CN103491985A

CN103491985A - 用于注射和/或滴注的医疗器械的灭菌

Info

Publication number: CN103491985A
Application number: CN201280020728.XA
Authority: CN
Inventors: 安德烈亚斯·迈耶; 霍尔格·米廷
Original assignee: Clo Si Tefu Berlin Co Ltd
Current assignee: Clo Si Tefu Berlin Co Ltd
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2014-01-01
Anticipated expiration: 2032-03-21
Also published as: EA023459B1; DE102011105840A1; WO2012136313A2; EP2694118B1; US20140093422A1; WO2012136313A3; AR085871A1; WO2012136313A9; DE202011102490U1; US8865064B2; CA2831636A1; JP5789041B2; EA201391487A1; CN103491985B; UA109575C2; EP2694118A2; JP2014511730A; CA2831636C

Abstract

本发明涉及特别是装填有医用材料或制品的容器的热灭菌方法，所述方法包含灭菌方法步骤，其中特别地，装填有医用材料或制品的容器在灭菌环境的存在下实施热灭菌，所述灭菌环境包含蒸汽、在至少100℃的温度并且提高的压力，其中，所述的灭菌方法步骤至少包含第一方法阶段和第一方法阶段之后的第二方法阶段，并且第一和第二方法阶段在相互不同的压力下实施，第二方法阶段中的压力比第一方法阶段中的压力要高。

Description

用于注射和/或滴注的医疗器械的灭菌

技术领域

本发明涉及医疗容器，例如医疗器械、安瓿瓶、管等的灭菌的技术领域。

特别地，本发明涉及特别是装填有医用材料或制品的容器的热灭菌方法，所述热灭菌特别地在包含蒸汽的灭菌环境下或者在湿热的影响下来实施。

此外，本发明涉及根据本发明方法获得的容器，其装填有医用材料或制品，并且特别是管、安瓿瓶和例如注射器的医疗器械，以及提供包装的无菌填充容器。

背景技术

在本发明范围内，术语“灭菌”应理解为是指杀灭或者不可逆地使所有的微生物和病毒失活，包括它们的静息期，例如位于物体上或其内的内生孢子。因为并不能绝对肯定的保证在物体上或其内的所有微生物和病毒完全失活，所以如果可再生微生物或病毒污染的可能性不大于1:10⁶，那么通常就认为灭菌物品的物体或装置是无菌的。这意味着一百万单位的灭菌物体，至多存在一单位被微生物的集落生成单位（CFU）污染，或者每单位的灭菌物体存在不大于10^-6集落生成单位（CFU）的可再生的微生物或病毒。每单位的灭菌物体存在至多10^-6集落生成单位还被称为无菌保证水平（SAL）。

根据灭菌物体的类型，可以采用不同的灭菌方法，其被区分为化学和物理灭菌方法。

举例来说，化学灭菌方法包括利用甲醛或者氧化乙烯充气；然而，由于涉及使用对健康有害的物质的风险和出于常规原因通常不会使用这些化合物，这些方法成本高并且对方法技术要求高，仅适用于特定的应用。因此，例如，准备对待灭菌的物体进行包装的包装必须对灭菌气体是可渗透的。然而，还必须确保灭菌完成后气体可被再次完全移除；这在实践中被证明为是非常困难的。可替换地，灭菌物体为无菌未包装的，并且随后必须在无菌条件下包装，例如在洁净室中；这增加了实施该方法的复杂度和成本。

此外，这些方法并不适用于存储在密封容器中的无菌物体，因为在灭菌气体和待灭菌的物体之间并不产生接触。

因此，当选择灭菌方法的时候，如果将要被灭菌的材料或物体在灭菌条件下为稳定的，那么通常优选物理方法。在无菌包装的灭菌物体或者位于密封容器内的灭菌物体情况中，物理方法被特别地证明了其价值。

物理灭菌方法被细分为光化法和热方法，其中，光化法为微生物被电离辐射杀灭或不可逆地失活，热方法是基于热暴露的方法。

举例来说，光化法包括紫外线、伽马射线或者电子束辐射，其例如用于医用一次性制品的工业生产中。

与之相比，热方法的灭菌效果基于热诱导的蛋白质变性，随着它们的天然结构被破坏，它们还丧失了生物功能和作用，从而使微生物被杀灭或不可逆失活。

热灭菌方法包括特别地热空气灭菌和蒸汽灭菌，由于再现性差以及对于空气热传递差导致的与理想方法进程的非常小的偏离的敏感度低，热空气灭菌仅适用于少量的应用。

与之相比，蒸汽灭菌为灭菌方法的“黄金法则”，其中灭菌物体作为标准通过121℃的蒸汽加热，并且在2巴的绝对过压下加热15分钟至121℃的温度。这种灭菌方法，同义的也被称为“饱和蒸汽法”，为可显著再现的和自动化的，并且还适用于包装在密封容器中的无菌物体。

尽管蒸汽灭菌方法已经在日常实践中证明了它们的价值并且其具有成熟的技术，但是灭菌所通常需要的长持续时间为不利的；这就使得其更加难于实施经济有效的灭菌并增加实施该方法的实际成本，相应地还增加了无菌产品的成本。这特别地在以下背景中尤其明显，即蒸汽灭菌通常在高压釜中不连续地实施。还可能发生不期望的热不稳定。

缩短灭菌时间，即更加有效地灭菌，将产生更高的生产能力并因此以更加经济的方式来实施该方法。然而，为此将不得不大大地提高灭菌温度，其将相应地大大限制可采用该方法的灭菌物体的选择，因为在施加湿热的情况下塑料相对于温度的提高会非常敏感地发生反应。

此外，传统的蒸汽灭菌方法是不利的，因为并没有有效地利用由蒸汽引入至灭菌室中的能量。因此，由于在蒸汽灭菌方法过程中未被冷凝蒸汽，引入至灭菌室内的大部分能量经常保留为未被利用的。

饱和蒸汽法的应用主要由将要被灭菌的材料相对于湿度和热量的敏感性来限制。饱和蒸汽法的高效性和效率基于由蒸汽所传递的大量能量。由此：在121℃和2巴压力下的水具有汽化焓（也被称为潜热）2.199kJ/kg。当蒸汽在冷却器灭菌物体上冷凝的时候，该热量就会被传递至灭菌物体，并且如果可行的话，由于被传递至位于其上的微生物，首先，微生物被杀灭或者不可逆地直接失活，其次，密封的容器可被加热以使得其内容物也可被灭菌：在容器的内部经历充分的热导率和热传递。

改进的蒸汽灭菌方法被应用于灭菌物体的情况中，特别是密封容器的情况中，更特别地由于填充密封容器，在灭菌过程中或者特别地在灭菌后，在密封容器的内部产生压力，其压力超过周围蒸汽的压力。这些方法通常不会利用饱和蒸汽来操作，而是利用蒸汽/空气混合物。与纯蒸汽相比，由于在蒸汽/空气混合物中更少量能量，这些方法通常根据标准的饱和蒸汽方法来实施，其意味着使用蒸汽/空气混合物的蒸汽灭菌会使用更长的灭菌时间来实施，并且对于更简单的比较，灭菌成功或者灭菌时间被转化为标准条件（例如在121℃和2巴绝对压力下的纯蒸汽）。

