CN114286706A - 用于通过身体皮肤递送药物的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

用于将至少一种渗透物递送至个体的组织膜中的透皮渗透物递送系统包括：具有多个细丝的细丝阵列，所述细丝设置在穿孔区域中并且被配置成将热能递送至所述组织膜以形成多个微孔；应用器，其电连接至所述细丝阵列并且被配置成向所述细丝供应电能，以便在微孔区域中产生所述多个微孔；以及贴片，其被配置成应用在所述微孔区域上并且可释放地包含至少一种渗透物。治疗方法包括使用所述透皮渗透物递送系统将药物形式的渗透物施用于有需要的个体。

Description

用于通过身体皮肤递送药物的方法和系统
技术领域
透皮贴片可以用于维持药物释放和控制药物或化合物在体内的递送。透皮贴片通常包括含有活性渗透物(例如药物)的贮存器。贴片通常附着在身体皮肤上，因此药物或化合物必须穿过皮肤。如此，皮肤的角质层提供或作为药物或化合物输送至体内的屏障。
本公开内容涉及经由皮肤递送药物或其它化合物。更具体地，本公开内容涉及增强通过皮肤的药物或化合物递送以改善从透皮贴片的输送。
背景
透皮贴片将药物或化合物的分子从贮存器(例如聚合物基质系统)通过身体皮肤递送至体内。然而，皮肤的不同层可以用作分子递送的屏障，从而在分子的分子量(例如，分子量大于500Da)方面对药物递送产生限制。对于这种被动透皮药物递送系统，皮肤还产生了对最佳疏水性质的限制。
存在改善透皮贴片输送较大分子量药物的能力的最小侵入性技术和方法。例如，包埋在透皮贴片中和/或皮肤和/或皮肤的微孔中的微针有助于改善药物输送和/或增加通过皮肤在透皮贴片与身体之间输送的分子的分子量。因此，这种技术改善了大分子的递送并改变了透皮贴片的药物递送特性。
然而，这些技术仍然可能对从透皮贴片通过皮肤到身体的药物递送产生限制。例如，与微针技术结合使用的透皮贴片可能对通常是透皮贴片的期望特征的受控递送和/或药物负载量具有限制。因此，透皮贴片与微穿孔技术一起使用通常是优选的，因为这种组合提供了比与微针技术一起使用更灵活的药物递送。
存在热、射频(RF)和激光微穿孔技术。然而，现有的系统和方法不能利用和/或产生具有最佳特征和/或参数的微孔，用于经由皮肤在透皮贴片与身体之间输送药物。相反，此类系统可以仅在皮肤中产生微孔，虽然已知此类微孔改善了药物递送，却不知道和/或理解如何产生用于递送包括大分子的药物的最佳微孔。因此，需要用于产生改善包括大分子的药物递送的微孔的更好的系统和方法。在一些实施方案中，使用微穿孔、热烧蚀或闪蒸产生微孔，生物膜或组织(例如，皮肤)中的微路径可以增强药物或化合物向体内的输送。
发明内容
本文公开的方法和设备或装置各自具有几个方面，其中没有一个单独的方面单独负责其期望的属性。在不限制本公开内容的范围(例如，如由所附权利要求所表达的)的情况下，现在将简要讨论其更突出的特征。在考虑本讨论之后，特别是在阅读了标题为“具体实施方式”的部分之后，应理解所描述的特征如何提供包括数据认证服务的优点。
一种创新是用于将至少一种渗透物递送至个体的组织膜内的透皮渗透物递送系统。所述透皮渗透物递送系统可以包括a)具有上基底表面并且限定穿孔区域的基底，所述基底包括具有设置在所述穿孔区域中的多个细丝的细丝阵列，其中每个细丝能够经由与组织膜直接接触而传导地传递热能，以在组织膜的微孔区域中形成多个微孔，所述微孔区域为穿孔区域的1％至20％；b)应用器，所述应用器电连接至细丝阵列并且被配置成向细丝供应受控量的电能，以便通过加热细丝在组织膜的微孔区域中产生多个微孔；以及c)贴片，所述贴片被配置成应用在微孔区域上并且可释放地包含至少一种渗透物，贴片包括具有小于10mg/cm2的保水能力的基质和分散在基质中的至少一种渗透物。
本文公开的透皮渗透物递送系统的各种实施方案可以包括本段特征中的一个、全部或任意组合，或本文公开的其它特征。通过加热细丝来产生多个微孔的预定电能可以为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3。微孔区域可以为穿孔区域的1.25％至10％。多个微孔的累积体积可以为0.05mm3/cm2至0.35mm3/cm2。渗透物可以是长效药物。长效药物可以是具有延长的半衰期的GLP-1拮抗剂、Fc蛋白质、抗体或其衍生物。在一些实施方案中，长效药物作用超过24小时。在一些实施方案中，长效药物可以作用1天至7天。在一些实施方案中，长效药物作用超过7天。贴片可以被配置成释放渗透物超过24小时。系统可以包括具有至少部分粘合剂的背衬层。细丝可以包括铜的导电层和下面的不锈钢的电阻层。应用器可以被配置成向细丝供应2mJ/细丝至12mJ/细丝、优选地2mJ/细丝至8mJ/细丝、更优选地3mJ/细丝至6mJ/细丝的预定电能。应用器可以被配置成向细丝供应预定电能持续2ms至16ms、优选地2ms至12ms的时间。微孔区域中的多个微孔以约20个微孔/cm2至约500个微孔/cm2、优选地约50个微孔/cm2至约400个微孔/cm2存在。多个微孔的累积深度可以为约2500μm/cm2至约30,000μm/cm2。基质包括至少一种纤维。基质可以包括层压材料，层压材料包括纤维和膜。纤维可以具有小于300μm、优选小于200μm的厚度。基质中的纤维的面重量可以小于约100g/m2、优选小于20g/m2。纤维可以是非织造纤维。渗透物可以以约0.01mg/cm2至约20mg/cm2的量分散在基质中。在各种实施方案中，渗透物是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或其组合。
另一个创新包括用于将至少一种渗透物递送至个体的组织膜内的透皮渗透物递送系统，所述透皮渗透物递送系统包括具有上基底表面并限定穿孔区域的基底，基底包括具有设置在穿孔区域中的多个细丝的细丝阵列，其中每个细丝能够经由与组织膜直接接触而传导地递送热能，以在组织膜的微孔区域中形成多个微孔；以及应用器，所述应用器电连接至细丝阵列并且被配置成向细丝提供受控的电能，以便通过加热细丝在组织膜的微孔区域中产生多个微孔。通过加热细丝来产生多个微孔的受控的电能为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3。在一些实施方式中，受控的电能是预定量。在一些实施方案中，受控的电能至少部分地基于感测的信息。
另一个创新包括治疗有需要的个体的方法。方法可以包括鉴定患有需要通过选择的药物治疗的病症的个体，通过将本文公开的任何透皮渗透物递送系统的应用器施加于个体而在个体的皮肤中打开多个微孔，以及将本文公开的透皮渗透物递送系统的贴片应用于个体的皮肤，在微孔上持续一定的时间段，其中分散在贴片的基质中的渗透物包含选择的药物。可以选择时间段以通过多个微孔递送治疗有效量的选择的药物。
附图简述
提供这些附图和本文的相关描述是为了说明本发明的具体实施方案，而不旨在进行限制。
图1是微穿孔药物递送系统(例如，第8,116,860号美国专利的微穿孔药物递送系统10)的控制单元110的功能框图。
图2A是微穿孔药物递送系统的细丝阵列104的细丝200的透视图。
图2B是图2A的细丝200的透视图，示出了横截面区域208和电流流动方向210。
图3A是包括多个图2A和图2B的细丝200的微穿孔药物递送系统的代表性细丝阵列104的俯视图。
图3B是经历一个或多个细丝失效302和304的图3A的细丝阵列104的俯视图。
图4是示出了脉冲分布的坐标图400，其示出了TEWL与经由脉冲递送至微穿孔药物递送系统的细丝阵列的能量的关系，而坐标图450示出了递送的能量与产生约400个路径的高功率应用器(HPA)的TEWL的关系。
图5是示出了在给定的能量/细丝的情况下脉冲TEWL作为脉冲长度的函数的坐标图500。
图6是示出了TEWL作为总路径深度的函数的坐标图600，示出了TEWL作为总路径面积的函数的坐标图640，以及示出了TEWL作为总路径体积的函数的坐标图680。
图7示出了透皮贴片102的俯视透视图。
图8是示出了蔗糖含量相对于从贴片102提取的渗出物量的坐标图800，以及示出了在不同的应用器条件下比较2种蔗糖贴片制剂的渗出物提取量的坐标图840。
图9是示出了保水材料的重量密度如何影响保水材料的WHC的坐标图900和示出了保水材料的厚度如何影响保水材料的WHC的坐标图940。
图10示出了比较表1和表2的第1组至第3组各自的微穿孔参数和贴片102参数的长效肽的血药浓度的坐标图，以及示出了比较第4组至第6组各自的长效肽在体内的浓度相对于时间的坐标图。
图11示出了比较表4至表6的第1组至第5组各自的长效蛋白质的血药浓度的坐标图。
图12示出了比较表8至表10的第1组和第2组各自的长效蛋白质的血药浓度的坐标图。
图13示出了当多糖是应用于贴片102的药物制剂的类型时，比较无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图，以及显示对于在4ms脉冲下产生的400个路径上述多糖的平均曲线的坐标图，如上所述。
图14示出了当肽是应用于贴片102的药物制剂的类型并且四组贴片102具有不同的贴片参数时，比较无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图。
图15示出了当肽是应用于贴片102的药物制剂的类型时，比较无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图。
图16示出了当肽(例如，利西拉来)是应用于贴片102的药物制剂的类型时，显示无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图。
图17示出了当肽(例如，特立帕肽)是应用于贴片102的药物制剂的类型时，显示无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图。
图18示出了当肽(例如，生长激素(Somatropin))是应用于贴片102的药物制剂的类型时，比较无毛豚鼠中的血药浓度水平的坐标图。
图19示出了柱状图1900，表明了根据表20中的参数在大鼠中施用的七组疫苗的血清滴度量。
图20示出了表示根据表22中的参数施用的第1组至第10组疫苗的小鼠中抗体滴度的总量的柱状图2000和表示第1组至第10组的体内Th1细胞抗体滴度的柱状图2020。
图21示出了表示根据表22中的参数施用的第1组至第6组疫苗的小鼠中抗体滴度的总量的柱状图2100和表示第1组至第6组的体内Th1体液抗体滴度的柱状图2120。
具体实施方式
尽管以下公开了某些实施方案和实例，但本发明的主题超出了具体公开的实施方案延展到其它可替代的实施方案和/或用途以及其修改和等同物。因此，本申请的范围不受以下描述的任何具体实施方案的限制。例如，在本文公开的任何方法或过程中，所述方法或过程的动作或操作可以以任何适当的顺序进行，并且不必限于任何具体公开的顺序。可以以可有助于理解某些实施方案的方式将各种操作依次描述为多个离散操作；然而，不应将描述的顺序解释为暗示这些操作是顺序相关的。另外，本文所述的结构、系统和/或装置可以实施为集成组件或单独组件。出于比较各种实施方案的目的，描述了这些实施方案的某些方面和优点。不必任何具体实施方案均实现所有这些方面或优点。因此，例如，各种实施方案可以以实现或优化如本文教导的一个优点或一组优点的方式来实现，而不必实现如本文也可教导或暗示的其它方面或优点。
在以下详细描述中，参考附图，所述附图构成本公开内容的一部分。在具体实施方式、附图和权利要求中描述的示例性实施方式不旨在限制。在不背离本文呈现的主题的主旨或范围的情况下，可以采用其它实施方式，并且可以进行其它变化。应容易理解，如本文一般性描述和附图中示出的本公开内容的方面可以以各种不同的配置进行布置、替代、结合和设计，本公开内容明确考虑了所有这些并且所有这些构成本公开内容的一部分。
