波长为532nm、激光能量密度为55mJ/cm2的激光脉冲。在激光辐照后的24小时内，通过荧光显微镜(DMIRE200Leica)可以观察到GFP在细胞内的表达情况。采用488nm波长激发细胞样品。
具体实施方式
示例1
利用包含有微米级厚度的聚合物膜的器件产生声瞬变
meso-四十一烷基卟啉锰(MnTAP)是一种良好的PAC参考化合物，聚苯乙烯膜中含有大量的该化合物。通过在玻璃薄板上旋涂形成所述膜。所述玻璃作为窗口，而所述膜通过反光塑料盖被限定在另一侧。所述刚性器件吸收90%以上波长为355nm的光，所述吸收材料符合良好PAC参考的标准，所述吸收层的厚度约为30μm，而与皮肤接触的所述吸收材料的声阻抗接近Z皮肤。可采用诸如声学扫描凝胶、石蜡或甘油之类的适当耦合介质来提高所有层之间的声阻抗。图1比较了所述器件在Nd:YAG激光器（能量密度为10mJ/cm2，由2.25MHz传感器测定）三次谐波的355nm激光脉冲激发下的性能与具有相似玻璃窗口、厚度为1mm的标准聚苯乙烯塑料的性能。该示例说明，与现有技术中简单黑色塑料靶的效率相比，借助根据本发明所公开的指导内容设计的器件实现的光声转换效率有所提高。
示例2
利用包含有微米级厚度的红外吸收染料的器件产生声瞬变
制造激光防护眼镜时所采用的红外吸收染料还可以呈现与PAC参考化合物相似的特性。根据示例1中所述的步骤，制备了一种包含依普林公司的商用EPOLIGHT1178染料粉末（在1064nm和355nm处具有强吸收能力）的膜。在采用相同的吸收率、355nm激光能量密度以及其它实验条件下，对载有EPOLIGHT1178的膜和载有MnTAP的相似膜所产生的光声波进行了比较。这两种膜产生极其相似的光声波，证明EPOLIGHT1178具有PAC参考化合物的特性。图1为在相同的激光能量密度下，对采用包含有EPOLIGHT1178的器件和采用包含有MnTAP的类似器件测定的光声波进行了比较。
该示例表明，在进行激光脉冲到光声波的效率转换时，可采用的激光波长范围很广，其限制条件是遵循本发明中所公开的指导内容。
示例3
利用包含有纳米级或微米级厚度的具有纳米结构的TiO2薄层的器件
产生声瞬变
于玻璃表面生成具有纳米结构的TiO2薄层的方法在染料敏化太阳能电池领域众所周知。与此类应用相反，经皮给药器件无需烧结即可促进TiO2纳米粒子之间的良好导电性。相反，烧结会减小表面接触面积。
大量吸收meso-四苯基卟啉磺化盐(MnTTPS)后进而吸收90%以上波长为355nm的光，再风干薄板并添加甘油薄层，之后才能在该薄层顶部放置反光金属板。从后方辐照所述器件，即激光束冲击到玻璃薄板上并穿过玻璃板，之后为TiO2纳米晶粒上吸附的染料所吸收。不为染料吸收的任何光将为阻止任何光穿过所述器件的金属表面所吸收或反射。也可以通过融入TiO2微粒（尺寸较大，例如100-200nm）层来提高光散射能力，从而增加光程和吸附染料的光吸收率。图1为在相同的激光能量密度下，对采用所述器件和在355nm激发波长下测定的光声波与采用前述示例中的器件测定的光声波进行了比较。
示例4
利用具有高线性吸收系数的器件产生声瞬变
聚苯乙烯薄膜中可包含大量的MnTAP。制备得到厚度为38μm的膜，所述膜在647nm处的吸收率为1.8（相当于在484nm处具有较大的吸收率5）。因此，该薄膜的μa>>1300cm–1，可产生的光声瞬变的光谱带由薄膜所吸收激光脉冲的光谱带决定。该膜被限定在石英窗口与225MHzPanametrics传感器表面之间，由EKSPLA NL301G Nd:YAG激光器泵浦的EKSPLA OPO型号PG-122激发后，提供了484nm脉冲（脉冲持续时间为4-6ns）。对检测到的光声瞬变进行快速傅里叶变换后得到如图4所示的光谱分布。在200MHz及以下，信号中存在明显的频率成分。该图还显示了利用商用黑色聚苯乙烯盘（在484nm处具有较大吸收率5）获得的且在相同条件下测定的信号的快速傅里叶变换。所述器件生成的信号在50MHz以上不包含有意义的频率成分。
示例5
分子量约为1kDa的卟啉的体外经皮给药
在0.556ml的无水乙醇中溶解5mg的所述卟啉，然后添加1.737ml的丙二醇，再添加0.22ml的氮酮和0.3ml的水，由此得到一种含有F2TPPMet的皮肤科配方。将该混合物通过涡流完全混合，并对其进行声振处理以促进溶解，然后将其添加到由水(76.65%)、96%乙醇(15%)甘油(6%)、三乙醇胺(1.35%)和卡波姆940(1%)组成的凝胶基底中。完全混合该混合物，以获得良好的均质化。在该配方中，卟啉的最终浓度为0.1%，而
的最终浓度为4%。