由此，EP 0 703 793 B1公开了用于制造密封的无菌预包装，更特别是容器位于其中的罩板包装，更特别地为在其中装填有药物的注射器的方法。通过饱和蒸汽实现灭菌，而无菌装置中的压力通过在冷却过程中压缩空气提高。

WO 2009/018948 A2也公开了灭菌方法，所公开的方法旨在用于使目标群无菌化，并通过蒸汽/空气混合物来灭菌。

发明内容

因此，本发明的目的基于提供灭菌方法，其至少部分地避免或者至少减少前述问题和现有技术的缺陷。

更特别地，与现有技术的方法相比，本发明的目的基于提供具有提高的效率或者减少的灭菌时间的灭菌方法。

特别地，所应当提供的蒸汽灭菌方法比前述公开的方法具有更高的效率，更特别地可以在缩短的灭菌时间下来实施，同时可以在“保守的”条件下或者可与常规方法过程相比的条件下实施。

更特别地，本发明的另一个方面在于提供填充有医疗制品的容器，其与现有技术的填充有医疗制品的容器相比具有降低数量的病菌。

为了实现前述目的，本发明提出了根据权利要求1的方法；其它有利的实施方式为其从属权利要求相应的主题。

本发明的另一个方面在于根据权利要求39的填充有医用材料或制品的容器；其它有利的实施方式为其从属权利要求相应的主旨。

最后，本发明的另一个方面在于根据权利要求44的包装，其包含填充有医用材料或制品的无菌容器。

不言而喻的是，下文仅在本发明一个方面中描述的特定细节、实施方式等相应地对于本发明的其它方面也是适用的，其不需要明确指出。

此外，应当注意到在本发明范围内，下文所有的比例或者百分比术语应当经本领域技术人员选择以使得其总和总是保持在100%。然而，本领域技术人员认为其是不言而喻的。

此外，本领域技术人员可以在相关应用中或者在个别情况中偏离下文所详细列出的数值、范围或者用量，而不背离本发明的范围。

此外，在下文中指出的所有参数说明等原则上可以利用标准的或者明确指定的测定方法或者本领域技术人员本身已知的测定方法来测定或确定。

因此，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于热灭菌特别是填充有医用材料或制品的容器的方法，所述方法包含灭菌方法步骤，特别地在灭菌环境的存在下对填充有医用材料或制品的容器实施热灭菌，所述灭菌环境包含蒸汽、至少100℃的温度和增加的压力，其中，灭菌方法步骤包含至少第一方法阶段和第一方法阶段之后的第二方法阶段，第一和第二方法阶段以彼此不同的压力实施，第二方法阶段的压力比第一方法阶段的压力要高。

作为在这里所令人惊奇确定的，这是因为灭菌的效力和杀灭微生物或者使微生物不可逆失活的速率可以通过在灭菌方法步骤的后续的第二方法阶段中的压力增加而显著提高，同时其能够在相对温和的方法条件下进行灭菌。

由于在灭菌方法步骤期间、更特别是在后续的第二方法阶段期间压力增加，改进或者优化了蒸汽在灭菌物体上的冷凝，由于额外的热传递，其使包含在系统中的能量更好的被使用。因此，根据本发明的方法，在相同的灭菌温度下可以实现改进的杀灭微生物或者使微生物不可逆失活，或者与现有技术的蒸汽灭菌方法相比缩短的灭菌时间。

因此，在本发明的范围内，其能够在保守条件下缩短灭菌时间，因为根据本发明的方法可用于使与在标准的饱和蒸汽方法或者利用蒸汽/空气混合物的方法相同的无菌物品和材料无菌化，即，根据本发明的方法对于待灭菌的物品或材料的耐热性并没有提高其要求。

此外，根据本发明的方法还固有地具有传统蒸汽灭菌方法的所有优点。由此，根据本发明的方法例如还可用于使密封容器中的或者相应地已经包装的物品无菌化。因此，根据本发明的方法对于填充有医疗物品的容器来说，在灭菌条件下无需复杂的操作以及长时间和高成本。

此外，根据本发明的方法具有显著的可再现性并且可以自动化，而不存在任何问题。特别地，根据本发明的方法使得灭菌的连续同时监测以及对各自的灭菌进程的方法的快速和目标调整成为可能。

在根据本发明方法的范围内使用的包含蒸汽的灭菌环境可以是饱和蒸汽、过热蒸汽或者气体混合物，更特别是惰性气体和/或空气、以及蒸汽。

在本发明范围内，“增加的压力”应当理解为是指气相中的压力，其大于标准条件下的压力（25℃下为1.013巴）或者周围环境的压力（通常为约1巴）。因此增加的压力可以表征或者记录为正值的相对压力。

在本发明范围内，系统的“相对压力”可理解为是指相关系统气相的绝对压力（例如高压釜内的压力）和周围环境的绝对压力之间的压力差。

在本发明范围内，“医用材料或制品”，更特别地为医药、药物和医用产品。举例来说，根据本发明所使用的并填充有医用材料或制品的容器为填充有导管凝胶等的注射器。

关于根据本发明方法的灭菌方法步骤的第一和第二方阶段，第二方法步骤可以直接紧随第一方法步骤。然而，其它的方法阶段也可以位于第一和第二方法阶段之间，其它方法阶段的压力可以不同于第一和/或第二方法阶段。

此外，在本发明的范围内重要的是将待灭菌的容器在根据本发明的方法开始前并且更特别地在无菌条件下填充有医用材料或制品。因此，在本发明范围内，不仅是容器的外表面要被无菌化，而且容器内的医用材料或产品也要被无菌化。

根据本发明方法的灭菌方法步骤更特别地仅包含这样的时间周期，即，灭菌物体在其间处于所期望的灭菌温度或者在其中的灭菌物体的温度位于灭菌所预定的温度范围内。

总的来说，在本发明范围内，在灭菌方法步骤之前提供加热方法步骤来和/或在灭菌方法步骤之后提供冷却方法步骤。在这里，加热方法步骤包含在这一过程中会达到灭菌环境温度的实际加热阶段（也称为升温时间），和加热阶段以外所需要的所谓的补偿时间。补偿时间（同义的还被称为“稳定时间”）描述或者定义了完全加热灭菌物体至所期望的灭菌温度需要的时间周期。

根据特定的实施方式，本发明涉及热灭菌特别是填充有医用材料或制品、更特别是如上所述的容器的方法，所述方法包含

（a）任选地加热方法步骤；随后

（b）灭菌方法步骤，其中，在存在包含蒸汽的灭菌环境、在至少100℃的温度和增加的压力的情况下，热灭菌特别地对填充有医用材料或制品的容器来实施；随后

（c）任选地冷却方法步骤，

其中，灭菌方法步骤（b）包含至少第一方法阶段和第一方法阶段之后的第二方法阶段，第一和第二方法阶段在彼此不同的压力下实施，第二方法阶段的压力比第一方法阶段的压力要高。

