CN103483291A - 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其结构如下所示：R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；其前提条件是：R1～R17不同时为氢。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。
X为H或
或
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸酯盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。（相关报道参见：Pettit G. R., et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697; Tron G.C., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(11), 3033）
4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物；所制备的化合物在细胞水平体外抗肿瘤活性测试和动物体内抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：
其中
X为H或 或
R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：
其中
X为H或
或；
R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：
其中
X为H或
或
；
R1～R10各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：
其中
X为H或
或
；
R1～R10各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或苄基氧基；
R15～R17各自独立地为氢、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：其中R15～R17各自独立地为氢、氯原子、甲氧基、硝基、甲基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明特别还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：其中R11～R14各自独立地为氢、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氟原子、氯原子、溴原子。
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物2
2-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物3
2-(4-氯苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物4
2-(4-甲基苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑
化合物5
2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基)-1,3-硒唑
化合物6
2-苄基-4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑
化合物7
2-(3-硝基苯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物8
2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物9
2-苄基-4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物10
2-苄基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物11
2-苄基-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物12
2-苄基-4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)- 1,3-硒唑
化合物13
2-苄基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物14
2-苯甲酰基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物15
2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物16
2-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物17
2-(4-甲基苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑
化合物18
2-苯甲酰基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物19
2-苯甲酰基-4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑
化合物20
2-(3-硝基苯甲酰基)-4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物21
2-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物22
2-苯甲酰基-4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物23
2-苯甲酰基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物24
2-苯甲酰基-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物25
2-苯甲酰基-4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)- 1,3-硒唑
化合物26
2-苯甲酰基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物27
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物28
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物29
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物30
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物31
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-二甲基氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物32
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物33
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑
化合物34
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物35
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-甲基氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物36
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-二甲基氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物37
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-乙酰氨基苯基)-1,3-硒唑
化合物38
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑
化合物39
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物40
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1,3-硒唑
化合物41
4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑
化合物42
4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-氨基)-1,3-硒唑
化合物43
4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物44
4-(4-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物45
4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物46
4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物47
4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物48
4-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物49
4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物50
4-(3-溴-4-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
化合物51
4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)- 1,3-硒唑
化合物52
4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑
本发明的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物按照以下反应路线合成得到：
将2-溴-1,2-二芳基乙酮与2-芳基硒代乙酰胺加入乙醇中，回流1 h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除有机溶剂，经柱层析分离纯化得到2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物，收率为60%～70%。
其中，R1～R17中含有氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为硫酸亚铁/氨水体系；
R1～R17中含有烷基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经烷基化反应制备，烷化剂为烷基卤代物；
R1～R17中含有酰基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经酰基化反应制备，酰化剂为酸酐或酰氯；
R1～R17中含有羟基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为三氯化铝。
本发明的2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
将2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物溶于乙腈，加入过氧叔丁醇，回流12 h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，用柱层析分离纯化得到2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物，收率为65～75%。
其中，R1～R17中含有氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为硫酸亚铁/氨水体系；
R1～R17中含有烷基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经烷基化反应制备，烷化剂为烷基卤代物；
R1～R17中含有酰基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经酰基化反应制备，酰化剂为酸酐或酰氯；
R1～R17中含有羟基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为三氯化铝。
本发明的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
将2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物与NaOH加入甲醇中，回流反应10个小时；反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离纯化得到4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物，收率70%～80%。
其中，R1～R17中含有氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为硫酸亚铁/氨水体系；
R1～R17中含有烷基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经烷基化反应制备，烷化剂为烷基卤代物；
R1～R17中含有酰基氨基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经酰基化反应制备，酰化剂为酸酐或酰氯；
R1～R17中含有羟基的2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物可由相应的R1～R17中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为三氯化铝。
本发明所提供的4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物制备方法简单可行，收率很好。
4,5-二芳基-1,3-硒唑类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物1）的制备
将2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙酮（0.1 g, 0.24 mmol）与硒代苯乙酰胺（0.05 g, 0.24 mmol）同时投入10 mL乙醇中，回流1 h；将反应液倒入30 mL水中，用乙酸乙酯萃取有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物1，收率为66.0%；MS (ESI): [M+H]+=511, [M+Na]+=533。