将此配方涂覆在大体呈方形的小型猪皮肤样品(2x2cm)上，采用示例1中的器件对该配方和皮肤轻微加压，然后借助Nd:YAG激光器(532nm)的二次谐波发射12个激光脉冲，每个脉冲的能量为50mJ。辐照面积约为1cm2。辐照后，立即移开该器件，然后在皮肤的治疗部位涂覆一层1mm厚的皮肤科配方，并在封闭敷裹状态下保持20分钟。20分钟过后，利用压舌板清除所述配方，然后使用浸泡在乙醇中的药棉清洗皮肤，直到药棉上看不到卟啉的痕迹。按照上述步骤处理后，这些组织得以修复，然后使用荧光显微镜对这些组织进行分析，如图6所示。图6还展示了在试验中获得的荧光显微镜图像，具体方式：仅执行该皮肤科配方的被动经皮给药，同时将所述配方与封闭敷裹状态下的皮肤接触。图7展示了相似实验（不过该实验使用的是示例3中的器件）所得结果以及共焦显微镜对皮肤样品的分析结果。
示例6
分子量约为27kDa的蛋白质的体外经皮给药
如前述示例，用GFP代替F2TPPMetA，制备了一种包含绿色荧光蛋白(GFP)的皮肤科配方。
采用示例1中的器件和示例5中的协议，将此配方涂覆于小型猪皮肤样品上，即采用12个激光脉冲（每个脉冲的能量为50mJ），将此配方与敷裹状态下的皮肤接触20分钟，促进GFP的经皮给药。图8展示了典型皮肤切片的荧光显微镜图像和共焦显微镜图像。该皮肤科配方的被动经皮给药以及同时将此配方与封闭敷裹状态下的皮肤相接触并未导致皮肤中出现可测的GFP量。
示例7
分子量约为1kDa的卟啉的体内经皮给药
在小型猪背部进行被动和主动体内经皮试验。在每个试验中，将包含有卟啉的皮肤科配方涂覆于封闭敷裹状态下的皮肤的预定部位，并根据需要持续一段时间。这段时间过后，用压舌板清除此配方，然后使用浸泡在乙醇中的药棉清洗皮肤，直到药棉上看不到卟啉的痕迹。然后通过手术切除皮肤样品，并将动物处死。
所采用的皮肤科配方即为示例5中的配方。动物的处置如上所述。当动物在麻醉后处于镇定状态时，戴上手术手套，用手涂覆这些配方。每次涂覆均用几毫米厚的凝胶覆盖直径约3cm的近似圆形区域。使用闭塞补丁覆盖被分配用于被动给药的涂覆部位。使用示例1中所述器件覆盖被分配用于主动给药的涂覆部位，该部位受到12次355nm激光冲击，每个脉冲的能量为10mJ且聚焦于大约1cm2的面积上。然后将所述器件移开，并添加凝胶薄层，之后再使用闭塞补丁覆盖该涂覆部位。涂覆后20分钟移去补丁，此时动物背部已得到清洁。如前所述，收集其中三只小型猪的皮肤样品。每个样品均大致为矩形（边长2cm、厚度1cm）。让第四只小型猪存活10天，以便后续评估。所有动物（尤其仍然存活的动物）均验证了在进行或未进行激光治疗条件下并未出现由配方引起的副作用。
经固定剂治疗后，将每个样品切为切片，以便使用荧光显微镜和共焦显微镜进行评估。图9展示了通过荧光显微镜获得的图像的典型示例。在20分钟之内，在保持角质层完好无损的同时，将卟啉分散在所有表皮上。
示例8
分子量约为27kDa的蛋白质的体内经皮给药
所采用的皮肤科配方为示例6中所述配方。器件为示例1中所述器件。协议为示例7中所述协议。将涂覆后的孕育时间保持为20分钟。经固定剂治疗后，通过荧光显微镜评估揭示出，表皮的实质性部分中存在GFP，而角质层却保持完好无损，如图10所示。
示例9
体外基因给药
为证明体外基因给药到细胞的功能性，在细胞培养孵化器中含有10%牛血清和抗生素（青霉素/链霉素）的达尔伯克改良伊格尔培养基上培养COS-7细胞（培养温度为37℃，空气中含有5%的CO2）。将细胞种植在培养皿中，并在37℃下孵化24小时，当达到90%的汇合后，收获细胞。先将质粒DNA编码GFP（gWizGFP、Aldevron、Fargo、ND）的水溶液添加到培养基中，使其在培养基中的浓度达100μg/mL，然后再对细胞施加压力波。将示例1中的器件压在培养井的底部，利用Nd:YAG激光器（532nm，10Hz，31mJ/脉冲）的二次谐波发射激光脉冲，持续发射3分钟。辐照面积约为0.57cm2。在激光辐照后的24小时内，通过荧光显微镜(DMIRE200Leica)观察到GFP在细胞内的表达情况。使用明场也看到了细胞。图12展示了COS-7细胞内表达的GFP的荧光显微镜图像。
其它实施例
本领域技术人员认识到，除上述几个示例外，还存在其它多个使用纳秒激光脉冲和皮秒激光脉冲以及极强吸收材料薄层将本发明付诸于实践的方法，其中，该吸收材料的瞬态寿命与激光脉冲持续时间相近，或比激光脉冲持续时间短。在薄吸收层上由激光脉冲吸收产生冲激瞬变行为，在此行为前后，可将要输送至皮肤或通过皮肤输送的化合物应用于药理上可接受的配方。可通过将多种具有相似阻抗的材料作为媒介来实现薄吸收层与皮肤的限定和接触，其限制条件是，这些材料能够在足够厚时提供刚性，而在足够薄时保持声波平面。紫外激光脉冲、可见光激光脉冲和红外激光脉冲可应用于电子激发、电子振动激发或振动激发。