在本发明范围内，规定灭菌方法步骤在存在包含纯蒸汽的环境下来实施，和/或作为饱和蒸汽方法来实施。在此，饱和蒸汽应当理解为是指纯蒸汽的饱和环境（其中，纯蒸汽，更特别是依照欧洲标准EN 285的蒸汽可以包含高至3.5%（体积百分比）的不可冷凝气体，例如氧气、氮气等），同时，包含纯蒸汽的环境例如还可以是由过热蒸汽构成的环境。

然而，如果灭菌方法步骤在蒸汽/气体混合物、更特别是蒸汽与氮气和/或氧气和/或惰性气体的混合物、优选为蒸汽/空气混合物的存在下实施，那么在本发明范围内也可获得非常好的结果。在此，蒸汽/气体混合物可以通过分离或者组合额外的气体和蒸汽而产生，蒸汽/气体混合物的组分，即，蒸汽和气体或空气各自的组成并不是关键的，并且能够几乎无限制地变化。在蒸汽/空气混合物的情况中，必须注意到存在深度的、优选连续的循环或混合，因为这些未混合物的将危及灭菌的成功。

总的来说，该方法在封闭的灭菌装置中实施，更特别地在气密密闭的压力容器中实施，优选在高压灭菌装置（高压釜）中实施。

在本文中，已经发现通过将蒸汽和/或蒸汽/压缩空气混合物、优选蒸汽/压缩空气混合物注射至灭菌装置中来制造灭菌环境是有利的。

在该方法中，已经发现如果通过注射已经预混合的蒸汽/压缩空气混合物和/或分别注射蒸汽和压缩空气至灭菌装置中来产生灭菌环境是有利的。已经预混合的蒸汽/压缩空气混合物的注射从技术上来说更易于实施，但是对于各自的方法进程仅允许有限调整。由于灭菌环境的各个参数（例如压力、温度或组成）可以以改善的和更加简单的方式来分别设定和调整，蒸汽和气体或压缩空气的分别注射是有利的，并且由此可以单独的响应于各自的方法进程，并且该方法总体上可适合不同的需求，而不产生任何问题。因此，根据本发明，将蒸汽和压缩空气或气体分别注射至灭菌装置是优选的。

同等程度上，已经发现如果蒸汽由蒸馏水和/或脱矿物质水产生或者如果压缩空气由无菌气体产生，那么其在本发明范围内是有利的。在此，规定特别是使待净化和/或灭菌的空气通过过滤器将是有利的。在此，作为过滤器，所使用的特别地为微粒过滤器，其总体上可以分离出小于1μm的物体，特别是大于0.2μm的物体，其例如为HEPA过滤器（高效微粒空气过滤器）、ULPA过滤器（超低渗透空气过滤器）和SULPA过滤器（超超低渗透空气过滤器）。使用无菌空气是有利的，因为没有其它的微生物会被引入至灭菌装置中并且可排除由初始数量细菌的增加导致的无菌物体的污染。用于产生蒸汽的脱矿物质水或者蒸馏水的使用首先节省了灭菌装置及其流入和流出线路，并且其次防止了残留物或盐在无菌物体上的沉积。

总的来说，灭菌方法步骤的实施温度范围为100至180℃，更特别是100至150℃，优选为105至145℃，特别优选为105至140℃，非常特别优选为110至135℃，甚至更优选为110至130℃。在这些温度范围内，根据本发明的灭菌方法可以在可接受的时间范围内有效地实施并适用于多种材料。

总的来说，灭菌方法步骤的实施时间范围为0.1至600分钟，更特别是0.5至300分钟，优选为1至100分钟，更优选为2至60分钟，特别优选为3至45分钟，甚至更优选为4至30分钟，非常特别优选为5至20分钟，最优选为5至15分钟。因此，与标准的饱和蒸汽方法相比，根据本发明的方法能够在缩短的灭菌时间下和类似的温度下实施灭菌。

关于灭菌方法的单独方法阶段的持续时间，已经发现在本发明的范围内，如果20至95%、更特别是40至90%、优选为50至85%、特别优选为60至80%的灭菌方法步骤的持续时间被分配给灭菌方法步骤的第一方法阶段和/或如果5至80%、更特别是10至60%、优选为15至50%、特别优选使20至40%的灭菌方法步骤的持续时间被分配给灭菌方法步骤的第二方法阶段，那么其为有利的。

同时，如果灭菌方法步骤在0.05至10巴、更特别是0.1至4巴、优选0.5至3.5巴、特别优选为1至3.25巴、甚至是更优选1.5至3巴、非常特别优选为2至2.8巴的相对压力范围下实施，那么可获得特别好的结果。换句话说，灭菌方法步骤可以特别地在1.05至11巴、更特别是1.1至5巴、优选为1.5至4.5巴、特别优选2至4.25巴、甚至更优选为2.5至4巴、非常特别优选为3至3.8巴的绝对压力范围下实施。在这些压力范围内，可确保蒸汽在无菌制品上的充分冷凝，并且使用例如特别适用于有效灭菌的蒸汽/空气混合物。

当实施根据本发明的方法的时候，据证明如果在灭菌方法步骤开始时的相对压力值设定为至少1巴、更特别是至少1.2巴、优选至少1.5巴、更优选至少2巴，那么其为有利的。特别地，在灭菌方法步骤开始时的绝对压力值可被设定为至少2巴、更特别是至少2.2巴、优选为至少2.5巴、更优选为至少3巴。在这些压力下，蒸汽在无菌物体上具有非常好的热传递，并因此在总体较短的灭菌时间内可以获得显著的灭菌结果。

在此，在灭菌方法步骤期间、更特别是在灭菌方法步骤开始时所精确设定的压力取决于各自的方法条件，例如灭菌环境的组成或者将要被灭菌的材料：如果在灭菌方法步骤的第一阶段中使用由饱和蒸汽构成的灭菌环境，那么如果灭菌方法步骤开始时的相对压力被设定的范围为1至1.5巴或者如果灭菌方法步骤开始时的绝对压力被设定的范围为2至2.5巴，发现其为有利的。

与之相比，如果蒸汽/气体混合物、更特别是蒸汽/空气混合物被用于灭菌方法步骤的第一方法阶段中，那么压力可以在很宽的范围内变化，特别是在前述的一般区域内。

然而，除了压力的大小，各自压力应用的持续时间也影响方法进程。

因此，在本发明的范围内，在灭菌方法步骤期间，规定相对压力值超过1巴、更特别是1.2巴、优选1.5巴、更优选2巴，持续至少一定的时间，更特别是至少10%、更特别是至少20%、优选至少30%、特别优选至少40%、非常特别优选至少50%的灭菌方法步骤的总体时间，并且最优选为灭菌方法步骤的整个持续时间。