实施例2：2-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物2）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2，收率为65.1%；MS (ESI): [M+H]+=631, [M+Na]+=653。
实施例3：2-(4-氯苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物3）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物3，收率为62.5%；MS (ESI): [M+H]+=589, [M+Na]+=611。
实施例4：2-(4-甲基苯甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑（化合物4）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物4，收率为68.5%；MS (ESI): [M+H]+=530, [M+Na]+=552。
实施例5：2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基)-1,3-硒唑（化合物5）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5，收率为63.2%；MS (ESI): [M+H]+=650, [M+Na]+=672。
实施例6：2-苄基-4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑（化合物6）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6，收率为61.5%；MS (ESI): [M+H]+=509, [M+Na]+=531。
实施例7：2-(3-硝基苯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物7）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7，收率为66.5%；MS (ESI): [M+H]+=617, [M+Na]+=639。
实施例8：2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物8）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率为69.6%；MS (ESI): [M+H]+=496, [M+Na]+=518。
实施例9：2-苄基-4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物9）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9，收率为68.7%；MS (ESI): [M+H]+=510, [M+Na]+=532。
实施例10：2-苄基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物10）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物10，收率为65.4%；MS (ESI): [M+H]+=602, [M+Na]+=624。
实施例11：2-苄基-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物11）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物11，收率为63.2%；MS (ESI): [M+H]+=650, [M+Na]+=673。
实施例12：2-苄基-4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物12）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物12，收率为61.3%；MS (ESI): [M+H]+=516, [M+Na]+=538。
实施例13：2-苄基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物13）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物13，收率为64.7%；MS (ESI): [M+H]+=553, [M+Na]+=574。
实施例14：2-苯甲酰基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物14）的制备
将2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑（0.14 g, 0.27 mmol）溶于14 L乙腈后注入过氧叔丁醇（0.08 mL, 0.81 mmol），回流12 h；将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物14，收率为69.5%；MS (ESI): [M+H]+=525, [M+Na]+=547。
实施例15：2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物15）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物15，收率为71.5%；MS (ESI): [M+H]+=645, [M+Na]+=667。
实施例16：2-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物16）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物16，收率为73.2%；MS (ESI): [M+H]+=603, [M+Na]+=625。
实施例17：2-(4-甲基苯甲酰基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑（化合物17）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物17，收率为70.3%；MS (ESI): [M+H]+=544, [M+Na]+=566。
实施例18：2-苯甲酰基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物18）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物18，收率为71.7%；MS (ESI): [M+H]+=664, [M+Na]+=686。
实施例19：2-苯甲酰基-4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑（化合物19）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物19，收率为68.4%；MS (ESI): [M+H]+=523, [M+Na]+=545。
实施例20：2-(3-硝基苯甲酰基)-4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物20）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物20，收率为74.6%；MS (ESI): [M+H]+=631, [M+Na]+=653。
实施例21：2-苯甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物21）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物21，收率为72.5%；MS (ESI): [M+H]+=510, [M+Na]+=532。
实施例22：2-苯甲酰基-4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物22）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物22，收率为71.3%；MS (ESI): [M+H]+=524, [M+Na]+=546。
实施例23：2-苯甲酰基-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物23）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物23，收率为73.9%；MS (ESI): [M+H]+=616, [M+Na]+=638。
实施例24：2-苯甲酰基-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物24）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物24，收率为70.1%；MS (ESI): [M+H]+=664, [M+Na]+=686。
实施例25：2-苯甲酰基-4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物25）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物25，收率为72.0%；MS (ESI): [M+H]+=530, [M+Na]+=552。
实施例26：2-苯甲酰基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物26）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例14相同的方法制备化合物26，收率为74.3%；MS (ESI): [M+H]+=567, [M+Na]+=589。
实施例27：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物27）的制备
先后将2-苯甲酰基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,3-硒唑（0.2 g, 0.38 mmol）与0.24 g的NaOH，投入10 mL的甲醇中，回流反应10小时；反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层。使用旋转蒸发仪蒸干溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物27，收率为71.2%; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.67 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.69 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8.72 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.72 Hz), 9.96 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=421, [M+Na]+=443。
实施例28：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物28）的制备
将化合物27（0.06 g, 0.14 mmol）、硫酸亚铁（0.4 g, 1.43 mmol）加入到10 mL水中，然后加入4 mL氨水，回流0.5 h；趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并用乙酸乙酯萃取滤液，无水硫酸钠干燥有机层；减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物28，收率为70.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (6H, s), 3.85 (3H, s), 6.63 (2H, d, J=8.46 Hz), 6.82 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.46 Hz), 9.78 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=391, [M+Na]+=413。
实施例29：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物29）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物29，收率为75.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.72 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.71 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.71 Hz, J=2.31 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.31 Hz), 9.88 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=451, [M+Na]+=473。
实施例30：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物30）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例28相同的方法，用化合物29制备化合物30，收率为77.2%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72 (3H, s), 6.84 (2H, s), 9.80 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=421, [M+Na]+=443。
实施例31：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-二甲基氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物31）的制备
将化合物30（0.04 g, 0.10 mmol）溶于DMF中，加入碘甲烷（0.015 mL, 0.25 mmol），60℃下搅拌24 h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物31，收率为82.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (6H, s), 3.67 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.78 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.16 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.47 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.16 Hz, J=1.47 Hz), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=449, [M+Na]+=471。