因此，上述示例并不是对本发明范围的限制，而只是一些例证。因此，读者应根据所附权利要求及其等同法律形式来确定本发明的范围，而非根据所给出的示例来确定。
Claims (20)
1.用于将各脉冲激光源(2)所发射的激光脉冲(1)的能量转换为高脉冲宽带声瞬变的器件，尤其能够增强将适当药理配方(A)中至少一种化合物输送至目标生物屏障(B)或透过目标生物屏障(B)（包括皮肤或软组织）输送的能力的器件，其特征在于，所述激光脉冲(1)的光功率密度介于0.1与40MW/cm2范围之间，优选l与10MW/cm2之间；
所述器件包括：
–转换材料薄层(4)，其包括至少一个分子系统，其中，所述分子系统通过热弹性膨胀、结构体积膨胀和/或光分解作用方式吸收至少一部分由所述激光脉冲(1)传递的能量，且在所述转换材料中生成高脉冲宽带声瞬变；
–结构和/或结合元件(6)，其被设置用于保持转换材料所述薄层(4)与优选窗口元件(3)和支撑元件之间的紧密接触，从而确保实现这三个部件之间的声耦合；
–所述脉冲激光源(2)，其被安置以采用所述激光脉冲(1)充分照亮转换材料所述薄层(4)，其中，所述激光脉冲(1)的波长大部分为转换材料所述薄层(4)所吸收。
2.根据权利要求1所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)为由纳米晶微观氧化物或硫系化合物的微粒构成的且具有高内表面积的薄膜，所述薄膜包含由至少一种被吸附在纳米粒子上的光声参考化合物构成的层，其中，所述光声参考化合物吸收至少部分激光脉冲(1)。
3.根据权利要求1所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)为包含至少一种光声参考化合物的聚合物膜，其中，所述光声参考化合物吸收至少部分激光脉冲(1)。
4.根据权利要求1所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)为包含至少一个分子系统的溶液层，其中，所述分子系统吸收至少部分激光脉冲(1)，优选地，溶剂具有高热弹性参数，至少如各Grüneisen系数所表达。
5.根据权利要求1所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)为聚合物膜，优选地，所述聚合物膜的消融阈值低于纳秒脉冲激光器的激光能量密度50mJ/cm2。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)的厚度介于0.01与400μm之间，优选0.1与20μm之间；
所述器件还包括安置在转换材料所述薄层(4)与所述脉冲激光源(2)之间的窗口元件(3)，其中，所述窗口元件(3)基本呈刚性且能透过所述激光脉冲(1)，而其声阻抗与转换材料所述薄层(4)的声阻抗相比较大，从而限定所述声瞬变在转换材料所述薄层(4)一侧上的膨胀或投影。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的器件，其特征在于，转换材料所述薄层(4)吸收所述转换材料前100μm深度处99%以上的入射激光脉冲，进而促进转换材料所述薄层(4)中的电子、振动和/或旋转激发，其中，所述转换材料暴露于所述激光脉冲(1)中，优选地，暴露于红外中；
可选地，所述器件包括所述窗口元件(3)。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述激光源(2)所提供的激光脉冲的脉冲持续时间介于0.1与100ns（优选0.5与20ns）之间。
9.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述脉冲激光源(2)所提供的每个脉冲的激光能量密度介于0.1与100mJ/cm2（优选0.5与50mJ/cm2）之间。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述器件还包括支撑元件(5)，所述支撑元件(5)相对所述窗口元件置于转换材料所述薄层(4)的另一侧，尤其置于转换材料所述薄层与目标生物屏障(B)之间，其中，所述支撑元件(5)避免激光直接辐照，尤其避免所述目标生物屏障(B)受到激光的直接辐照，且具有预定的声阻抗（尤其处于和/或接近于所述目标生物屏障(B)的声阻抗范围）；所述支撑元件(5)优选为镜面的，以便将不为所述薄层(4)所吸收的大部分激光脉冲(1)反射回来，进而通过所述薄层(4)和所述窗口元件(3)，从而提供一个通过所述器件的所述激光脉冲的第二通道。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述支撑元件(5)（可选为镜面的）的厚度介于0.1与10mm之间，优选地，介于0.2与2mm之间。