因此，在灭菌方法步骤期间，规定绝对压力值超过2巴、更特别是2.2巴、优选2.5巴、更优选3巴，持续至少一定的时间，更特别是至少10%、更特别是至少20%、优选至少30%、特别优选至少40%、非常特别优选至少50%的灭菌方法步骤的总体时间，并且最优选为灭菌方法步骤的整个持续时间。

在本发明范围内优选的是，对于前述的压力和持续的时间间隔来说，由于高温和良好的热传递，其允许在可实践的和可接受的方法持续时间内可靠地杀灭微生物。在该过程中，如果在整个的灭菌方法步骤期间持续维持前述的压力，那么其为特别优选的。

如果在灭菌方法步骤结束时的相对压力值设定为小于4巴、更特别是小于3.5巴、优选小于3.25巴、更优选小于3巴、非常特别优选小于2.8巴，并且如果在灭菌方法步骤结束时的绝对压力值设定为小于5巴、更特别是小于4.5巴、优选小于4.25巴、更优选小于4巴、非常特别优选小于3.8巴，那么在本发明范围内可获得特别好的结果。

总的来说，灭菌方法步骤的第一方法阶段至第二方法阶段所提高的相对压力为至少0.01巴、更特别是至少0.05巴、优选为至少0.1巴、更优选为至少0.15巴、特别优选至少0.2巴、非常特别优选至少0.25巴。

在本文中，如果灭菌方法步骤的第一方法阶段和第二方法阶段之间提高的相对压力范围为0.01至2巴、更特别是0.05至1巴、优选0.1至0.75巴、更优选为0.15至0.5巴、甚至更优选为0.2至0.4巴，那么其被发现为特别有利的。在该压力范围内，压力的增加对于提高有效性和降低灭菌持续时间具有显著影响，而同时还允许该方法以具有经济成本效益的方式来实施并且还不会在无菌物体上或者对使用的材料产生过大的负载。

根据本发明特别优选的实施方式，灭菌方法步骤的第一方法阶段和第二方法阶段之间压力的增加是由所引入的气体、更特别是空气、优选是压缩空气引起的。在此，如果气体、更特别是空气、优选压缩空气为无菌的，那么其再次为有利的。

灭菌方法步骤的第二方法阶段中的气体、更特别是空气、优选压缩空气的压力的增加或者第一方法阶段和第二方法阶段之间的转变特别地允许包含在蒸汽中的能量的最优化利用，这是由于改善的或者最优化冷凝的蒸汽，同时由于通过气体或者压缩空气输入至灭菌装置中的额外的能量相对于蒸汽非常小。由此，由压力的增加所获得的优点的最优化利用通过气体、更特别是空气、优选为压缩空气通过施加压力实现。

在根据本发明方法的范围内，规定灭菌方法步骤可以包含2至10个方法阶段，其中至少2个方法阶段在不同的压力下实施。在此，特别地规定随后的方法阶段的压力比之前方法阶段的压力要有所增加。

在本发明范围内，如果灭菌方法步骤仅由两个方法阶段构成，其中第一和第二方法阶段之间的压力增加由压缩空气、更特别是以一个或多个压缩空气气流、优选为一个压缩空气气流的压力增加所引起的，那么其为特别优选的。压缩空气气流的使用，更特别是单独压缩空气气流的使用，能够使灭菌装置内的压力快速提高并导致立即开始蒸汽的改进的冷凝。单个压缩空气气流或者多个压缩空气气流优选使用压缩空气来实施，同时所有方式的灭菌环境温度允许在引入压缩空气之后降低；然而，无菌物体的温度保持在设定灭菌温度并持续预定的灭菌持续时间或者处于预设的并且是灭菌所需要的温度间隔（即预定的温度带或者温度状态）内是必不可少的。

在本发明的范围内，如果灭菌方法步骤的第一方法阶段以饱和蒸汽方法的形式来实施，并且由使用无菌压缩空气引起第一方法阶段至第二方法阶段的压力负载或压力增加，那么就可以获得非常良好的结果。该特定的方法例如适用于填充有医用材料或制品的容器的灭菌，其中，在灭菌过程中并不会产生高压，或者其可以承受高内压而不会被损毁。

此外，如果灭菌方法步骤的第一方法阶段在由蒸汽/气体混合物、更特别是蒸汽/空气混合物组成的灭菌环境下实施，并且如果由使用无菌压缩空气引起第一方法阶段至第二方法阶段的压力负载或者压力增加，那么在本发明范围内可以获得非常良好的结果。相对于在灭菌方法步骤的第一方法阶段中饱和蒸汽灭菌环境的使用来说，这种类型的方法允许根据本发明的方法更为广泛和全面的应用，因为在将要被灭菌的容器内部构建的压力可被抵消。举例来说，当使用蒸汽/空气混合物的灭菌环境时，填充有液体的注射器就可被无菌化。

总的来说，当实施根据本发明的方法的时候，就能够至少在灭菌方法步骤期间、优选在整个方法持续期间，通过测量并调节压力和/或温度（更特别地通过仅测量并调节压力和/或温度）、优选压力和温度、更特别是灭菌环境的压力和温度，以及任选地位于灭菌装置内的至少一个参考试样的温度、更特别是位于灭菌装置内的多个参考试样的温度来控制和/或监测该方法。原则上，根据本发明的方法还可以在不具有这样的参考试样的情况下来实施。根据本发明，如果该方法的控制和/或监测由测量并控制上文所述的两个参数（即压力和/或温度）中的至少一个来独有地实施，那么其为优选的。

直至目前，就算真的存在，在现有技术中是常规的的是确定灭菌环境的温度和湿度，以及需要时额外地确定参考试样的温度。然而发现湿度的精确测定是特别不精确的，并且从测量技术的角度来说是难于监测的并通常导致不正确的数值。

在本发明的范围内，参考试样应当更特别地被理解为是指对照试样，其对于具有相同材料或制品的无菌物体来说优选为结构相同或者至少类似或可比对的（即其可以是相互关联的）容器，但是其提供有用于测量或确定材料或制品温度的传感器或装置。

此外，已经发现在本发明范围内，如果至少在灭菌方法步骤期间、优选在整个方法期间，压力和/或温度、优选压力和温度、更特别地为灭菌环境的压力和温度以及任选地位于灭菌装置内的至少一个参考试样的温度、更特别是位于灭菌装置内的多个参考试样的温度被确定并且任选地被设定，特别地被设定为预定的数值，那么其为有利的。

如果使用压力和温度数据至少监测和/或控制灭菌方法步骤、优选整个方法，那么可获得特别良好的结果。

所确定的数据首先允许回顾监测灭菌步骤并恰当存储结果；然而，灭菌步骤的同时监测还能够是这样的，即由于确定的测量数值，可以快速调整方法。因此，该方法可以首先以单独和灵活的方式被调整为产品的特定条件；其次，在灭菌方法期间还允许对所发生的问题产生快速反应，并因此其在灭菌期间可以是已经被调整的。这就避免或者降低了未充分灭菌产生加倍的高经济损失的风险。