本文使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并且不旨在限制本公开内容。应理解，如果特定数量的权利要求要素是有意图的，则将在权利要求中明确地陈述这种意图，并且在没有这种陈述的情况下，不存在这种意图。例如，如本文使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”旨在还包括复数形式，除非上下文另外明确指明。如本文使用，术语“和/或”包括相关列出项中的一个或多个的任意组合和所有组合。还应理解，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”和“包括(including)”在本说明书中使用时指明了规定的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其群组的存在或增添。诸如“……中的至少一个(种)”的表述当在一列要素之前时修饰整列要素，而不修饰该列中的单个要素。
高效力药物(例如，长效肽、蛋白质和寡核苷酸)通常经由注射递送方式施用。其它递送方法可能导致比注射更低的药物生物利用度和/或更高的药物递送(例如，速率、量等)差异。这种差异可以导致更高的成本或者降低药物的安全性和/或有效性。
为使注射频率和/或相关患者成本最小化而开发的长效药物制剂可以具有高和/或变化的效力。因此，长效药物制剂通常经由注射施用，例如储库型制剂。这种注射剂可能比典型的注射剂更疼，因为这种注射剂可能涉及比普通注射剂更大的针。一旦进行注射，如果存在不良反应(与可以被去除的贴片不同)，则不能去除经注射的材料。也可能发生注射部位反应。这种注射剂可以具有比具有较小尺寸的针的注射剂更低的顺应性。因此，为了改善患者的顺应性，需要用于长效药物制剂的无针且无痛的递送和/或施用装置。无针且无痛的递送装置也应很好地控制，以降低副作用的风险。
微穿孔(例如使用激光、RF和/或加热元件)可以基于孔的数量、脉冲持续时间(孔的品质)和处理区域的变化来控制。然而，皮肤的变化(例如，在不同的患者之间、在患者身体上的不同位置之间、患者的环境、患者皮肤的特征等)可能导致在不同条件或患者中产生微孔的差异(无论所实施的微穿孔方法如何)。这种差异可能导致使用透皮贴片与已知的微穿孔方法结合的无效、不一致、不安全和/或可变的药物递送。
微穿孔的一个实施方案利用热烧蚀来产生微孔。尽管在本公开内容中提供的实施例可能集中于经由这种热烧蚀进行的微穿孔，但本文描述的系统和方法同样适用于其它微穿孔方法和系统(例如，RF、激光等)。
在皮肤的穿孔期间，通过引入电能通过金属细丝并进入皮肤，使用升至高温的金属细丝来烧蚀皮肤。将能量快速引入皮肤引起皮肤外层温度的快速升高，并且导致至少一部分皮肤的烧蚀。瞬间烧蚀确保从皮肤上去除角质层(皮肤的最外保护层，其防止外来物质进入由皮肤保护的身体并防止体液流失)。角质层的去除提供了开口(即，孔)，其深度与通过金属细丝引入并进入皮肤的能量成比例。
如果引入通过金属细丝的能量足够大并且足够快地递送，则烧蚀角质层暴露表皮(该层皮肤是含水的并且可以用作配制的活性药物成分的导管。引入更多的能量进入皮肤将导致更多的表皮(即，水)蒸发并产生更深的孔。更深的孔将促进或提供配制的活性药物的更高通量率，从而经由皮肤提供足够理想的配制的活性药物的供应或浓度。
微穿孔药物递送系统的基本配置是本领域技术人员已知的，因此本文不需要再详尽阐述。例如，在第8,116,860号美国专利中描述了透皮渗透物递送系统，所述专利通过引用据此并入，特别是出于描述这种微穿孔药物递送系统的各种特征的目的。如本文所述，第8,116,860号美国专利(其中使用参考数字“10”表示)的微穿孔药物递送系统包括基本特征，所述基本特征包含被配置成在患者皮肤中产生一个或多个路径或微孔的细丝阵列(其中使用参考数字“70”表示)和含有至少一种药物制剂的一个或多个透皮贴片(其中使用参考数字“100”表示)。包括这种基本特征的其它类似的微穿孔药物递送系统是本领域技术人员已知的。具有这种基本特征的各种微穿孔药物递送系统是本领域技术人员已知的，并且可以由本领域技术人员在本文提供的教导的指导下使用或适应性使用。
在一些实施方案中，微穿孔装置可以由一个或多个细丝在皮肤中产生的路径(例如，微孔)的总面积和递送至一个或多个细丝以产生路径的总能量来限定。在一些实施方案中，微穿孔装置产生路径，使得皮肤中的路径的总面积为约1％/平方厘米(cm)至20％/cm2的皮肤。在一些实施方案中，对于暴露于微穿孔装置的每平方厘米的皮肤，皮肤中的路径可以优选地占皮肤的约1.25％至10％。在一些实施方案中，皮肤的1.25％/cm2至10％/cm2的比率为具有特定范围或特定范围内的分子大小的药物制剂提供了有效的药物递送。在一些实施方案中，基于皮肤的经表皮的水损失(TEWL)值，递送至一个或多个细丝的总能量与产生的路径的特征相关。
在一些实施方案中，递送至一个或多个细丝以产生路径的能量可以为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3。递送至一个或多个细丝的能量可以以2毫秒(ms)至12ms的脉冲递送，用于递送足够能量以产生一致的路径。
有效且安全地通过皮肤递送药物的路径的特征(例如从透皮贴片)可以在体外与体内实施方案之间变化。例如，在一些实施方案中，当以2ms至16ms的脉冲向一个或多个细丝施加2mJ/细丝至12mJ/细丝的能量时，一个或多个细丝产生路径。在一些实施方案中，向一个或多个细丝施用以产生路径的能量为2mJ/细丝至8mJ/细丝或3mJ/细丝至6mJ/细丝，并且脉冲的持续时间为2至12ms。在此类实施方案中，一个或多个细丝可以包含不锈钢或基本上由不锈钢形成，并且对于2mJ/细丝至12mJ/细丝，体积(V)为300,000μm3(0.0067μJ/μm3至0.0400mJ/μm3)。在一些实施方案中，布置在细丝阵列中的一个或多个细丝可以产生每cm2的暴露于一个或多个细丝的生物膜(例如，皮肤)20至500个路径。在一些实施方案中，布置在细丝阵列中的一个或多个细丝可以产生每cm2的暴露于一个或多个细丝的皮肤50至400个路径。
在一些实施方案中，由一个或多个细丝形成的所有路径的累积(或总计)深度为每平方厘米的暴露于一个或多个细丝的皮肤约2500至30000μm。在一些实施方案中，由一个或多个细丝形成的所有路径的累积或总计体积为每平方厘米的皮肤约0.05至0.35mm3。
在一些实施方案中，透皮贴片与由微穿孔装置产生的路径结合可以具有增强药物制剂向体内的最佳药物释放和扩散的一种或多种特性。例如，透皮贴片可以包含一种或多种以下特性：
·至少包含纤维的聚合物基质；
·包含非织造纤维的聚合物基质；
·包含膜和纤维的层压材料的聚合物基质；
·包含厚度小于200μm或300μm的纤维的聚合物基质；
·包含小于20g/m2或小于100g/m2的纤维重量的聚合物基质；
·具有约0.01至20mg/cm2的重量的渗透物；和/或
·具有小于20mg/cm2的保水能力的渗透物。
对本文所述的微穿孔装置和透皮贴片的改进使得微穿孔药物递送系统能够以受控的方式有效且安全地提供长效药物的递送。本文所述的微穿孔药物递送系统的实施方案可以提供改善的患者顺应性和增强的药物递送能力。微穿孔药物递送系统的实施方案还可以为患者提供降低的由不受控的递送而引起不良影响的风险，并且降低药物的开发周期和成本。微穿孔药物递送系统的实施方案还使得患者能够在患者选择的位置无痛切无针地自施用相应的药物，这导致改善的顺应性和降低的成本(对健康护理专业人员较少的访问)。如本文所述的微穿孔药物递送系统的实施方案可以用于具有宽范围的皮肤类型、病症等的患者，并且对个体药物递送结果的差异较小。微穿孔药物递送系统的实施方案可以适用于多种药物制剂，例如高效力药物、高分子量药物和生物制剂等。微穿孔药物递送系统的实施方案还使得能够以有效且受控的方式以更高的利用率(与当前的透皮贴片相比)递送药物，从而改善药物在患者体内的生物利用度。
图1是微穿孔药物递送系统(例如，第8,116,860号美国专利的微穿孔药物递送系统10)的控制单元110的功能框图。控制单元110是硬件装置或电路的实例，其可以实现本文所述的各种方法并向微穿孔药物递送系统(例如，第8,116,860号美国专利的细丝阵列70)的一个或多个细丝提供控制和功率。在一些实施方式中，控制单元110不包括图1中示出的每一个组件。在一些实施方式中，控制单元110包括图1中未示出的附加组件。
控制单元110包括控制控制单元110的操作的处理器112。处理器112也可以被称为中央处理单元(CPU)或硬件处理器。控制单元还包括存储器单元114，所述存储器单元114可以包括只读存储器(ROM)和随机存取存储器(RAM)，可以向处理器112提供指令和/或数据，并且可以用作存储来自处理器112的指令和/或数据的储存库。存储器单元114的一部分还可以包括非易失性随机存取存储器(NVRAM)。处理器112通常基于存储在存储器单元114内的程序指令或接收到的指令和/或数据来执行逻辑和算术运算。存储器单元114中的指令可以是可执行的以实施本文所述的方法。此外，控制单元110可以利用存储单元114来存储关于微穿孔药物递送系统中的其它组件的信息，以使得能够使用以下描述的某些方法，例如，存储特定的设定点和/或微穿孔药物递送系统中的组件的操作特性。然后，控制单元110可以利用与存储单元114相关的处理器112来分析存储的数据，并且确定和/或识别微穿孔药物递送系统中的一个或多个其它组件的各种设置、类别、特性等。
处理器112可以包括或是由一个或多个处理器实现的处理系统的组件。一个或多个处理器可以用通用微处理器、微控制器、数字信号处理器(DSP)、现场可编程门阵列(FPGA)、可编程逻辑装置(PLD)、控制器、状态机、门控逻辑、离散硬件组件、专用硬件有限状态机、或可以执行信息的计算或其它操作的任何其它适当实体的任何组合来实现。
处理系统还可以包括用于存储软件的非暂时性机器可读介质。软件应被广泛地解释为意指任何类型的指令，无论是被称为软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言，还是其它。指令可以包括代码(例如，以源代码格式、二进制代码格式、可执行代码格式或任何其它适当的代码格式)。指令在由一个或多个处理器执行时使得处理系统执行本文所述的各种功能。处理器112还可以包括数据包生成器，以生成用于控制操作和数据通信的数据包。
控制单元110可以包括联网组件，例如允许在控制单元110与远程位置或装置之间发送和接收数据的发射器116和接收器118。发射器116和接收器118可以被组合成收发器或网络接口120。网络接口120(和/或发射器116和接收器118)可以经由通信链路122通信，所述通信链路122可以包括无线或有线通信链路。在一些实施方式中，通信链路122可以包括与移动装置或用于监测和/或跟踪控制单元110和/或微穿孔药物递送系统的使用的其它用户装置的链路。网络接口120与处理器112一起工作以通过通信链路122进行通信。
控制单元110由壳体单元或外壳124覆盖。壳体单元124可以保护控制单元110和/或微穿孔装置101的组件免受环境的影响，并提供一种操作安全且用户使用简单方便的包装。
控制单元110还包括一个或多个能量存储装置126。能量存储装置126可以包括一个或多个电池、电容器或类似的能量存储组件。当控制单元110处于工作状态(例如，在微穿孔药物递送系统中工作)时，能量存储装置126向控制单元110的组件提供能量。
在一些实施方式中，控制单元110包括一个或多个电路或传感器128，其被配置成监测控制单元110的一个或多个组件的操作或条件。例如，传感器128可以检测能量存储装置126的充电状态和/或健康状态。额外地和/或替代地，传感器128可以检测指示控制单元110的故障的控制单元110的一个或多个组件的条件。例如，传感器128可以检测一个或多个细丝何时“烧断”或处于开路状态或正在劣化并接近开路状态。替代地或额外地，传感器128可以检测何时将太大或太小的电压或电流输送至细丝和/或何时细丝的温度高于、低于或处于期望的阈值。在一些实施方式中，传感器128可以被配置成监测处理器112的操作。如果传感器128检测到过压或过温条件或确定处理器112是无响应的，则传感器128可以产生输出。在一些实施方式中，来自传感器128的输出可以经由发射器116或网络接口120通过通信链路122进行通信。在一些实施方式中，来自传感器128的输出可以在内部通信至控制单元110的其它组件，例如处理器112或用户界面132，这将在下面进一步描述。
在一些实施方式中，当控制单元110被初始化和/或当微穿孔药物递送系统被启动时，传感器128执行初始检查以确保所有连接都是正确的，并且微穿孔药物递送系统的所有组件都处于正常工作条件。因此，控制单元110可以执行微穿孔药物递送系统的初始检查，以确定是否存在任何故障。如果在控制单元110中或通过控制单元110没有检测到故障，则控制单元110开始向细丝提供电流。如果检测到故障，则可以防止控制单元110向细丝提供电流。因此，传感器128可以起到安全电路的作用或用作安全电路，并且防止微穿孔药物递送系统在故障状态下的工作。