12.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述结构和/或结合元件(6)可大体为刚性或柔性构造，也可为密封件或接合件。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述器件还包括能将所述激光脉冲(1)从所述脉冲激光源大体指向转换材料所述薄层(4)的光导(7)，其中，优选地，所述光导(7)为至少一根光纤，所述光纤的近端耦合至脉冲激光源(2)，而远端指向所述窗口元件(3)。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的器件，其特征在于，所述光导(7)可移动至或指向可移动光学器件，以及通过外部控制或远程控制（包括在结构元件(6)中）将连续激光脉冲(1)指向吸收至少部分所述激光脉冲(1)的所述薄层(4)的不同较小部分，以致激光脉冲序列在所述不同较小部分被吸收，而所述薄层(4)的大部分最终受到辐照。
15.用于将药理上可接受配方(A)中的至少一种化合物输送至或透过生物屏障(B)（包括皮肤或软组织）的方法，所述方法包括以下步骤：
–将声耦合介质或药理上可接受的配方(A)（包括所述化合物）与所述生物屏障(B)的靶区接触；
–将根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件（优先将其支撑元件(5)）大体与所述生物屏障(B)的所述靶区直接接触；
–施加由脉冲激光源(2)所发射的至少一个激光脉冲(1)，所述激光脉冲具有根据权利要求1至14中任一权利要求所述器件的薄层(4)所吸收的波长；
–产生至少一个高脉冲宽带声瞬变；
–通过具有相似声阻抗和/或低声衰减系数的材料（如所述支撑元件(5)）将所述声瞬变传递到所述生物屏障(B)的所述靶区；
–移除根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件，使所述器件与所述生物屏障(B)的所述靶区不紧密接触；
–向所述生物屏障(B)的所述靶区添加一层药理上可接受的配方(A)，所述配方包含所述化合物；
–在将所需剂量的所述化合物输送至所述生物屏障(B)的所述靶区时，可以选择使用闭塞补丁来覆盖所述药物配方(A)层。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，药理上可接受的配方(A)包含一种用于化合物皮内与经皮给药的药理上可接受的载体，其中，所述载体包含渗透促进剂，所述渗透促进剂能够使皮肤瞬时具有渗透性且能够促进化合物透过多种皮肤层。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述药理上可接受的配方(A)包含在补丁中，所述补丁应用了根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件。
18.根据权利要求15至17中任一权利要求所述的方法，其特征在于，并非采用了至少一个激光脉冲(1)，而是采用了足够大量的激光脉冲，以利用至少一个激光脉冲来映射所有所述薄层(4)表面。
19.用于输送至少一种化合物以透过生物膜（通常作为分子运输的屏障）的方法，所述方法包括以下步骤：
–放置一种包含所述化合物的生物兼容性配方，使其与所述生物膜接触；
–优先借助所述支撑元件(5)，放置根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件，使其与所述生物膜实现声耦合；
–施加由所述脉冲激光源(2)所发射的至少一个激光脉冲(1)，所述激光脉冲具有所述薄层(4)所吸收的波长；
–产生至少一个高脉冲宽带声瞬变；
–将所述声瞬变传递到所述生物膜，进而通过所述声耦合介质；
–移除根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件，（可选地）然后放置更多的生物兼容性配方，使其与所述生物膜接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：
–将根据权利要求1至14中任一权利要求所述的器件至少部分嵌入到人体中，其中，所述器件优先装有足够长的生物兼容性光导(7)，以及
–将转换材料所述薄层(4)或（优选）所述器件的所述支撑元件(5)纳入到给药部位附近，其中，所述给药部位为人体的一部分。
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