总的来说，根据本发明的方法根据标准饱和蒸汽法来实施，更特别是作为所谓的F₀值方法，或者该方法以过度杀灭方法的形式来实施。然而，考虑到所预期的和/或实验确定的微生物数量和/或微生物种类，根据本发明的方法还可以可替换地以指定产品的方式来实施。

在标准饱和蒸汽方法的情况中，无菌物体被加热15分钟至121℃，由此，初始微生物数量从10⁴降低至10^-6，相当于无菌保证水平（SAL）。15分钟的灭菌时间还已经包含安全补充时间，其应当确保实际上实现成功灭菌。

在根据标准饱和蒸汽方法实施的同等方法或者灭菌方法中，计算所谓的F₀值；其指出物体被同等地灭菌至121℃需要多少分钟。每单位无菌物体的微生物从10⁴降低至10^-6还应当在根据标准饱和蒸汽法实施的同等方法或灭菌方法中实现，然而，由于使用蒸汽/空气混合物，会与标准方法偏离，例如选择另一个温度或者在能量传递中获得了不同的数值。转化为标准条件并指定F₀值允许成功灭菌的直接并简单的比对或评估，其中依赖于精确方法学的转化或者转化因素所需要的数据可以由恰当的参考工作来收集或者必须从实验中确定。无论是在标准饱和蒸汽方法还是在相应的F₀值方法中，例如同等方法，灭菌的成功都必须由常规监测来检测或证明。

过度杀灭方法不同于标准或等同方法，因为每单位无菌物体假定初始微生物的数量为10⁶，即比标准或等同方法中所负载的微生物高出100倍，所负载的应当被降低至10^-6的数值。当确定在灭菌物体上实际的微生物负载或者实际产生的微生物以及灭菌成功的时候，这种安全补充通过确保更高的微生物负载允许更长的间隔。

当以产品指定的方式来实施根据本发明的方法的时候，在未灭菌的无菌物体上初始期望的微生物数量以及期望的微生物类型均从实验上确定，并且这些数据用于实施该方法从而实现微生物负载降低至10^-6。这就使得其能够实现明显更短的灭菌时间；然而，迫切的需要连续监测无菌物体上的微生物类型和微生物数量，这就是所谓的生物负担监测。

如上所述，根据本发明的方法通常包含加热方法步骤。

在本文中，据证明如果在加热方法步骤期间，灭菌装置内的环境的压力和/或温度、更特别是压力和温度被改进、更特别是被提高、更特别是以连续和/或不连续的方式被改进，那么其在本发明范围内是有价值的。

在本文中，如果加热方法步骤被细分为至少两个方法阶段，优选被细分为两个至十个方法阶段，并且与在先方法阶段的压力直接相比，在灭菌装置中的在后方法阶段中的压力降低，更特别地被抽空，或者增加，更特别地通过引入蒸汽和/或气体、更特别是压缩空气而增加，那么就可以获得特别良好的结果。

在加热方法步骤期间，压力和温度可以以任意顺序或者连续地增加或降低，特别地限定加热方法步骤结束时的压力和温度，相当于实际灭菌方法步骤的条件。

总的来说，在灭菌方法步骤的第一方法阶段中使用的灭菌环境在加热方法步骤期间产生。这使得灭菌方法步骤直接跟随加热方法步骤，即不存在中间阶段。

在本发明范围内，加热方法步骤更特别地还包含所谓的补偿时间，即，在灭菌装置内温度已经达到灭菌方法步骤的预定值之后，完全加热无菌物体所需要的时间。在本发明范围内，由此加热方法步骤包含升温时间和补偿时间。

本领域技术人员注意到加热灭菌装置和产生灭菌环境的方法多样性：由此例如可以使用重力方法，利用更轻的热蒸汽来代替更重的空气。然而，更高的灭菌环境纯度由真空方法来实现。在最简单的情况中，这样的真空方法由简单的预真空和随后通过蒸汽或者蒸汽/空气混合物引起的压力的提高构成。然而，更好的结果由分级真空而获得，该分级真空方法被细分为低于大气压、高于大气压和跨大气压真空方法。该分级真空方法还可以结合真空/过压循环，其中，压力首先被提高然后再降低，从而被相继地增加至比在先的压力增加过程更高的值，以使得其在整体上结果上压力是增加的。

在本发明范围内，优选使用分级真空，任选地结合真空/过压循环。在此，如果通过饱和蒸汽引起单个的压力在分级真空方法期间并且任选地在真空/过压循环期间提高，并且如果实施这些方法从而使得至少95%的原始空气被替换，那么其也是优选的。

总的来说，在根据本发明的方法中常见的是，在冷却方法步骤期间填充有医用材料或制品的容器被冷却和干燥，和/或在冷却方法步骤期间灭菌装置内环境的压力和/或温度、更特别是压力和温度被改变、更特别是被降低、更特别是以连续和/或不连续的方式来改变。

在本文中，规定冷却方法步骤被细分为至少两个方法阶段，优选为两个至十个方法阶段。

同样如上所述，根据本发明的方法通常包含冷却方法步骤。

如果在冷却方法步骤期间，增加压力、特别是至少暂时施加支撑压力，优选使得存在于填充有医用材料或制品的容器中的压力被抵消，那么可获得特别好的结果。

在此，在本发明范围内，支撑压力应当更特别地被理解为是指在冷却方法步骤期间、优选通过压缩空气额外施加的压力，其抵消仍然热的材料或制品的膨胀或者存在于容器中的气体的膨胀，同时灭菌装置中的环境温度已经下降并导致压力降低。

有利地，实施冷却方法步骤以使得压力和温度交替地升高和降低，从而使得冷凝水恢复至气相并可以从灭菌装置移除。举例说明，灭菌装置内的温度为此而被暂时提高。因此，实施冷却方法步骤以补充加热方法步骤期间同样优选的真空/过压循环；然而，额外的支撑压力抵消了材料或制品的膨胀。

在冷却方法步骤结束时，更特别是在达到预设定的最终温度之后，填充有医用材料或制品的灭菌容器可有利地承受所施加的压力，更特别地，该相对压力范围为0.5至10巴，更特别是1至5巴，优选为1.5至3巴。特别地，在注射器、例如活塞式注射器的情况中，这就确保了有效地抵消容器内部降低的压力。

在活塞式注射器的特定情况中，这还使得活塞进入准备应用状态，从而可避免应用错误。

总的来说，在本发明范围内，规定医用材料或制品为液体的和/或可流动的。由此，基于液体的材料或制品，例如液体、凝胶或软膏，为在本发明范围内优选使用的。然而，这种类型的材料或制品对于方法进展构成了特别的挑战，因为该材料或制品会由于液体的部分蒸发或者截留的气体而导致容器内形成压力。为此，在本发明范围内为优选的是通过蒸汽/空气混合物的灭菌，并且在冷却方法步骤期间支撑压力的应用为有利的。