在一些实施方案中，传感器128和/或处理器112可以监测导电构件的温度。处理器112还可以控制导电构件的温度以防止细丝失效，其中细丝失效导致一个或多个细丝熔断或失效进入开路状态。在一些实施方案中，基于识别导电构件的电阻的传感器128来确定温度，并且其中控制温度以防止细丝失效包括控制温度以防止当导电构件与皮肤表面和空气中的至少一个接触时的细丝失效。
控制单元110还包括电流发生器130。电流发生器130产生经由细丝通信的电流信号，如本文所述。在一些实施方式中，电流信号包括一个或多个脉冲。在一些实施方式中，改变脉冲以具有一个或多个持续时间、幅度等，以控制细丝的温度并在皮肤中产生孔。在一些实施方式中，电流信号可以是周期性脉冲或恒定幅度和频率信号。例如，电流发生器130可以在不同的时间段期间产生具有不同性质的电流信号，所述电流信号经由控制单元110被传送至细丝阵列104。在第一时间段期间，或者持续第一持续时间，可以产生具有第一组属性的电流信号，例如，作为单个脉冲或具有恒定幅度。在随后的第二时间段期间，可以产生具有第二组属性的电流信号，例如，具有特定的周期性和特定的幅度。
在一些实施方式中，基于使用传感器128检测到的条件或来自处理器112的命令，处理器112允许或中断电流信号的产生和传送至细丝。在一些实施方式中，中断电流信号的产生和传送包括终止电流信号或减小电流信号
在一些方面，控制单元110还包括用户界面132。用户界面132可以包括键盘和/或显示器。用户界面132允许用户控制控制单元110和/或微穿孔药物递送系统的操作。用户界面132可以包括向控制单元110的用户传达信息和/或接收来自用户的输入的任何元件或组件。
控制单元110还包括输入/输出(I/O)电路组件134。在一些实施方式中，I/O电路134可以包括允许控制单元110联接至微穿孔药物递送系统中的一个或多个其它组件(例如细丝)的组件。在一些实施方案中，I/O电路134包括将控制单元110物理连接至其它组件的连接器(例如，通用串行总线(USB)连接器、专有连接器或任何其它连接器)。在一些实施方式中，I/O电路134包括检测控制单元110和/或其它组件之间的不正确连接的组件。
控制单元110的各种组件可以通过总线系统136联接在一起。总线系统136可以包括例如数据总线以及除了数据总线之外的电源总线、控制信号总线和状态信号总线。本领域技术人员应了解，控制单元110的各种组件可以使用一些其它机构联接在一起或彼此接受或提供输入。
尽管在图1B中示出了多个单独的组件，但本领域的技术人员应了解，这些组件中的一个或多个不仅可以实现上述功能，而且还可以实现上述其它组件的功能。例如，处理器112不仅可以用于实现上述处理器112的功能，还可以用于实现上述电流发生器130和/或传感器128的功能。图1B中示出的每个组件可以使用多个单独的元件来实现。
在一些实施方案中，控制单元110的一个或多个组件可以提供用于锁定控制单元110，使得微穿孔药物递送系统不会被滥用或不正确地使用。额外地或替代地，控制单元110的一个或多个组件可以计数由微穿孔药物递送系统提供的使用或剂量，和/或提供关于即将到来的剂量的提醒。在一些实施方案中，网络界面120可以用于与医生或药房通信，以根据需要重新填充所配制的药物或改变剂量等。在一些实施方案中，用户界面132可以提供微穿孔药物递送系统的个性化，并提供语音提示、引导灯等，以简化微穿孔药物递送系统的操作。
在微穿孔药物递送系统中，由控制单元110的电流发生器130产生并施加到细丝阵列104的电流信号使细丝阵列104变热并用作能量/热递送介质。细丝阵列104向皮肤提供足够量的能量/热量以烧蚀皮肤的至少表面(即，角质层)。在一些实施方案中，通过改变递送至细丝阵列104的电流或通过改变细丝阵列104将能量传送至皮肤的时间量来改变由细丝阵列104传送至皮肤的能量/热量的量。例如，电流发生器130可以改变细丝阵列104向皮肤传送能量的时间量。在一些实施方案中，可以通过改变细丝阵列104与皮肤接触的时间量和/或通过改变递送至细丝阵列104的电流的脉冲长度来改变时间量。例如，电流发生器130可以改变电流信号的脉冲长度。为了进行皮肤烧蚀，施加到细丝阵列104的电流可以使细丝阵列104的温度高于角质层和表皮的熔点，但低于细丝阵列104的熔点。在各种实施方案中，可以存在用于细丝阵列104的目标温度。在一些实施方案中，用于由细丝阵列104烧蚀的目标温度可以是约123℃。在其它实施方案中，用于由细丝阵列104烧蚀的目标温度可以是例如在123℃的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10度内。在一些实施方案中，用于由细丝阵列104烧蚀的目标温度可以大于123℃。
图2A是微穿孔药物递送系统的细丝阵列104的细丝200的透视图。如所示，细丝200具有三维形状，具有高度202、长度204和宽度206。细丝200由导电材料(例如，不锈钢、铝、铁素体，或其它金属或类似的具有电阻但不绝缘的材料)形成或包含导电材料(例如，不锈钢、铝、铁素体，或其它金属或类似的具有电阻但不绝缘的材料)。在一些实施方案中，细丝200可以是微细丝或类似的细丝。例如，细丝200可以是50μm宽、15μm厚和400μm长。虽然所示的细丝200具有大致矩形块或棱柱的形状，但细丝200可以具有任何其它形状，例如梯形形状。
各种因素影响递送至细丝200并输送至皮肤以产生路径的能量的平衡。例如，细丝阵列104的细丝200可以通过将足够的能量从细丝200转移至皮肤以烧蚀角质层来暴露表皮而在皮肤中产生路径。从细丝200转移至皮肤的能量的量可以基于皮肤与细丝200之间的温度差、细丝200的材料、皮肤的性质(例如，皮肤类型、形态、弹性、水合作用和皮肤层的热力学参数)、以及细丝200与皮肤之间的接触/压力。在一些实施方案中，可以使用真空来增加细丝200与皮肤之间的接触。例如，细丝阵列104可以包括洞或其它结构，当连接至真空吸尘器时，所述洞或其它结构使得皮肤被“吸向”洞或结构，增加细丝200与皮肤之间的接触。所传递的能量的量也可以基于通过细丝200传送的电信号(例如，电流、电压、波形等中的一个或两个)。细丝阵列104的细丝之间的距离也可以影响所传递的能量的量。所识别的电参数或因素可以有助于能量/热量的供应，而机械参数可限定能量/热量的下降。细丝200的电阻可以至少部分地取决于细丝200中使用的材料和细丝的形状，并且影响由细丝200供应的能量。
在一些实施方案中，控制单元110，例如经由传感器128和/或处理器112，可以确定由导电构件(例如，细丝阵列104)施加到皮肤表面的压力是否大于或等于第一压力阈值。
图2B是图2A的细丝200的透视图，示出了横截面区域208和电流流动方向210。如所示，横截面区域208为梯形，并且电流在电流流动方向210上流过细丝200。然而，横截面区域208可以是任何形状(例如，正方形、矩形、圆形、椭圆形、三角形、其它多边形等)，并且电流流动可以在基本上垂直于细丝200的横截面区域208的方向上。基于流过细丝200的电流和横截面区域208，可以根据以下等式1确定电流密度/通量：
电流密度＝I/A
(等式1)
其中：
I–流过细丝200的电流，以及
A–细丝200的横截面面积。
基于等式1，随着细丝200的横截面面积增加，必须增加相应的电流以保持电流密度。随着细丝200的长度增加，细丝200的电阻可以增加，使得对于细丝200的质量增加，电压和功率增加。
细丝200的电流密度可以用于鉴定细丝阵列104在不引起疼痛或损坏细丝阵列104的情况下产生可行的孔的可操作范围，如将在下面进一步详细描述。在皮肤中产生的孔的深度与经由细丝200递送至皮肤的能量成比例。
在一些实施方案中，控制单元110(例如，经由处理器112)确定电流信号与细丝200的横截面面积的供应比例。控制单元110还控制供应比例在第一阈值与第二阈值之间，第二阈值大于第一阈值。
图3A是微穿孔药物递送系统的代表性细丝阵列104的俯视图，包括多个图2A和图2B的细丝200。细丝阵列104包括设置在导电支撑构件或结构300之间的多个细丝200。尽管在图3A中未示出，但导电支撑构件300可以联接至电源。
在一些实施方案中，导电支撑构件300由铜或类似的导电材料制成。在一些实施方案中，导电支撑构件300是与细丝200不同的材料。如图3B中所示，导电支撑构件300a包括指状物或类似的突起物301，细丝200a至200k设置在指状物或类似的突起物301之间，其中1<k。尽管未示出，但相应的导电支撑构件可以存在与导电支撑构件300a的指状物301交错的指状物301。
导电支撑构件300通过将细丝200保持在导电支撑构件300的指状物之间的适当位置来为细丝200提供结构支撑。额外地和/或替代地，导电支撑构件300将细丝200导电地联接至电源。
在一些实施方案中，使用微穿孔药物递送系统的一个或多个组件来控制或改变细丝200向皮肤传送能量的时间量可以比控制通过细丝200传送的电流更简单且更有效。例如，这种对时间量的控制可以比控制或改变递送至细丝200的电流的系统利用更少的组件。然而，当控制或改变细丝200向皮肤传送能量的时间量时，控制单元110可以防止皮肤温度的缓慢升高，这可能“烤”和/或损坏或干燥皮肤的顶层(例如，角质层和/或表皮)。皮肤顶层的这种烤和/或干燥可以产生皮肤死亡组织的炭化/干燥层。这层死亡组织可以阻碍从细丝200进入皮肤的更深层(例如，表皮)的热量分布，并且防止产生用于递送配制的活性药物的可行的孔。另外，皮肤顶层的烤和/或干燥(即，皮肤暴露于热量)可以触发皮肤中的神经反应，其引起或解释为疼痛。因此，热脉冲的持续时间或细丝200与皮肤接触的持续时间小于将烤或干燥皮肤顶层的时间。
另外，与通过细丝的相对较低的电流相比，增加通过细丝的电流允许细丝在较短的时间段内达到目标温度(即，非常快速地加热)。此外，增加的电流缩短了产生期望的孔尺寸所需的时间，从而降低或消除了对热量产生神经反应的风险，并且降低或消除了与烧蚀相关的疼痛。
当电流发生器130和控制单元110向细丝阵列104提供大电流时，细丝结构104中的单个细丝200经历温度的快速升高。细丝200(以及相应地，细丝阵列104)的温度升高可以缩短产生目标孔尺寸所需的时间。因此，减少或消除了由于烤和/或干燥而引起的对热量产生神经反应的风险，并且可以降低或消除与烧蚀相关的疼痛。
如上所述，细丝阵列104中的细丝200将来自联接至导电支撑构件300的电源(例如，图1的控制单元110)的能量/热量传送至皮肤。每个细丝200具有一种或多种可能影响对皮肤的能量/热量传送的性质。例如，细丝200具有取决于用于细丝的材料和细丝的机械形状的电阻。供应至细丝和由细丝供应的能量的量基于施加到细丝200的电流(即，基于由电流发生器130产生的电流)、细丝200的电阻和细丝的尺寸。供应至细丝的能量可以使用以下等式2和等式3来计算：
E＝P*t＝I*U*t＝I2*Rf*t＝U2/Rf*t
(等式2)
Rf＝ρ*l/(w*h)
(等式3)
其中：
·E–能量，
·P–功率，
·t–时间，
·I–流过细丝200的电流，
·U–在细丝200的端部上的电压，
·Rf–细丝200的电阻，
·ρ–细丝200的特定材料电阻率，
·l–细丝200的长度，
·w–细丝200的宽度，以及
·h–细丝200的高度(厚度)。
供应至细丝阵列104和由细丝阵列104供应的能量的量基于施加到细丝阵列104的电流(即，基于由电流发生器130产生的电流)和细丝阵列104的总电阻。通过对细丝阵列104的细丝200求平均来确定细丝阵列104的总电阻。可以使用以下等式4和等式5来计算供应至细丝阵列104和由细丝阵列104供应的能量：
E＝P*t＝I*U*t＝I2*Ra*t＝U2/Ra*t
(等式4)
Ra＝Rf/Nfb*Nb)
(等式5)
其中：
·E–能量，
·P–功率，
·t–时间，
·I–流过细丝阵列104的电流，
·U–细丝阵列104触点上的电压，以及
·Ra–细丝阵列104的平均电阻(取决于排配置和阵列配置)。