实施例32：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物32）的制备
将化合物30（0.08 g, 0.19 mmol）溶于10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（0.027 mL, 0.19 mmol），再加入乙酰氯（0.013 mL, 0.19 mmol），常温搅拌0.5 h；将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物32，收率为87.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 3.68 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.79 (3H, d), 6.96 (1H, dd, J=8.46 Hz, J=1.96 Hz), 7.74 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=1.96 Hz), 9.83 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=463, [M+Na]+=485。
实施例33：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1,3-硒唑（化合物33）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物33，收率为79.0%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J=6.88 Hz), 3.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.20 (2H, m, J=6.88 Hz), 6.72 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.69 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.69 Hz, J=2.33 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.33 Hz), 9.89 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=465, [M+Na]+=487。
实施例34：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物34）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例28相同的方法制备化合物34，收率为73.3%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J=7.07 Hz), 3.69 (6H, s), 3.85 (3H, s), 4.07 (2H, m, J=6.91 Hz), 6.72 (3H, d), 6.84 (2H, s), 9.80 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=435, [M+Na]+=457。
实施例35：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-甲氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物35）的制备
将化合物34（0.09 g, 0.21 mmol）溶于DMF中，加入碘甲烷（0.013 mL, 0.21 mmol），60℃下搅拌反应24h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸除溶剂后，经柱层析分离纯化得到化合物35，收率为75.1%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J=6.88 Hz), 2.74 (3H, s), 3.69 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.06 (2H, m, J=6.88 Hz), 6.54 (1H, s), 6.66 (2H, t), 6.85 (2H, s), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=449, [M+Na]+=471。
实施例36：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-二甲氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物36）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例31相同的方法，用化合物34制备化合物36，收率为79.2%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J=7.01 Hz), 2.69 (6H, s), 3.67 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.10 (2H, m, J=7.01 Hz), 6.78 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.01 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.01 Hz, J=2.1 Hz), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=463, [M+Na]+=485。
实施例37：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-乙氧基-3-乙酰氨基苯基)-1,3-硒唑（化合物37）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例32相同的方法制备化合物37，收率为81.0%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J=6.87 Hz), 2.21 (3H, s), 3.68 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, m, J=6.99 Hz), 6.77 (3H, d), 6.93 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.82 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=477, [M+Na]+=499。
实施例38：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-1,3-硒唑（化合物38）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物38，收率为77.6%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54 (6H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J=8.45 Hz, J=1.69 Hz), 7.50 (2H, m), 7.79 (3H, m), 7.91 (1H, s), 9.89 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=426, [M+Na]+=448。
实施例39：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物39）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物39，收率为78.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (6H, s), 3.84 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.75 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.41 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.41 Hz, J=2.27 Hz), 7.39 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=2.27 Hz), 9.83 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=560, [M+Na]+=582。
实施例40：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1,3-硒唑（化合物40）的制备
将化合物39（0.05 g, 0.09 mmol）溶于10 mL二氯甲烷，冰浴搅拌下加入6当量的三氯化铝（0.07 g, 0.54 mmol），反应1 h；将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物40，收率为71.7%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (6H, s), 3.85 (3H, s), 6.76 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.37 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.37 Hz, J=2.21 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.21 Hz), 9.85 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=469, [M+Na]+=491。
实施例41：4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-硝基)-1,3-硒唑（化合物41）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物41，收率为75.0%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J=7.02 Hz), 4.19 (2H, m, J=7.02 Hz), 5.96 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=7.95 Hz), 6.94 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.70 Hz), 7.41 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=2.24 Hz), 9.85 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=419, [M+Na]+=441。
实施例42：4-(苯并[1,3]-二氧唑-5-基)-5-(4-乙氧基-3-氨基)-1,3-硒唑（化合物42）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例28相同的方法，用化合物41制备化合物42，收率为77.3%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J=6.95 Hz), 4.07 (2H, m, J=6.95 Hz), 5.93 (2H, s), 6.70 (4H, m), 7.05 (2H, m), 9.75 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=389, [M+Na]+=411。
实施例43：4-(4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物43）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物43，收率为74%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.52 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.79 Hz), 7.36 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=8.79 Hz), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=482 , [M+Na]+=504。
实施例44：4-(4-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物44）的制备
将化合物43（0.08 g, 0.16 mmol）溶于10 mL二氯甲烷中，冰浴搅拌下加入6当量的三氯化铝（0.13 g, 0.99 mmol），反应1 h；将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物44，收率为78.5%； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.52 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.75 Hz), 9.83 (1H, s)； MS (ESI): [M+H]+=392, [M+Na]+=414。
实施例45：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物45）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物45，收率为76.8%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.54 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.77 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.77 Hz), 9.82 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=406, [M+Na]+=428。