同时，规定医用材料或制品可以是医药、药物或医用产品，更特别是润滑剂，优选为导管润滑剂。

总的来说，在本发明范围内使用的容器为医疗容器，更特别是安瓿瓶，管或者医疗器械，更特别是导管或者注射器，优选为波纹管式注射器或活塞注射器，更优选为活塞注射器。

在本发明范围内，如果容器为活塞注射器，更特别是一次性活塞注射器，优选由塑料制成，更优选为具有圆柱腔体或基体的活塞注射器，其在一端具有用于保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴，那么就可以获得特别良好的灭菌结果。

根据本发明优选的实施方式，填充有医用材料或制品的容器为填充有导管润滑剂的活塞注射器，优选为一次性活塞注射器，优选由塑料制成。

在本发明范围内使用的容器、更特别是医用容器、优选为注射器可以由多种材料构成，更特别是塑料材料，但是还可以是包含玻璃的材料；对于这些材料的唯一限制条件即为它们适用于并得到医疗应用许可，并且在该方法的条件下是稳定的，特别是在提高的压力和升高的温度下。

在本发明范围内，如果容器、特别是医用容器、优选注射器由耐热材料构成，更特别是由能够承受100至150℃的温度、更特别是高至140℃的温度、优选高至135℃、更优选高至130℃的材料构成，那么其为特别有利的。在该方法中，如果容器、特别是医用容器、优选注射器，部分地或者全部地、优选全部地由耐热塑料材料或者玻璃材料构成，那么其为特别有利的。

根据本发明特定的实施方式，规定多个填充有医用材料或制品的容器同时灭菌；在此，在该方法期间，多个容器可以在载体上结合在一起或者相互结合形成一个单元。这种实施根据本发明方法的方式，特别地允许多个容器的灭菌，因此，灭菌装置可被装载大量的容器。这可以提高该灭菌方法的吞吐量。

根据本发明优选的实施方式，规定填充有医用材料或者制品的容器将被引入至紧闭的和/或密封的包装中，更特别是准备好的包装，其中，至少部分包装被设计为至少对于蒸汽是可渗透的，更特别是对于蒸汽可渗透和/或对于气体可渗透。在本文中，如果包装被灭菌至相同的程度，那么其为有利的。这样准备好的包装，例如由罩板包装形成，通常至少部分地由无菌纸构成，其允许蒸汽通过并因此在蒸汽和将要被灭菌的容器之间直接接触。

根据本发明的第二方面，本发明的另一个目的在于填充有医用材料或制品的容器，其根据如上所述的方法来灭菌。

与标准饱和蒸汽方法和根据现有技术的方法相比，根据本发明填充有医用材料或制品的容器通过在相同灭菌时间的情况下降低数量的微生物或者无菌状态显著缩短的灭菌时间来区别。

总的来说，根据本发明的容器为医用容器，更特别是安瓿瓶、管或者医疗器械，更特别是导管或者注射器，优选为波纹管式注射器或者活塞注射器，优选活塞注射器。

根据本发明优选的实施方式，容器为活塞注射器，更特别是一次性活塞注射器，优选由塑料制成，更特别地活塞注射器具有圆柱腔体或者基体，其在一端具有用于保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴。

在本文中，规定填充有医用材料或制品的容器为填充有导管润滑剂的活塞注射器，优选为一次性活塞注射器，优选由塑料制成。

根据本发明特别优选的实施方式，该容器为注射器，更特别是活塞注射器，具有中空圆柱基体的注射器，其在一端具有用于保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴，并且包含可以在圆柱基体的腔体内在平行于圆柱基体延伸的方向上移动的活塞，圆柱基体的腔体填充有医用材料或制品，更特别是液体和/或可流动医用材料或制品，并且喷嘴任选地被密封和/或阻塞。

在此，在本发明范围内如果气体在注射器腔体内的比例或体积被最小化，或者如果注射器为真空的，那么其为有利的。气体在热灭菌期间膨胀并由此在容器内壁上或者在材料或制品上产生压力。因此，该容器、特别是注射器被有利地填充，从而使得保留在容器、更特别是注射器的腔体内的气体和/或气泡的膨胀或者体积在填充期间被最小化，更特别是优选使得没有气体和/或气泡保留在容器腔体内，更特别是注射器内。

举例说明，保留在注射器腔体内的气体体积可以通过最优化基体和活塞的几何构型被最小化以使得活塞在未填充状态下填充基体腔体至最大可能的程度。

在本发明范围内，如果注射器通过喷嘴而被填充，并且由注射器的圆柱基体与可移动活塞所包围的体积在填充开始时被最小化并通过沿着同时填充有材料或制品的基体的轴线移动活塞而被膨胀至所期望的量，那么其为有利的。这可以特别平均并均一地实现注射器主体的填充，其还节约了原料。在此，注射器可以通过将材料或制品挤压至注射器腔体或者通过将拉力施加至注射器活塞而被填充。然而，作为可替换的，注射器还可以通过活塞开口侧而被填充，所述开口侧位于注射器喷嘴的相对侧；这种填充应当在减压下实施从而避免进入空气。

此外，注射器的喷嘴可以提供为刚性的、更特别是耐压的闭合件。这意味着喷嘴的闭合，任选地通过支撑压力支撑来抵消材料或制品的膨胀。

然而，规定还可以替换的是，注射器的喷嘴提供为弹性闭合件。这样的弹性闭合件允许材料或制品在界定的范围内膨胀，并且由此相对于喷嘴的刚性闭合件的情况来说，可以应用明显降低的支撑压力。此外，弹性闭合件的特定实施方式可以确保压力降低，即弹性闭合件在这种实施方式中允许喷嘴的轻微开启从而降低压力。举例说明，这意味着可能位于注射器腔体内的保留气体体积可以膨胀。然而，在所有弹性闭合件的实施方式中，必须要确保材料或制品在任何时候都不会从容器、更特别是注射器中逸出，无论是在灭菌期间还是在存储期间。此外，这样的弹性闭合件不会引起再次污染的风险提高或者容器的寿命降低，例如由于湿气或溶剂的出口。

关于本发明该方面更加详细的细节，可以参考前述涉及本发明方法的解释，该解释也同样适用于根据本发明的容器来。

最后，根据本发明的第三方面，并且相应地本发明的另一个目的在于包装，更特别是根据上述方法灭菌的包装，如上所述的，其包含填充有医用材料或制品的无菌容器、更特别是注射器。

关于本发明该方面更加详细的细节，可以参考前述涉及本发明方法和根据本发明容器的解释，该解释同样适用于根据本发明的包装。

本发明其它的实施方式、改进和变形是本领域技术人员在阅读了本说明书之后容易鉴别和实施的，而不会令所述的本领域技术人员脱离本发明保护范围。

本发明基于下述典型的实施例而被例证；然而，其并不意图以任何方式限制本发明。

具体实施方式

97个15ml一次性塑料注射器在无菌条件下分别填充11ml的导管润滑剂，随机选择10个被至少10⁶嗜热脂肪土芽孢杆菌的孢子所污染的试样。注射器喷嘴分别由闭合盖所密闭，并且随机选择的实际负载微生物的20个其它的注射器在实施该方法之前即被确定，在所有的20个体系中都能够检测微生物的感染。