图3B是经历一个或多个细丝失效302和304的图3A的细丝阵列104的俯视图。当细丝阵列104的细丝200中的一个或多个被损坏和/或破坏，使得被损坏或被破坏的细丝200不能将由电流发生器130产生的电流传导至皮肤时，发生细丝失效。例如，如果细丝200中的一个被切割、断裂或熔断，使得细丝200不连接导电支撑构件300的两个指状物301，则该细丝200断裂、烧断或以其它方式失效。因此，当处于失效状态时，细丝200有效地用作导电支撑构件300的指状物301之间的开路。细丝失效302和304对应于在失效细丝200联接的导电支撑构件300的各个指状物301之间不再提供导电路径的单独的失效细丝200。
在一些实施方案中，在两个指状物301之间的细丝排中的一个细丝200的失效可能导致级联细丝失效。例如，当细丝排1中的第一细丝200a失效时，细丝排1中的剩余细丝200由于失去了通过失效细丝200a的路径而经历功率流的增加。这种通过细丝排1中的剩余细丝200的增加的功率流也增加了剩余细丝200中的一个或多个失效的风险。虽然仅细丝200a的失效可能不会在细丝排1的剩余细丝200中引发级联(雪崩)效应，但如果排1中足够数量的细丝200失效(例如，排1中约5％的细丝200)，则可能发生级联细丝失效。因此，最终在排1中的所有细丝200将失效，导致完全级联失效、或开路失效。在初始细丝失效与发生完全级联失效之间经过的时间量取决于供应至细丝200而不会以如下所述三种方式中的一种耗散的电流/能量的量。
在一些实施方案中，细丝200被冷却，从而耗散供应至细丝200的能量。发生这种耗散的三种方式包括：(1)将热量辐射到空气中，(2)将热量传导到细丝阵列104(例如，铜结构)中，以及(3)将热量传导到皮肤中。与热量传导到细丝阵列104或皮肤中相比，将热量从细丝200辐射到空气中是相对少的热量排放。因此，辐射热量损失通常可以被忽略。
由于导电支撑结构300基本上是通常传导热量的金属，因此传导(回)到导电支撑结构300(例如，由铜制成)中的热量相对较大。由于传导到导电支撑结构300中的热量损失的量可以使用物理的热量定律和已知的材料性质来量化，并且在本文将不再详细描述。
如上所述，向皮肤的热量传导取决于皮肤的各种性质，包括皮肤类型、形态、弹性、水合作用和皮肤层的热力学参数，以及细丝阵列104与皮肤之间的接触/压力中的至少一个或多个。皮肤的相关性质可以在穿孔期间改变，因为不同的皮肤层具有影响热量传导的不同性质。例如，当用细丝阵列104烧蚀干燥角质层(具有层状结构，其在皮肤的不同实体之间具有变化的稠度和厚度)时，暴露表皮，其通常是更加水合性的并且具有与干燥角质层不同的性质。
如先前所述，细丝200的电阻(以及由此的温度)与细丝200的尺寸和/或形状以及递送至细丝200的能量(即，由电流发生器130产生的电流)成比例。为了适应各种尺寸、形状和能量，可以使用由上述等式1定义的电流密度使关系归一化。基于由等式1定义的电流密度、导致细丝200失效的操作约束和导致角质层烧蚀的操作约束，定义了期望的电流密度范围。定义的电流密度范围鉴定了如果被递送至细丝200，则在不引起疼痛或损坏细丝阵列的情况下产生可行的孔的那些电流密度。
在一定的时间段期间提供给细丝200的总能量由等式6定义：
E＝EWU+EM
(等式6)
其中：
·EWU是以升温脉冲(例如，使细丝200的温度达到具有所需或工作动态的期望或操作温度的脉冲)传送的能量；
·EM是以维持脉冲(例如，将细丝200维持在基本上恒定的温度水平(例如，期望或操作温度)的脉冲)传送的能量，从而平衡细丝200所经历的任何热量损失。
EWU可以与以下成比例：
·ρ–细丝200的材料的比电阻(温度依赖性)；
·T–细丝200在操作中应达到的操作或期望温度；
·iQ–电流通量/密度(mA/μm2)–求平方值(E＝I2*R*t)；
·l–细丝200的长度；
·m或V–需要加热的细丝200的质量或体积；以及
·t–时间值或时间段(例如，WU脉冲持续时间)。
EM可以包括由等式7定义的热量损失的总和：
EM＝ES+ECT+ER+ECV
(等式7)
其中：
·ES是损失(传导)到皮肤(底物)中的能量(例如，热量)；
·ECT是损失到细丝阵列104的迹线(导电结构)中的能量；
·ER为损失或辐射的能量；
·ECV是通过对流损失的能量。
因为ER和ECV值可忽略或通常为零，所以EM通常仅需要补偿ECT和ES损失，这可能是由于细丝200的电阻和/或传送至皮肤以产生路径的能量(例如，分布在细丝200的迹线中与蒸发皮肤的水(活组织)的损失之间)而引起的损失。ES可以与以下成比例：
·ΔT–细丝200与皮肤(底物)之间的温差；
·h–细丝200与皮肤之间的传热系数；
·AS–细丝200与皮肤之间的接触的表面积；以及
·t–对应于维持脉冲“连通”或启动多久的时间。
因此，由于EM将细丝200的温度维持在基本上恒定的水平，所以在维持时间段期间传送至细丝200的能量与从皮肤蒸发的水量成正比例。因此，可以基于等式8来确定EM，该等式控制从皮肤的水蒸发：
EM＝i2*RT*t＝(h*AS*ΔT*t)+ECT
(等式8)
其中：
·i是每个细丝200的电流；以及
·RT是细丝200在平衡温度下的电阻。
由于EM和ECT都是时间依赖性的，因此等式8可以被简化并表示为递送至细丝200的功率，如等式9至等式11所示：
EM＝i2*RT＝(h*AS*ΔT)+PCT
(等式9)
EM＝(iQ*A)2*(ρT*l/A)＝(h*AS*ΔT)+PCT
(等式10)
EM＝iQ 2*A*ρT*l＝(h*AS*ΔT)+PCT
(等式11)
其中：
·ρT是细丝200在操作温度下的比电阻；
·A是细丝200的平均横截面面积；以及
·h是两种材料(例如，细丝200与皮肤)之间的传热常数。
变量的组合(h*AS*ΔT)对应于传送至细丝200以从皮肤蒸发水的能量。由于对于细丝200和皮肤的特定组合，h和ΔT可以相对恒定，细丝200的横截面面积(AS)可以高度决定从皮肤蒸发的水的量和/或产生的路径的体积。此外，随着细丝200的体积增加，经由细丝200递送并传递至皮肤的能量增加。然而，在一些实施方案中，可以通过增加细丝200的长度而非横截面来增加细丝200的体积，以保持在经由微穿孔药物递送系统可实现的功能电流密度的范围内。另外，细丝200的横截面的增加可能增加PCT中的损失，这对路径的孔尺寸没有贡献。在一些实施方案中，细丝200的更复杂和更大的横截面面积可以增加向皮肤的能量传递，同时减少或保持小的能量损失。例如，使用图3A和图3B的细丝200，A＝w*d(宽度乘以厚度),AS＝w*l(仅在细丝200的底表面处接触皮肤)，并且PCT与A成比例。因此，等式11简化为下面的等式12：
EM＝iQ 2*w*d*ρT*l＝(h*w*l*ΔT)+(常数*w*d*ΔT)
(等式12)
在一些实施方案中，从细丝200到皮肤的热传递不依赖于细丝200的厚度，并且递送至皮肤的能量(以及所产生的路径的体积)将随着细丝200的长度而变大。例如，基于电流密度iQ＝2.67mA/μm2，其中400个细丝200具有400微米的长度、50微米的宽度和15微米的厚度，使用每个细丝200约3mJ来产生最小的可行路径。在一些实施方案中，使用具有2mJ/细丝至12mJ/细丝、2mJ/细丝至8mJ/细丝、或3mJ/细丝至6mJ/细丝的施加能量的细丝200形成可行路径(如TEWL研究所证明的)。这种细丝200可以由不锈钢形成并且具有30000μm3的值，从而对于2mJ/细丝至12mJ/细丝产生0.0067μJ/μm3至0.0400mJ/μm3的值。在一些实施方案中，施加到细丝200的能量与TEWL之间的关系是线性的。此外，在相同大小的细丝200体积的情况下比较不同尺寸的细丝200，表明当细丝200的体积相同时，细丝200的药物递送保持相同。基于本文的分析，用于加热微穿孔装置101中的细丝200以产生路径的理想能量可以为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3，其中V是细丝200的体积。
例如，细丝阵列300a包括200个细丝，细丝长度为500微米(μm)，细丝宽度为50μm，细丝厚度为15μm，且iQ值为2.67mA/μm2，并且该细丝阵列300a达到期望温度或操作温度所需的时间为约700至800ms，并且使用每个细丝200约2mJ的能量以达到期望温度或操作温度。
替代地或额外地，当细丝阵列300a包括400个细丝，细丝长度为400微米(μm)，细丝宽度为50μm，细丝厚度为15μm，且iQ值为2.67mA/μm2时，该细丝阵列300a达到期望温度或操作温度所花费的时间为约700至800ms，并且每个细丝200可以使用约1.5mJ的能量以达到期望温度或操作温度。
图4是示出了脉冲分布的坐标图400，其示出了TEWL与经由脉冲递送至微穿孔药物递送系统的细丝阵列的能量的关系；以及坐标图450，其示出了递送的能量与产生约400个路径的高功率应用器(HPA)的TEWL的关系。在各种实施方案中，HPA可以产生更多的路径，并且它可以至少部分地取决细丝的尺寸。例如，在某些参数下，它可以产生多达约1,600个路径。利用现有技术的制造技术，它可以是约2,000个路径。如果细丝(和/或材料)的设计和/或几何形状改变，则路径的数量可以更高。
坐标图400显示，在平均细丝200体积为300,000μm3的情况下，使用具有50μm的宽度、400μm的长度和15μm的深度的由不锈钢形成的细丝200，在暴露于细丝200的皮肤区域的10％中的皮肤中形成约400个路径。坐标图400示出了对于不同水平的脉冲间隔(正常脉冲间隔、较短脉冲间隔、无脉冲间隔)，不同能量导致不同的TEWL。例如，对于约6mJ/细丝的正常脉冲间隔，TEWL为约75g/m2hr。对于约7mJ/细丝的较短脉冲间隔，TEWL为约75g/m2hr，而对于约6mJ/细丝的无脉冲间隔，TEWL为约73g/m2hr。
坐标图450示出了TEWL与施加到细丝200的能量之间的一般关系。如上所述，施加到细丝的能量范围为2mJ/细丝至12mJ/细丝。线452示出了随着能量/细丝增加(对于超过2mJ/细丝的能量水平)，所得的TEWL增加，尽管以越来越小或减小的速率增加。例如，2mJ/细丝至3mJ/细丝的ΔTEWL大于5mJ/细丝至6mJ/细丝的ΔTEWL。因此，坐标图450示出了随着能量/细丝增加，TEWL看起来通常饱和，使得大于12mJ/细丝的能量可以提供最小的TEWL增加。此外，可能不需要更高的能量/细丝来避免患者的疼痛和/或不适。因此，坐标图400和坐标图450表示施加到细丝的能量可以维持在3mJ/细丝至10mJ/细丝，以最大化TEWL，同时维持患者舒适性而不浪费能量。
图5是示出了在给定的能量/细丝的情况下脉冲TEWL作为脉冲长度的函数的坐标图500。坐标图500包括沿x轴的脉冲长度(时间)和沿y轴的TEWL。各点或标记显示何种脉冲长度导致何种TEWL。
坐标图500显示，在平均细丝200体积为300,000μm3的情况下，使用具有50μm的宽度、400μm的长度和15μm的深度的由不锈钢形成的细丝200，当施加约5mJ/细丝的能量时，在暴露于细丝200的皮肤区域的10％的皮肤中形成约400个路径。坐标图500显示，对于约3ms至18ms的不同脉冲长度，获得了不同水平的TEWL。坐标图500还示出了TEWL直到脉冲长度超过12ms才开始明显衰减，因此，能量递送对于长脉冲是低效的。因此，如上所述，微穿孔装置101的脉冲长度可以维持小于12ms。
图6是示出了TEWL作为总路径深度的函数的坐标图600，示出了TEWL作为总路径面积的函数的坐标图640，以及示出了TEWL作为总路径体积的函数的坐标图680。使用人造膜(聚氨基甲酸酯)测量坐标图600的数据。图示出了TEWL(体内无毛豚鼠模型)与测量的PU总面积(顶部)、测量的PU总深度(中间)和测量的PU总深度(底部)之间的关系。坐标图600示出了沿y轴的TEWL和沿x轴以μm计的聚氨基甲酸酯的总路径深度(例如，由微穿孔装置101产生的所有路径的深度之和)。坐标图640示出了沿y轴的TEWL和沿x轴以mm2计的聚氨基甲酸酯中的总路径面积(例如，由微穿孔装置101产生的所有路径的面积之和)。坐标图680示出了沿y轴的TEWL和沿x轴以mm3计的聚氨基甲酸酯中的总路径体积(例如，由微穿孔装置101产生的所有路径的体积之和)。