注射器随后被结合至罩板包装，其背侧由可渗透蒸汽的无菌纸构成。

填充有导管润滑剂的三个其它的注射器装备有连续测量导管润滑剂温度并将数据发送至中央处理器以控制灭菌方法的温度传感器。这样的三个试样也被相继地罩板包装。

总共100个试样现在被引入至无菌装置中并经历由加热方法步骤、灭菌方法步骤和冷却方法步骤组成的灭菌方法。

在该方法开始时，存在于灭菌装置中的环境由灭菌环境置换，同时通过首先施加分级的亚大气真空来加热，即灭菌装置被重复地抽空至1巴的负压（-1巴的相对压力），并且随后压力通过吹入蒸汽而恢复至近环境压力。由蒸汽/空气混合物构成的灭菌环境随后由交替吹入的蒸汽和压缩空气产生，并形成123℃的温度和2.3巴的相对压力。

灭菌装置中环境的压力和温度在整个方法期间均被确立。同时，灭菌物体的温度还使用分别装备有温度传感器的三个参考试样来确定。

在补偿时间过后，实际的灭菌方法步骤在120℃的参考试样温度下开始。灭菌环境的温度在123℃下保持10分钟，相对压力为2.3巴。

10分钟后，灭菌装置中的压力通过吹入单独的压缩空气由0.2巴增加至0.5巴，因此，蒸汽的冷凝被增加或加速，并且相应的提高了蒸汽中能量的应用。

灭菌方法步骤阶段在加压下被保持总共3分钟，其间，可以降低灭菌环境的温度，但不降低灭菌物体的温度。因此，实际的灭菌方法步骤持续了13分钟的时间。

多阶段冷却方法步骤在灭菌方法步骤之后。灭菌装置中的环境温度在三阶段过程中被首先冷却至约40℃，而灭菌装置内的压力通过支撑压力一直保持恒定并且约为2.6巴（相对压力）。在该期间，灭菌物体的温度降低至约80℃。该冷却过程之后为多阶段干燥过程，灭菌装置内的环境温度在其间被重复地提高，并且灭菌装置内的压力被同时降低从而将冷凝的水返回至气相。压力相应地再次被提高以抵消注射器内导管润滑剂的膨胀。

重复该步骤直至在灭菌装置内不再存在冷凝水。

灭菌装置内的压力通过压缩空气相应地再次被设定为约2巴的相对压力，使灭菌装置通风并开启灭菌装置。

罩板包装和注射器由于机械损坏或导管润滑剂的泄漏而被相继地检测。然而，所有的试样均为无暇的条件。

该97个罩板包装的注射器在无菌条件下被相继地打开，并且无论是注射器还是导管润滑剂和罩板包装，均进行关于微生物的检测。其并不能够在任意试样中检测到微生物的污染，甚至是在10个添加嗜热脂肪土芽孢杆菌的孢子的试样中也是不能的。

13分钟如上所述方法的灭菌方法步骤确定的其它试验相应于18分钟标准条件的灭菌，即根据本发明所实施的方法具有18的F₀值。

出于对比的目的，实施类似于根据本发明方法的试验，其中，仅无菌相被分散的过程中负载有额外的压力。由此实施的灭菌方法可以确立15.5的F₀值。此外，仍能够繁殖的孢子能够在两个被嗜热脂肪土芽孢杆菌的孢子污染的试样中监测到。

根据本发明的如上所述的方法和对比方法与标准饱和蒸汽方法在以下的表1中进行比对。

表1：

¹每定义 ²在第二阶段中负载压力之后

可以看出，根据本发明的方法可以在更短的时间内实现明显更好的微生物减少。因此，根据本发明的方法允许以简单和有效的方式改进包含在蒸汽中的能量的使用。

Claims

1.一种热灭菌特别是填充有医用材料或制品的容器的方法，所述方法包含灭菌方法步骤，其中热灭菌特别地在存在包含蒸汽的灭菌环境、在至少100℃的温度和提高的压力下对填充有医用材料或制品的容器实施，

其特征在于灭菌方法步骤至少包含第一方法阶段和第一方法阶段之后的第二方法阶段，第一和第二方法阶段在彼此不同的压力下实施，第二方法阶段中的压力相对于第一方法阶段中的压力要高。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加热方法步骤在灭菌方法步骤之前和/或冷却方法步骤在灭菌方法步骤之后。

3.热灭菌特别是填充有医用材料或制品的容器的方法，更特别是根据权利要求1或2所述的方法，所述方法包含

（a）任选地加热方法步骤；随后

（b）灭菌方法步骤，其中热灭菌特别地在存在包含蒸汽的灭菌环境、在至少100℃的温度和提高的压力下对填充有医用材料或制品的容器实施；随后

（c）任选地冷却方法步骤，

其特征在于灭菌方法步骤（b）至少包含第一方法阶段和第一方法阶段之后的第二方法阶段，第一和第二方法阶段在彼此不同的压力下实施，第二方法阶段中的压力相对于第一方法阶段中的压力要高。

4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌方法步骤在存在包含纯蒸汽的环境下实施和/或作为饱和蒸汽方法来实施，或者灭菌方法步骤在蒸汽/气体混合物、更特别是蒸汽与氮气和/或氧气和/或惰性气体的混合物、优选蒸汽/空气混合物的存在下实施。

5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法在密闭的灭菌装置中实施，更特别是在气密密封的压力容器中实施，优选在高压装置（高压釜）中实施。

6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌环境通过将蒸汽和/或蒸汽/压缩空气混合物、优选蒸汽/压缩空气混合物注射至灭菌装置中而产生。

7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌环境通过将已经预混合的蒸汽/压缩空气混合物注射至灭菌装置中和/或通过将蒸汽和压缩空气分别注射至灭菌装置中而产生。

8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于蒸汽由蒸馏水和/或脱矿物质水产生，和/或压缩空气由无菌空气产生，特别地，空气通过流过过滤器被净化和/或无菌化。

9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于实施灭菌方法步骤的温度范围为100至180℃，更特别是100至150℃，优选为105至145℃，特别优选为105至140℃，非常特别优选为110至135℃，甚至更优选为110至130℃。

10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于实施灭菌方法步骤的时间为0.1至600分钟，更特别是0.5至300分钟，优选为1至100分钟，更优选为2至60分钟，特别优选为3至45分钟，甚至更优选为4至30分钟，非常特别优选为5至20分钟，最优选为5至15分钟。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于20至95%、更特别是40至90%、优选为50至85%、特别优选为60至80%的灭菌方法步骤持续时间被分配给灭菌方法步骤的第一方法阶段，和/或5至80%、更特别是10至60%、优选15至50%、特别优选为20至40%的灭菌方法步骤持续时间被分配给灭菌方法步骤的第二方法阶段。

12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于实施灭菌方法步骤的相对压力范围为0.05至10巴、更特别是0.1至4巴、优选为0.5至3.5巴、特别优选为1至3.25巴、甚至更优选为1.5至3巴、非常特别优选为2至2.8巴。