坐标图600、坐标图640和坐标图680显示，在平均细丝200体积为300,000μm3的情况下，使用具有50μm的宽度、400μm的长度和15μm的深度的由不锈钢形成的细丝200，当施加约5mJ/细丝的能量时，在暴露于细丝200的皮肤区域的约2.5％至10％的皮肤中形成约100个至400个路径。坐标图600示出了对于不同的路径深度，获得了不同水平的TEWL。坐标图600示出了随着深度增加，TEWL增加。坐标图640示出了对于不同的路径面积，获得了不同水平的TEWL。坐标图640示出了随着总面积增加，TEWL增加。坐标图680示出了对于不同的路径体积，获得了不同水平的TEWL。坐标图680示出了随着总体积增加，TEWL增加。
因此，TEWL与总路径深度、总路径面积和总路径体积相关。总路径体积可以与TEWL最相关。最佳总路径体积可以是每平方厘米的与细丝200相对的皮肤约0.05至0.35mm3。在一些实施方案中，总路径深度可以为约2500至30000μm。
图7示出了透皮贴片102的俯视透视图。贴片102可以包括多个层，例如背衬材料层702、保持材料层704和渗出物层706。背衬材料层702可以形成“口袋”，其中保持材料层704和渗出物层706位于所述口袋中，同时背衬材料层702将贴片102附着或联接至皮肤。
贴片102可以提供用于将大分子递送到患者体内的受控药物释放和扩散。可以优化聚合物基质以实现药物的有效且受控的释放和递送。这种优化可以包括产生包括或包含纤维的聚合物基质。在一些实施方案中，纤维可以是非织造的。另外，优化的聚合物基质可以包括由膜和纤维的层压材料形成的基质。在一些实施方案中，聚合物基质中的纤维具有小于300μm的厚度或小于200μm的厚度。在一些实施方案中，聚合物基质中的纤维具有小于100g/m2纤维或小于20g/m2纤维的重量。在一些实施方案中，聚合物基质中的渗透物为约0.01至20毫克(mg)/平方厘米的皮肤(mg/cm2)，其中所述贴片暴露于皮肤。此外，聚合物基质可以具有聚合物基质，其可以具有小于10mg/平方厘米的皮肤的保水能力。
贴片102通过经由微穿孔装置101形成的至少一个路径提供小分子药物至大分子药物的立即释放。贴片102从渗出物层706释放预定量的药物。在一些实施方案中，进入渗出物层706的相关预定量的渗出物占约0mg/cm2至85mg/cm2。在一些实施方案中，释放的预定量的渗出物占约9.5mg/cm2至85mg/cm2。当渗出物经由通过微穿孔装置101形成的路径被传送至体内时，渗出物溶解渗透物并将药物立即释放到体内，例如释放到血流中。
渗出物层706可以包含预定量的渗出物可溶组分(例如，约0.1至20mg/cm2)和保持材料。可以使用预定量的渗出物可溶组分来调节由贴片102递送的渗出物的量。
保持材料层704可以包括具有最佳保水能力(“WHC”)的保持材料。在一些实施方案中，选择最佳WHC以最大化贴片102的渗透物递送。
在一些实施方案中，最佳WHC小于10mg/cm2。保持材料层704中的保持材料的重量可以小于100g/m2、小于30g/m2、或小于20g/m2。保持材料层704的厚度可以小于100μm或小于60μm。
在一些实施方案中，当与微穿孔装置101结合使用时，贴片102的各种因素或方面可以被优化和/或控制以维持经由皮肤向身体的受控、有效和有效力的药物递送。例如，如上所述，渗出物层706可以容纳约10至85mg/cm2的预定量的渗出物。在一些实施方案中，贴片102上负载的渗出物可溶组分的总量为约0.1至20mg/cm2。在一些实施方案中，保持材料层704中的保持材料具有约0至10mg/cm2的WHC和小于100g/m2或小于20g/m2的重量密度。在一些实施方案中，保持材料具有小于300μm或200μm的非织造厚度。在一些实施方案中，背衬材料层702的背衬材料在一侧上具有粘合剂以防止渗出物从贴片102泄漏。
图8是示出了蔗糖含量相对于从贴片102提取的渗出物量的坐标图800，以及示出了在不同应用器条件下比较的2种蔗糖贴片制剂的渗出物提取量的坐标图840。
坐标图800示出了对于具有沿x轴示出的不同蔗糖水平的多个贴片102，在y轴上的所提取的渗出物的量(mg)。坐标图800中示出的每个贴片102具有不同量的蔗糖，并且被应用于具有在2ms脉冲条件下经由微穿孔产生的200个路径的皮肤上。贴片102在应用后放置6小时。坐标图800示出了从每个贴片102提取的渗出物的量。坐标图800显示，通常，随着贴片上蔗糖的量增加(从约0.1mg至25mg)，提取的渗出物的量也增加(从约15mg至约70mg)。因此，当维持微穿孔参数时(对于所有贴片102以相同方式形成200个路径)，贴片102上的药物的浓度限制从体内提取的渗出物的量。
坐标图840示出了微穿孔的变化如何可以改变从体内提取的渗出物的量。坐标图840在y轴上示出了提取的渗出物的量(mg)。坐标图840包括在不同应用器条件下比较的具有0.1mg和20mg蔗糖的成对贴片102制剂，其中应用器条件对应于沿x轴的微穿孔的变化。例如，不同的微穿孔变化包括：1)用4ms能量脉冲形成的100个路径；2)用1.5ms能量脉冲形成的200个路径；3)用2ms能量脉冲形成的200个路径；4)用4ms能量脉冲形成的200个路径；5)用2ms能量脉冲形成的400个路径；6)用4ms能量脉冲形成的400个路径；以及7)用8ms能量脉冲形成的400个路径。如坐标图840中所示，对于0.1mg蔗糖的贴片102制剂，从体内提取的渗出物的量通常随着路径数量的增加或能量脉冲的持续时间的增加而增加。然而，坐标图840示出了从20mg贴片102提取的渗出物的量随着路径数量的增加或能量脉冲的持续时间的增加而更大地变化。
不同的材料具有不同的保水容量和/或能力。基质的保水能力(WHC)是指每1cm2基质可以保持的水分的量。例如，制备1cm2基质，将其浸入溶液(含有0.1％表面活性剂(吐温80)的磷酸盐缓冲盐水)中持续足够长的时间量。然后，将基质从溶液中缓慢拉出持续约5秒钟，从保持有液体的样品的重量中减去预先测量的样品在浸入之前的重量，然后可以确定每单位面积(1cm2)的基质的保水能力。在一些实施方案中，基质具有10mg/cm2或更低的保水能力。在一些实施方案中，基质具有1mg/cm2至10mg/cm2的保水能力。在实例中，将已经称重的吐温80(Spectrum Chemical Mfg.Corp.或Croda)溶解在磷酸盐缓冲盐水(Sigma-Aldrich)中，由此制备含有0.1w/v％吐温80的PBS(在下文称为测试溶液)。根据数字指示器(U30A，由Sony公司制造)测量基质材料的厚度。表1A中所示的基质材料1至3(均由日本Vilene Company,Inc.制造)形成10mm×10mm正方形，从而制备样品。将制备的样品称重，从而获得它们的干重(在下文称为重量A)。然后，将上述样品浸入测试溶液中并用测试溶液完全浸渍。将用溶液浸渍的样品缓慢地从测试溶液中取出(约5秒/cm)并称重，从而获得它们在测试溶液浸渍后的重量(在下文称为重量B)。注意，在基质材料具有膜表面的情况下，在将其拉出后擦拭掉粘附到膜表面上的测试溶液，然后称重，从而获得重量B。注意，基质材料的厚度、重量A和重量B各自测量三次，并且采用平均值作为最终值。结果示于表1A(以下)中。
表1A
Figure BDA0003523564100000291
如此，不同的材料可以用于贴片102的保水材料层704。与具有大于10mg/cm2的WHC的保水材料相比，具有小于10mg/cm2的WHC的保水材料在受控的最佳渗出物提取量下可以更快地释放渗透物。在一些实施方案中，用于递送小分子化合物至大分子化合物的微穿孔药物递送系统的药代动力学(PK)结果显示，对于保水材料的WHC，保水材料的重量和厚度以及渗出物可溶组分的重量是可优化特定药物和/或贴片102的PK曲线的参数。通过将这些参数维持在上述范围内，贴片102可以用于微穿孔药物递送系统中，以便以受控的方式有效地和有效力地将药物释放到体内。
图9是示出了保水材料的重量密度如何影响保水材料的WHC的坐标图900和示出了保水材料的厚度如何影响保水材料的WHC的坐标图940。
坐标图900示出了沿着y轴的WHC，其是沿着x轴示出的重量密度(g/m2)的函数。坐标图900显示，通常，保水材料的WHC随着保水材料的重量密度增加而线性增加。坐标图900包括表示具有低WHC和小重量密度的保水材料的阴影部分。
坐标图940示出了沿着y轴的WHC，其是沿着x轴示出的厚度(μm)的函数。坐标图940显示，通常，保水材料的WHC随着保水材料的厚度增加而线性增加。坐标图940包括表示具有低WHC和小厚度的保水材料的阴影部分。
如上所述，贴片102中使用的保水材料应具有约0至10mg/cm2的WCH、小于100g/m2或小于20g/m2的重量密度、以及小于300μm或小于200μm的非织造物厚度，以实现经由皮肤中的路径向身体有效、有效力和受控地施用药物。
如上所述，经由微穿孔药物递送系统递送药物的有效性和/或微穿孔参数的选择可以取决于通过贴片102所施用的药物。药物和/或微穿孔药物递送系统的各方面可以影响药物的有效性，其中有效性对应于药物在体内的生物利用度。如上所述，微穿孔因子或参数(例如，施加至细丝200的能量、细丝材料、使用微穿孔装置101产生的路径数量、产生路径的皮肤区域和治疗区域(以每平方厘米治疗的皮肤中的路径的百分比计))的组合可以影响施用后药物的生物利用度。另外，贴片102参数(厚度、基质参数、重量、WHC、贴片102中的活性药物成分(“API”)重量、贴片面积)的组合可以影响施用后药物的生物利用度。
下面的表1提供了在每周一次应用含有长效肽(例如Semaglutide)的贴片102之前，用于在无毛豚鼠的皮肤中产生路径的三组微穿孔值的数据。下面的表2提供了六(6)组药物施用的数据：贴片102的三(3)组，口服施用长效肽的一(1)组和注射施用长效肽的两(2)组。
表1
Figure BDA0003523564100000301
表2
Figure BDA0003523564100000302
Figure BDA0003523564100000311
表1和表2中的第1组至第3组对应于贴片102和用于特定施用的微穿孔参数的组合。例如，表1的第1组微穿孔参数与根据表2的第1组中的参数施用贴片102结合应用。因此，第1组的贴片102具有非织造基质、38μm的保水材料厚度、12g/m2的保水材料重量和4mg/cm3的WHC。第1组的贴片102包含1mg的药物和3.25mg的总固体重量，面积为0.5cm2。将该贴片102应用于具有根据第1组微穿孔参数产生的200个路径的皮肤区域，其中施加到微穿孔装置的能量为5.2mJ/细丝，细丝200由不锈钢制成并且具有每平方厘米的皮肤10％的处理区域，其中细丝200处理面积为0.5cm2。类似地，第2组的贴片102参数适用于第2组微穿孔参数，而第3组的贴片102参数适用于第3组的微穿孔参数。第4组和第5组表示将0.5mg和1.0mg的药物注射到体内，而第6组表示口服给药2.0mg的药物。
图10中的坐标图1000示出了表1和表2的第1组至第3组各自的微穿孔参数和贴片102参数的长效肽浓度的比较。坐标图1000包括沿y轴以纳克/毫升(ng/mL)计的长效肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1000示出了三条线1002、1004和1006。线1002表示第1组微穿孔参数和第1组贴片102参数。线1004表示第2组微穿孔参数和第2组贴片102参数。线1006表示第3组微穿孔参数和第3组贴片102参数。三条线1002、1004和1006中的每一条遵循相同的一般趋势。对于第1组至第3组的参数中的每一组，长效肽的浓度通常相对快速地增加到最大浓度，然后逐渐减少，最终达到0的浓度。与由线1002和线1004表示的第1组和第2组的参数相比，第3组的参数由线1006示出为在体内长效肽的生物利用度的持续时间内具有最高的浓度水平峰值以及更高的浓度值。虽然第2组的参数由线1004示出为具有比由线1002示出的第2组的参数更高的浓度水平峰值，但对于第1组的参数，在约70小时之后，长效肽的生物利用度的浓度水平实际上更高(由线1002示出，表明在大于约70小时时更高的浓度值)。
图10中的坐标图1020示出了体内第4组至第6组各自的长效肽浓度随时间的比较。坐标图1020包括沿y轴以纳克/毫升(ng/mL)计的长效肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1020示出了三条线1022、1024和1026。线1022表示第4组注射的药物。线1024表示第5组注射的药物。线1026表示第6组口服的药物。线1022和1024中的每一个遵循相同的一般趋势，上升到最高浓度水平，然后逐渐下降并接近0的浓度水平。线1026示出了口服给药长效肽不能在体内提供任何可测量的浓度。与由线1022示出的第14组的参数相比，第5组的参数由线1024示出为在体内长效多肽的生物利用度的持续时间内具有更高的浓度水平峰值。
坐标图1040是坐标图1000的缩小视图，给出了线1002、1004和1006的关系的更高水平的视图。类似地，坐标图1060是坐标图1020的缩小视图，示出了线1026(长效肽的口服给药)悬停在10ng/mL的浓度附近而不是0，如从坐标图1020所示。
基于坐标图1000、坐标图1020、坐标图1040和坐标图1060，将第1组至第6组中的每一个的曲线下的面积在下表3中示出：
组 AUC(ng/ml*hr) BA(％)
1 512732.8 63.6
2 757592.5 47.0
3 1026596.5 31.8
4 329929.0 81.8
5 806568.00 100.0
6 789.83 0.0
表3示出了对于各种不同施用长效肽的生物利用度的变化。虽然第4组和第5组的注射施用显示出最高百分比的生物利用度，但通过微穿孔药物递送系统经由第1组至第3组的贴片102的施用能够提供与第4组和第5组的注射施用相似的浓度水平。
下面的表4提供了一组(第1组)的含有长效蛋白质(例如依那西普)的贴片102，所述贴片102在没有任何微穿孔的情况下应用；三组(第2组至第4组)的微穿孔值用于贴片102，以及一组(第5组)的注射施用长效蛋白质的数据。下面的表5提供了表4的五个组的贴片102的细节。下面的表6提供了根据第1组至第5组施用的贴片或药物制剂的组分的细节。
表4
Figure BDA0003523564100000331
表5
Figure BDA0003523564100000332
表6
成分 G1 G2 G3 G4 G5
依那西普 5.00 5.00 5.00 5.00 1.00
蔗糖 5.00 5.00 5.00 5.00
脲 0.00 0.00 5.00 0.00
柠檬酸二钠倍半水合物 0.00 0.00 0.00 5.00
总固体(mg) 10.00 10.00 15.00 15.00 1.00
六组(6)药物施用的数据：贴片102的三(3)组，长效肽的口服施用的一(1)组和长效肽的注射施用的两(2)组。
图11中的坐标图1100显示了表4至表6的第1组至第5组各自的长效蛋白质的浓度的比较。坐标图1100包括沿y轴以纳克/毫升(ng/mL)计的长效蛋白质的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1100示出了五条线1102、1104、1106、1108和1110。线1102表示没有微穿孔的第1组贴片102。线1104表示第2组微穿孔参数和第2组贴片102参数。线1106表示第3组微穿孔参数和第3组贴片102参数。线1108表示第4组微穿孔参数和第4组贴片102参数。线1110表示注射的长效蛋白质。三条线1104、1106和1108中的每一条遵循相同的一般趋势。对于第2组至第4组参数中的每一组，长效蛋白质的浓度通常相对快速地增加到最大浓度，然后逐渐减少，最终达到0的浓度。第3组和第4组的参数由线1106和1108示出为具有最高浓度水平峰值，而第4组的参数产生更高的长期浓度。与第3组和第4组的参数相比，第2组的参数由线1104表示为在整个过程中通常具有较低的浓度水平。第1组和第5组的施用低于所有第2组至第4组的施用。因此，对于长效蛋白质，在用微穿孔处理的皮肤部位的贴片施用比甚至注射施用药物产生更好的生物利用度，如下表7所详述。坐标图1100和坐标图1120还示出了药物制剂中的其它组分(例如蔗糖、脲等)对长效蛋白质在大鼠中的生物利用度和血药浓度的影响。
坐标图1120是坐标图1100的缩小视图，给出了线1102、1104、1106、1108和1110的关系的更高水平的视图。
表7
Figure BDA0003523564100000351
基于坐标图1100和坐标图1120，第1组至第5组中的每一组的曲线下的面积在以上表7中示出。表7示出了对于各种不同施用长效蛋白质的生物利用度的变化。在不同的微穿孔参数的条件下使用贴片102的施用显示出导致可用于最长持续时间的最大浓度水平的药物。
下面的表8提供了两组(第1组和第2组)微穿孔值的数据，用于含有长效蛋白(例如依那西普)的贴片102。下面的表9提供了表8的两组贴片102的细节。下面的表10提供了根据第1组和第2组施用的贴片或药物制剂的组分的细节。如所示，两组具有相同量的长效蛋白质和蔗糖的相同药物制剂。
表8
组 能量(mJ/细丝) 细丝 孔 面积 处理面积
1 5.2 不锈钢 400 1.0cm<sup>2</sup> 10％/cm<sup>2</sup>
2 5.2 不锈钢 400 1.0cm<sup>2</sup> 10％/cm<sup>2</sup>
表9
Figure BDA0003523564100000352
表10
Figure BDA0003523564100000353
Figure BDA0003523564100000361
图12中的坐标图1200示出了表8至表10的第1组和第2组各自的长效蛋白质的浓度的比较。坐标图1200示出了大鼠中长效蛋白质浓度之间的平均曲线。坐标图1200包括沿y轴以纳克/毫升(ng/mL)计的长效蛋白质的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1200示出了两条线1202和1204。线1202表示具有根据表8的微穿孔参数和根据表9的贴片102参数的第1组贴片102。线1204表示具有根据表8的微穿孔参数和根据表9的贴片102参数的第2组贴片102。两条线1202和1204遵循不同的趋势。线1202迅速达到高于800ng/mL的峰值，然后通常保持在500至700ng/mL，直到至少约70小时。线1204在约32小时处逐渐增加至约275ng/mL的峰值，然后在约70小时处降至低于100ng/mL。这突出了贴片102参数可以具有对药物制剂施用的影响。
下面的表11提供了可以用于微穿孔药物递送系统的贴片102中的示例性渗透物的分子量。
表11
Figure BDA0003523564100000362
下面提供了关于这些渗透物的使用的细节(例如，当与微穿孔药物递送系统一起使用时应用于贴片102的量)。
图13中的坐标图1300示出了当多糖是应用于贴片102的药物制剂的类型时，在无毛豚鼠中的浓度水平的比较。用于图13的坐标图1300和1320的贴片102具有非织造基质、180μm的厚度、18g/m2的重量、17mg/cm2的WHC、0.01mg/cm2的药物和6.1mg/cm2的总固体水平。每个细丝6.3mJ和5.2mJ的能量脉冲分别经由微穿孔产生约200至400个路径，所述微穿孔具有1cm2处理面积，为每平方厘米的皮肤的约5％至10％。
坐标图1300示出了如上所述的在4ms脉冲下产生的200个路径的上述多糖的平均曲线。坐标图1300包括沿y轴以微克/毫升(μg/mL)计的多糖(例如，磺达肝癸钠)的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1300示出了三条线1302、1304和1306。线1302表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的2.5mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。线1304表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的5.0mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。线1306表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的7.5mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。三条线1302、1304和1306中的每一条遵循相同的一般趋势：增加至峰值浓度值，然后浓度逐渐降低。线1306具有最高的浓度值，随后是线1304，然后是线1302。线1302具有72.8μg/mL*h的曲线下的面积(AUC)、170.9％的生物利用度和5.1μg/mL的最大浓度。线1304具有100.9μg/mL*h的AUC、118.4％的生物利用度和6.7μg/mL的最大浓度。线1306具有152.3μg/mL*h的AUC、119.2％的生物利用度和9.1μg/mL的最大浓度。
坐标图1320示出了如上所述的在4ms脉冲下产生的400个路径的上述多糖的平均曲线。坐标图1320包括沿y轴以微克/毫升(μg/mL)计的多糖(例如，磺达肝癸钠)的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1320示出了三条线1322、1324和1326。线1322表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的2.5mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。线1324表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的5.0mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。线1326表示贴片102，其具有与贴片102一起应用的7.5mg多糖的制剂和上述微穿孔参数。三条线1322、1324和1326中的每一条遵循相同的一般趋势：增加至峰值浓度值，然后浓度逐渐降低。线1326具有最高的浓度值，随后是线1324，然后是线1322。线1322具有97.3μg/mL*h的AUC、228.5％的生物利用度和8.0μg/mL的最大浓度。线1324具有125.2μg/mL*h的AUC、146.9％的生物利用度和10.5μg/mL的最大浓度。线1326具有145.8μg/mL*h的AUC、114.1％的生物利用度和11.5μg/mL的最大浓度。
坐标图1300和坐标图1320的比较示出了路径数量的增加如何可以改善无毛豚鼠中多糖的浓度。
图14中的坐标图1400示出了在具有不同贴片参数的四组贴片102的情况下，当肽是应用于贴片102的药物制剂的类型时，无毛豚鼠中的血药浓度水平的比较。贴片102参数提供在下面的表12中。
表12
Figure BDA0003523564100000381
每个细丝6.3mJ的能量脉冲经由微穿孔产生约200个路径，所述微穿孔具有每平方厘米的皮肤约5％的处理面积。
坐标图1400示出了对于在4ms脉冲下产生的200个路径，上述肽(例如，艾塞那肽)的背衬材料研究，如上所述。坐标图1400包括沿y轴以ng/mL计的肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1400示出了四条线1402、1404、1406和1408。线1402表示具有表12的组G1的贴片102参数和上述微穿孔参数的贴片102。线1404表示具有表12的组G2的贴片102参数和上述微穿孔参数的贴片102。线1406表示具有表12的组G3的贴片102参数和上述微穿孔参数的贴片102。线1408表示具有表12的组G4的贴片102参数和上述微穿孔参数的贴片102。四条线1402、1404、1406和1408中的每一条遵循相同的一般趋势：增加至峰值浓度值，然后浓度逐渐降低。线1402具有最高的浓度值，随后是线1404，然后是线1406，最后是线1408。
坐标图1400显示，与较低的WHC(例如，低于20g/m2)相比，具有较大的WHC(例如，大于30g/m2的重量密度)实际上降低了贴片102的药物递送效力。线1402具有86.275ng/mL*h的AUC、75.284％的生物利用度和14.317ng/mL的最大浓度。线1404具有51.583μg/mL*h的AUC、45.011％的生物利用度和8.996ng/mL的最大浓度。线1406具有1.714ng/mL*h的AUC、1.496％的生物利用度和0.438ng/mL的最大浓度。线1408具有15.643ng/mL*h的AUC、13.650％的生物利用度和2.849ng/mL的最大浓度。