13.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于实施灭菌方法步骤的绝对压力范围为1.05至11巴、更特别是1.1至5巴、优选为1.5至4.5巴、特别优选为2至4.25巴、甚至更优选为2.5至4巴、非常特别优选为3至3.8巴。

14.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌方法步骤开始时的相对压力值设定为至少为1巴、更特别是至少1.2巴、优选至少1.5巴、更优选至少2巴。

15.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌方法步骤开始时的绝对压力值设定为至少为2巴、更特别是至少2.2巴、优选至少2.5巴、更优选至少3巴。

16.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在灭菌方法步骤期间，相对压力值超过1巴、更特别是1.2巴、优选1.5巴、更优选2巴，至少持续一定的时间，更特别是至少10%、更特别是至少20%、优选至少30%、特别优选至少40%、非常特别优选至少50%的灭菌方法步骤总体时间，并且最优选持续灭菌方法步骤的整个时间。

17.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在灭菌方法步骤期间，绝对压力值超过2巴、更特别是2.2巴、优选2.5巴、更优选3巴，至少持续一定的时间，更特别是至少10%、更特别是至少20%、优选至少30%、特别优选至少40%、非常特别优选至少50%的灭菌方法步骤总体时间，并且最优选持续灭菌方法步骤的整个时间。

18.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于相对压力从灭菌方法步骤的第一方法阶段至第二方法阶段提高至少0.01巴、更特别是至少0.05巴、优选至少0.1巴、更优选至少0.15巴、特别优选至少0.2巴、非常特别优选至少0.25巴。

19.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于相对压力从灭菌方法步骤的第一方法阶段至第二方法阶段的提高范围为0.01至2巴、更特别是0.05至1巴、优选为0.1至0.75巴、更优选为0.15至0.5巴、甚至更优选为0.2至0.4巴。

20.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌方法步骤的第一方法阶段和第二方法阶段之间提高的压力是由引入气体、更特别是空气、优选压缩空气引起的。

21.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于灭菌方法步骤包含2至10个方法阶段，其中至少2个方法阶段在不同的压力下实施。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于在后方法阶段的压力比在先方法阶段的压力要高。

23.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于至少在灭菌方法步骤期间、优选在整个方法持续期间，所述方法通过测量和调节压力和/或温度、优选压力和温度、更特别是灭菌环境的压力和温度以及任选地位于灭菌装置内至少一个参考试样的温度、更特别是位于灭菌装置内多个参考试样的温度被控制和/或监测。

24.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于至少在灭菌方法步骤期间、优选在整个方法持续期间，压力和/或温度、优选压力和温度、更特别是灭菌环境的压力和温度以及任选地位于灭菌装置内至少一个参考试样的温度、更特别是位于灭菌装置内多个参考试样的温度被测定并任选地设定为特别是预设定的数值。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于压力和温度数据被用于至少监测和/或控制灭菌方法步骤，优选整个方法。

26.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述方法以与标准饱和蒸汽方法同等的方法和/或相当于标准饱和蒸汽方法的形式来实施，和/或所述方法以过杀灭方法的形式来实施，和/或所述方法以特定产品的方式来实施，考虑到所期望的和/或实验确定的微生物数量和/或微生物种类。

27.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在加热方法步骤期间，灭菌装置内的环境压力和/或温度、更特别是压力和温度被改变，更特别是被提高，更特别是以连续的和/或不连续的方式来改变。

28.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于加热方法步骤被细分为至少2个方法阶段，优选为2至10个方法阶段，并且灭菌装置中的在后方法阶段的压力比直接在先方法阶段的压力更特别是通过排空而有所降低，或者更特别是通过引入蒸汽和/或气体、更特别是压缩空气而有所增加。

29.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在灭菌方法步骤的第一方法阶段中所使用的灭菌环境在加热方法步骤期间产生。

30.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在冷却方法步骤期间，填充有医用材料或制品的容器被冷却并干燥，和/或在冷却方法步骤期间，灭菌装置内的环境压力和/或温度、更特别是压力和温度被改变，更特别是被降低，更特别是以连续的和/或不连续的方式来改变。

31.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于冷却方法步骤被细分为至少2个方法阶段，优选为2至10个方法阶段。

32.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在冷却方法步骤期间，提高的压力、更特别是至少暂时地施加支撑压力，从而优选抵消存在于填充有医用材料或制品的容器内的压力。

33.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于医用材料或制品为液体和/或可流动的，和/或所述医用材料或制品为医药、药物或医用产品，更特别是润滑剂，优选为导管润滑剂。

34.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述容器为医用容器，更特别是安瓿瓶、管或者医疗器械，更特别是导管或注射器，优选为波纹式注射器或者活塞注射器，更优选为活塞注射器。

35.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述容器为活塞注射器，更特别是一次性活塞注射器，优选由塑料制得，更优选的活塞注射器具有圆柱腔体或基体，在一端具有保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴。

36.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于填充有医用材料或制品的容器为填充有导管润滑剂的活塞注射器，优选为一次性活塞注射器，优选由塑料或者包含玻璃的材料构成。

37.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于多个填充有医用材料或制品的容器被同时灭菌，更特别地，其中，在该方法期间，多个容器在载体上结合在一起或者相互结合形成一个单元。

38.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于填充有医用材料或制品的容器被引入至紧密密闭的和/或密封的包装中，更特别是准备好的包装，至少部分包装设计为至少是对蒸汽可渗透的，更特别是对蒸汽和/或气体可渗透的，更特别的是包装被灭菌至相同的程度。

39.填充有医用材料或制品的容器，所述容器根据前述权利要求任一项所述的方法灭菌。

40.根据权利要求39所述的容器，其特征在于所述容器为医用容器，更特别是安瓿瓶、管或者医疗器械，更特别是导管或者注射器，优选为波纹式注射器或活塞注射器，优选为活塞注射器。

41.根据权利要求39或40所述的容器，其特征在于所述容器为活塞注射器，更特别是一次性活塞注射器，优选由塑料制得，更优选的活塞注射器具有圆柱腔体或者基体，在一端具有用于保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴。

42.根据权利要求39至41任一项所述的容器，其特征在于填充有医用材料或制品的容器为填充有导管润滑剂的活塞注射器，优选为一次性活塞注射器，优选由塑料或包含玻璃的材料制得。

43.根据前述权利要求任一项所述的容器，其特征在于所述容器为注射器、更特别是活塞注射器，所述注射器具有中空圆柱基体，其在一端具有用于保持活塞的开口并且在相对的一端具有喷嘴，并且包含在圆柱基体的腔体内可以平行于圆柱基体的延伸方向移动的活塞，圆柱基体的腔体填充有医用材料或制品，更特别是液体和/或可流动的医用材料或制品，并且喷嘴任选地被密封和/或阻塞。

44.一种包装，更特别是根据前述权利要求任一项所述的方法灭菌的包装，包含根据前述权利要求任一项所述的填充有医用材料或制品的无菌容器，更特别是注射器。