图15中的坐标图1500示出了当肽是应用于贴片102的药物制剂的类型时，无毛豚鼠中的血药浓度水平的比较。
用不锈钢细丝200进行微穿孔，在不锈钢细丝200上应用6.3mJ/细丝和5.2mJ/细丝的能量脉冲，以产生约200至400个路径，处理面积为约5％至10％/平方厘米的皮肤。坐标图1500中所示的用于施用肽的贴片102具有38μm的厚度、12g/m2的重量、4mg/cm2的WHC、0.4mg/cm2的API和10.4mg/cm2的总固体重量。第2组和第4组应用于10％/cm2的处理面积，第1组和第3组应用于5％/cm2的处理面积。
坐标图1500示出了上述对于200或400个路径以及如上所述在4ms脉冲下产生的5％/cm2或10％/cm2处理区域的肽(例如，艾塞那肽)的平均曲线。坐标图1500包括沿y轴以ng/mL计的肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1500示出了四条线1502、1504、1506和1508。线1502表示在5％/cm2处理区域中具有200个路径的微穿孔参数的贴片102。线1504表示在10％/cm2处理区域中具有400个路径的微穿孔参数的贴片102。线1506表示在5％/cm2处理区域中具有200个路径的微穿孔参数的贴片102(注释：密度100的宽细丝等同于密度200)。线1508表示在10％/cm2处理区域中具有500个路径的微穿孔参数的贴片102(注释：密度200的宽细丝等同于密度200)。四条线1502、1504、1506和1508中的每一条遵循相同的一般趋势：增加至峰值浓度值，然后浓度逐渐降低。线1508通常具有最高的浓度值，随后是线15024，然后是线1502并且最后是线1506。
基于坐标图1500，第1组至第4组中的每一个的曲线下的面积示出在下表13中。表13示出了对于各种不同的施用肽的生物利用度的变化。第1组的施用产生509.247ng/mL*hr的AUC和20.282％的生物利用度。第2组的施用产生1416.218ng/mL*hr的AUC和56.404％的生物利用度。第3组的施用产生407.298ng/mL*hr的AUC和16.221％的生物利用度。第4组的施用产生1757.651ng/mL*hr的AUC和70.002％的生物利用度。因此，坐标图1500示出了肽的递送可能与路径密度有关，并且药代动力学(PK)也与总路径面积有关，总路径面积可能与细丝200的形状有关。
表13
组 AUC(ng/ml*hr) BA
1 509.247 20.282
2 1416.218 56.404
3 407.298 16.221
4 1757.651 70.002
图16中的坐标图1600示出了当肽(例如，利西拉来)是应用于贴片102的药物制剂的类型时，无毛豚鼠中的血药浓度水平。
用不锈钢细丝200进行微穿孔，向不锈钢细丝200施加6.3mJ/细丝的能量脉冲以产生约200个路径，处理面积为约5％/平方厘米的皮肤。坐标图1600中所示的用于施用肽的贴片102具有38μm的厚度、12g/m2的重量、4mg/cm2的WHC、0.2mg/cm2的API和约10.2mg/cm2的总固体重量。
坐标图1600示出了当与2.0mg蔗糖和8.0mg脲组合形成约10.2mg/cm2的总固体重量时，上述肽(例如，利西拉来)的平均曲线。坐标图1600包括沿y轴以ng/mL计的肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1600示出了一条线1602。线1602表示贴片102和上述微穿孔参数。线1602示出了增加到峰值浓度值并且然后浓度值降低的趋势。
基于坐标图1600，线1602的AUC、生物利用度和最大浓度值示出在下表14中。AUC为264.1ng/mL*hr，生物利用度为46.8％，并且最大浓度为27.1ng/mL。
表14
组 AUC(ng/ml*hr) BA Cmax
4 264.1 46.8 27.1
图17中的坐标图1700示出了当肽(例如，特立帕肽)是应用于贴片102的药物制剂的类型时，无毛豚鼠中的浓度水平。
基于下表15中提供的参数进行微穿孔。
表15
Figure BDA0003523564100000411
表15鉴定了两个组(第4组和第6组)，这两个组都使用不锈钢细丝200并分别产生200和400个路径，施加了9.3mJ/细丝的能量脉冲，处理面积分别对于0.5cm2和1.0cm2为约10％/平方厘米的皮肤。坐标图1700中所示的用于施用肽的贴片102具有38μm的厚度、12g/m2的重量、4mg/cm2的WHC、0.2mg/cm2的API和约0.7mg/cm2的总固体重量。
坐标图1700示出了当与0.5mg蔗糖组合形成约0.7mg/cm2的总固体重量时，上述肽(例如，hPTH)的平均曲线。坐标图1700包括沿y轴以ng/mL计的肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1700示出了两条线1702和1704。线1702表示贴片102和上述第4组的微穿孔参数。线1704表示贴片102和上述第6组的微穿孔参数。线1702和线1704均显示出一般趋势：增加到峰值浓度值，然后浓度值降低，其中第4组的线1702显示出在所有显示的时间比线1704更高的浓度。
基于坐标图1700，线1702和1704的AUC、生物利用度和最大浓度值示出在下表16中。对于第4组，AUC为3261.325ng/mL*hr，生物利用度为37.427％，并且最大浓度为9.156ng/mL。对于第6组，AUC为2208.956ng/mL*hr，生物利用度为25.350％，并且最大浓度为11.236ng/mL。
表16
组 AUC(ng/ml*hr) BA Cmax
4 3261.325 37.427 9.156
6 2208.956 25.350 11.236
图18中的坐标图1800示出了当肽(例如，生长激素(Somatropin))是应用于贴片102的药物制剂的类型时，无毛豚鼠中的血药浓度水平的比较。根据表17中的参数进行微穿孔。表17示出了四个组，各自表示不锈钢细丝200，向不锈钢细丝200施加5.2mJ/细丝和9.3mJ/细丝的能量脉冲，以产生约200至400个路径，处理面积为约10％/平方厘米的皮肤。200宽细丝是标准细丝(2×50微米)的宽度的两倍，因此能量脉冲为5.2mJ/细丝和9.3mJ/细丝，由此提供了相同的电流密度/通量和使用的类似功率。
表17
Figure BDA0003523564100000421
用于四个组的贴片102的参数提供在下表18中。表18表明，用于表17的第1组至第4组中的每一组且坐标图1800中所示的贴片102具有38μm的厚度、12g/m2的重量、4mg/cm2的WHC、1.0mg/cm2的药物和1.0mg/cm2的总固体重量以及1.0cm2的面积。
表18
Figure BDA0003523564100000431
坐标图1800示出了上述用于200或400个路径以及在4ms或8ms脉冲下的肽(例如，生长激素)的平均曲线。坐标图1800包括沿y轴以ng/mL计的肽的浓度和沿x轴以小时(hr)计的时间。坐标图1800示出了四条线1802、1804、1806和1808。线1802表示来自表17和表18的第1组参数。线1804表示来自表17和表18的第2组参数。线1806表示来自表17和表18的第3组参数。线1808表示来自表17和表18的第4组参数。四条线1802、1804、1806和1808中的每一条遵循相同的一般趋势：增加至峰值浓度值，然后浓度逐渐降低。线1808具有最高的浓度值，随后是线1802，然后是线1804并且最后是线1806。注意，在约2小时至约3小时之间线1804超过线1806。
基于坐标图1800，AUC、生物利用度、最大浓度和出现最大浓度的时间示于下表19中。表19示出了各组中这些值中的每一个的变化。第1组的施用导致AUC为87.1ng/mL*hr，生物利用度为35.8％，最大浓度为20.4ng/mL，最大浓度出现在施用药物后1.3小时(在贴片102应用于皮肤后)。第2组的施用导致AUC为90.1ng/mL*hr，生物利用度为37.0％，最大浓度为16.1ng/mL，最大浓度出现在施用药物后1.8小时。第3组的施用导致AUC为78.1ng/mL*hr，生物利用度为32.1％，最大浓度为16.4ng/mL，最大浓度出现在施用药物后1.5小时。第4组的施用导致AUC为94.9ng/mL*hr，生物利用度为32.1％，最大浓度为16.4ng/mL，最大浓度出现在施用药物后1.5小时。因此，坐标图1800示出了功率的量和脉冲长度对肽递送的影响。
表19
组 AUC(ng/ml*hr) BA(％) Cmax(ng/mL) Tmax(hr)
1 87.1 35.8 20.4 1.3
2 90.1 37.0 16.1 1.8
3 78.1 32.1 16.4 1.5
4 94.9 39.0 22.6 1.5
图19示出了柱状图1900，表明了根据表20中的参数在大鼠中施用的七组疫苗的血清滴度量。
根据下表20，第1组至第5组是使用具有不同微穿孔参数的微穿孔药物递送系统施用的疫苗(例如，抗原卵清蛋白)。第6组对应于皮内施用疫苗，并且第7组对应于肌内施用疫苗。表21提供了用于第1组至第5组中的每一组的贴片102的参数。
表20
组 能量(mJ/细丝) 细丝 孔 面积 处理面积
1 5.0 不锈钢 200 1.0cm<sup>2</sup> 5％/cm<sup>2</sup>
2 5.0 不锈钢 100 0.5cm<sup>2</sup> 5％/cm<sup>2</sup>
3 5.0 不锈钢 50 0.25cm<sup>2</sup> 5％/cm<sup>2</sup>
4 5.0 不锈钢 200 0.5cm<sup>2</sup> 10％/cm<sup>2</sup>
5 3.0 不锈钢 100 0.5cm<sup>2</sup> 5％/cm<sup>2</sup>
6 皮内 - - - -
7 肌内 - - - -
表21
Figure BDA0003523564100000441
Figure BDA0003523564100000451
图20示出了表示根据表22中的参数施用的第1组至第10组疫苗的小鼠中的抗体滴度的总量的柱状图2000和表示第1组至第10组的体内Th1细胞抗体滴度的柱状图2020。根据下表22，第1组至第8组是使用具有不同微穿孔参数的微穿孔药物递送系统施用的疫苗(例如，含有CpG或不含有佐剂的抗原卵清蛋白)。第9组和第10组对应于皮内施用疫苗。表23提供了用于第1组至第8组中的每一个的贴片102的参数以及用于第9组和第10组的溶液值。表24由表22和表23的第1组至第10组提供的剂量的变量。
表22
Figure BDA0003523564100000452
Figure BDA0003523564100000461
表23
Figure BDA0003523564100000462
表24
Figure BDA0003523564100000463
Figure BDA0003523564100000471
图21示出了表示根据表22中的参数施用的第1组至第6组疫苗的小鼠的抗体滴度的总量的柱状图2100和表示第1组至第6组的体内Th1体液抗体滴度的柱状图2120。根据下表25，第1组至第5组是使用具有不同微穿孔参数的微穿孔药物递送系统施用的疫苗(例如，不含有佐剂的抗原卵清蛋白)。第6组对应于皮内施用疫苗。表26提供了用于第1组至第5组中的每一组的贴片102的参数以及用于第6组的溶液值。表27由表26和表27的第1组至第6组提供的剂量的变量。在几种条件下例示了免疫应答：CpG(佐剂)、蔗糖含量、应用器条件和不同的保持材料。
本领域技术人员将认识到，如下所述的各种示例性逻辑块、模块、电路和算法步骤以及与本文公开的实施方案的组合可以实施为电子硬件、存储在计算机可读介质上且可由硬件处理器执行的软件、或两者的组合。为了清楚地例示硬件和软件的这种可互换性，以上已经根据它们的功能一般地描述了各种示例性的组件、块、模块、电路和步骤。这种功能是实现为硬件还是软件取决于具体应用和赋予整个系统的设计约束。本领域技术人员可以针对每个具体应用以不同方式实施所述功能，但不应将此类实施决策解释为导致背离本发明的范围。
结合本文公开的实施方案描述的各种示例性逻辑块、模块和电路可以用通用处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其它可编程逻辑装置、离散门或晶体管逻辑、离散硬件组件或其经设计以执行本文所述功能的任意组合来实施或执行。通用处理器可以是微处理器，但在替代方案中，处理器可以是任何常规处理器、控制器、微控制器或状态机。处理器还可以被实现为计算装置的组合，例如DSP和微处理器的组合、多个微处理器、结合DSP核的一个或多个微处理器、或任何其它这样的配置。
结合本文公开的实施方案描述的方法或算法的步骤可以直接以硬件、由处理器执行的软件模块或两者的组合来实施。软件模块可以存在RAM存储器、闪存、ROM存储器、EPROM存储器、EEPROM存储器、寄存器、硬盘、可移动磁盘、CD-ROM或本领域已知的任何其它形式的存储介质中。示例性存储介质联接至处理器，使得处理器从存储介质读取信息和向存储介质写入信息。在替代方案中，存储介质可以集成到处理器中。处理器和存储介质可以存在ASIC中。
尽管上面的详细描述已经示出、描述和指出了应用于各种实施方案的开发的新颖特征，但应理解，本领域技术人员可以在不背离开发的主旨的情况下在例示的装置或过程的形式和细节上进行各种省略、替换和改变。如将认识到的，本发明的开发可以体现在不提供本文阐述的所有特征和益处的形式中，因为一些特征可以与其它特征分开使用或实践。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都包含在它们的范围内。
本领域技术人员将认识到，这些子系统中的每一个可以使用多种技术和硬件来互连和可控制地连接，并且本公开内容不限于连接或连接硬件的任何特定方法。
该技术可用多种其它通用或专用计算系统环境或配置操作。适用于本发明的公知计算系统、环境和/或配置的实例包括但不限于个人计算机、服务器计算机、手持或膝上型装置、多处理器系统、基于微处理器的系统、微控制器或基于微控制器的系统、可编程消费电子产品、网络PC、小型计算机、大型计算机、包括上述系统或装置中的任一个的分布式计算环境等。
如本文使用，指令是指用于在系统中处理信息的计算机实现的步骤。指令可以在软件、固件或硬件中实现，并且包括由系统的组件所采取的任何类型的编程步骤。
微处理器可以是任何常规的通用单芯片或多芯片微处理器，例如
Figure BDA0003523564100000491
处理器、
Figure BDA0003523564100000492
Pro处理器、8051处理器、
Figure BDA0003523564100000493
处理器、Power
Figure BDA0003523564100000494
处理器、或
Figure BDA0003523564100000495
处理器。此外，微处理器可以是任何常规的专用微处理器，例如数字信号处理器或图形处理器。微处理器通常具有常规地址线、常规数据线和一个或多个常规控制线。
所述系统可以与各种操作系统(例如
Figure BDA0003523564100000496
或Microsoft
Figure BDA0003523564100000497
)结合使用，或定制一个。
系统控制可以用诸如C、C++、BASIC、Pascal、NET(例如，C#)或Java的任何常规编程语言来编写，并且在常规操作系统下运行。C、C++、BASIC、Pascal、Java和FORTRAN是工业标准编程语言，许多商业编译器可以用于为其创建可执行代码。也可以使用诸如Perl、Python或Ruby的解释语言来编写系统控制。也可以使用其它语言，例如PHP、JavaScript等。
前面的描述详细描述了本文公开的系统、装置和方法的某些实施方案。然而，应理解，无论前面的详细描述如何出现在文本中，系统、装置和方法都可以以多种方式来实践。还如上所述，应注意，当描述本发明的某些特征或方面时使用特定的术语不应被认为意味着该术语在本文被重新定义，以被限制为包括与该术语相关联的技术的特征或方面的任何特定特性。
本领域技术人员应理解，可以在不背离所述的技术范围的情况下进行各种修改和改变。此类修改和改变旨在落入实施方案的范围内。本领域技术人员还应理解，包括在一个实施方案中的部件可与其它实施方案互换；来自所描绘的实施方案的一个或一个以上部件可以与其它所描绘的实施方案以任何组合被包含。例如，本文中描述的和/或附图中描述的各种组件中的任一个可以被组合、互换或排除在其它实施方案之外。
关于在本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以将复数翻译为单数和/或将单数翻译为复数，视上下文和/或申请的情况而定。出于清楚的目的，本文明确地阐述各种单数/复数置换。
在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数值应理解为在所有情况下用术语“约”修饰。因此，除非指明相反，在说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数为近似值，其可以根据本发明所寻求获得的所需性质而变化。至少，而不是试图将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数值参数应根据有效数字的数量和常用的舍入方法进行解释。
以上描述公开了本开发的几种方法和材料。本开发容许在方法和材料中的修改以及在制造方法和仪器中的改变。从本公开内容或本文公开的开发的实践考虑，此类修改对于本领域技术人员将变得显而易见。因此，这种开发并不旨在局限于本文公开的具体实施方案，而是覆盖了在所附权利要求中所体现的开发的真实范围和主旨内的所有修改和替换。
如本领域技术人员应理解，在一些实施方案中，在以下材料中阐述的过程可以在计算机网络上执行。计算机网络具有中央服务器，所述中央服务器具有处理器、数据存储器(例如数据库和存储器)以及允许与网络的各部件进行有线或无线通信的通信特征，包括终端和任何其它所需网络访问点或机构。

Claims (26)

1.用于将至少一种渗透物递送至个体的组织膜中的透皮渗透物递送系统，包括：
a)具有上基底表面并且限定穿孔区域的基底，所述基底包括具有设置在所述穿孔区域中的多个细丝的细丝阵列，其中每个细丝能够经由与所述组织膜直接接触而传导地传递热能，以在所述组织膜的微孔区域中形成多个微孔，所述微孔区域为所述穿孔区域的1％至20％；
b)应用器，所述应用器电连接至所述细丝阵列并且被配置成向所述细丝供应受控量的电能，以便通过加热所述细丝在所述组织膜的所述微孔区域中产生所述多个微孔；以及
c)贴片，所述贴片被配置成应用在所述微孔区域上并且可释放地包含至少一种渗透物，所述贴片包括具有小于10mg/cm2的保水能力的基质和分散在所述基质中的至少一种渗透物。
2.根据权利要求1所述的系统，其中通过加热所述细丝来产生所述多个微孔的预定电能为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述微孔区域为所述穿孔区域的1.25％至10％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述多个微孔的累积体积为0.05mm3/cm2至0.35mm3/cm2。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述渗透物是长效药物。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述长效药物是具有延长的半衰期的GLP-1拮抗剂、Fc蛋白质、抗体或其衍生物。
7.根据权利要求5所述的系统，其中所述长效作用超过24小时。
8.根据权利要求5所述的系统，其中所述长效药物作用1天至7天。
9.根据权利要求5所述的系统，其中所述长效药物作用超过7天。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述贴片被配置成释放所述渗透物超过24小时。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，还包括具有至少部分粘合剂的背衬层。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的系统，其中所述细丝包括铜的导电层和下面的不锈钢的电阻层。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的系统，其中所述应用器被配置成向所述细丝供应2mJ/细丝至12mJ/细丝、优选地2mJ/细丝至8mJ/细丝、更优选地3mJ/细丝至6mJ/细丝的所述预定电能。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的系统，其中所述应用器被配置成向所述细丝供应所述预定电能持续2ms至16ms、优选地2ms至12ms的时间。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的系统，其中所述微孔区域中的所述多个微孔以约20个微孔/cm2至约500个微孔/cm2、优选地约50个微孔/cm2至约400个微孔/cm2存在。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统，其中所述多个微孔的累积深度为约2500μm/cm2至约30,000μm/cm2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的系统，其中所述基质包括至少一种纤维。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述基质包括层压材料，所述层压材料包括所述纤维和膜。
19.根据权利要求17或18所述的系统，其中所述纤维具有小于300μm、优选地小于200μm的厚度。
20.根据权利要求17至19任一项所述的系统，其中所述基质中的所述纤维的面重量小于约100g/m2、优选地小于20g/m2。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的系统，其中所述纤维是非织造纤维。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的系统，其中所述渗透物以约0.01mg/cm2至约20mg/cm2的量分散在所述基质中。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的系统，其中所述渗透物是小分子、肽、蛋白质、寡核苷酸或其组合。
24.用于将至少一种渗透物递送至个体的组织膜中的透皮渗透物递送系统，包括：
a)具有上基底表面并且限定穿孔区域的基底，所述基底包括具有设置在所述穿孔区域中的多个细丝的细丝阵列，其中每个细丝能够经由与所述组织膜直接接触而传导地传递热能，以在所述组织膜的微孔区域中形成多个微孔；以及
b)应用器，所述应用器电连接至所述细丝阵列并且被配置成向所述细丝供应受控的电能，以便通过加热所述细丝在所述组织膜的所述微孔区域中产生所述多个微孔；
其中通过加热所述细丝来产生所述多个微孔的所述受控的电能为0.0067μJ/μm3至0.0400μJ/μm3。
25.治疗有需要的个体的方法，包括：
鉴定患有需要通过选择的药物治疗的病症的个体；
通过将权利要求1至24中任一项所述的透皮渗透物递送系统的应用器应用于所述个体而在所述个体的皮肤中打开多个微孔；以及
将权利要求1至24中任一项所述的透皮渗透物递送系统的所述贴片应用于所述个体的皮肤，在所述微孔上持续一定的时间段，其中分散在所述贴片的所述基质中的所述渗透物包含所述选择的药物；
其中选择所述时间段以通过所述多个微孔递送治疗有效量的所述选择的药物。
26.权利要求1至24中任一项所述的透皮渗透物递送系统用于递送选择的药物的用途，其中所述个体被鉴定为需要所述选择的药物的治疗，并且所述透皮渗透物递送系统在所述个体的皮肤中打开多个微孔，其中所述贴片应用于所述个体的皮肤，在所述微孔上持续一定的时间段，并且其中所述渗透物分散在包含所述选择的药物的所述贴片的所述基质中。
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