实施例46：4-(4-乙氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物46）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物46，收率为75.5%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J=6.93 Hz), 3.71 (6H, s), 3.87 (2H, s), 4.03 (2H, m, J=6.93 Hz), 6.54 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.51 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.51 Hz), 9.82 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=420, [M+Na]+=442。
实施例47：4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物47）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物47，收率为77.4%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.42 Hz), 7.16 (2H, m), 7.33 (5H, m), 9.82 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=512, [M+Na]+=534。
实施例48：4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物48）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例44相同的方法，用化合物47制备化合物48，收率为80.6%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.55 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.31 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.31 Hz, J=1.99 Hz), 7.16 (1H, d, J=1.99 Hz), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=422, [M+Na]+=446。
实施例49：4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物49）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物49，收率为75.3%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.68 Hz), 7.39 (6H, m), 7.87 (1H, d, J=1.49 Hz), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=559, [M+Na]+=581。
实施例50：4-(3-溴-4-羟基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物50）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例44相同的方法用化合物49制备化合物50，收率为82.7%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.54 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.38 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.38 Hz, J=1.90 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.90 Hz), 9.85 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=469, [M+Na]+=491。
实施例51：4-(萘-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物51）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物51，收率为78.8%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.62 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.56 (2H, s), 7.44 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.57 Hz, J=1.54 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.57 Hz), 7.78 (2H, m), 8.16 (1H, s), 9.90 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=426, [M+Na]+=448。
实施例52：4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-硒唑（化合物52）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例27相同的方法制备化合物52，收率为78.1%；1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.55 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.65 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.65 Hz), 7.67 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.81 (1H, s)；MS (ESI): [M+H]+=463, [M+Na]+=485。
实施例53：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，以CA-4和临床常用的抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin）为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐（MTT）还原法
细胞株：人胃腺癌细胞株SGC-7901 cell line
作用时间：72小时
各化合物10 μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率（%）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐（MTT）还原法
细胞株：人口腔表皮样癌细胞株 KB cell line
作用时间：72小时
各化合物10 μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率（%）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐（MTT）还原法
细胞株：人纤维肉瘤细胞株HT-1080 cell line
作用时间：72小时
各化合物10 μg/mL剂量下对肿瘤生长的抑制率（%）见表-1。
实施例54：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物30和化合物34进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶（Fluorouracil）。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率=[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重) /(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
实施例55：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试
选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物30和化合物34进行了动物体内急性毒性测试。
选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物30、化合物34各500 mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常。腹腔给药的LD50值大于500 mg/kg。
Claims (12)
1.4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：为通式Ⅰ的衍生物，
Ⅰ
其中：
X为H或或
；
R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：通式Ⅰ的衍生物中，
X为H或
或；
R1～R10、R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
3.根据权利要求2所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：通式Ⅰ的衍生物中，
X为H或
或
；
R1～R10各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
R15～R17各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
4.根据权利要求3所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：通式Ⅰ的衍生物中，
X为H或
或
；
R1～R10各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基或苄基氧基；或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR11=CR12-CR13=CR14-从而构成六元环，其中，R11～R14各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或苄基氧基；
R15～R17各自独立地为氢、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或苄基氧基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：R15～R17各自独立地为氢、氯原子、甲氧基、硝基、甲基；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：R11～R14各自独立地为氢、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氟原子、氯原子、溴原子；
其前提条件是：
R1～R17不同时为氢。
7.根据权利要求1～6中任何一项所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：
该类化合物还包括4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物形成的在药学上可接受的盐及其水合物。
8.根据权利要求7所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物，其特征在于：
所形成的在药学上可接受的无毒盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
9.根据权利要求8所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物其特征在于：其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
10.一种如权利要求1所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物的制备方法，其特征在于：2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物的制备方法如下：
将2-溴-1,2-二芳基乙酮与2-芳基硒代乙酰胺加入乙醇中，回流1 h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除有机溶剂，经柱层析分离纯化得到2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物；
2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物的制备方法如下：
将2-芳甲基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物溶于乙腈，加入过氧叔丁醇，回流12 h；将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，用柱层析分离纯化得到2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物；
4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物的制备方法如下：
将2-芳甲酰基-4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物与NaOH加入甲醇中，回流反应10个小时；反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离纯化得到4,5-二芳基-1,3-硒唑化合物。
11.根据权利要求10所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物的制备方法，其特征在于：
R1～R17中含有氨基的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可由相应的R1～R17中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为硫酸亚铁/氨水体系；
R1～R17中含有烷基氨基的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经烷基化反应制备，烷化剂为烷基卤代物；
R1～R17中含有酰基氨基的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可由相应的R1～R17中含有氨基的化合物经酰基化反应制备，酰化剂为酸酐或酰氯；
R1～R17中含有羟基的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物可由相应的R1～R17中含有苄氧基的化合物经去苄基化反应制备，去苄基化反应试剂为三氯化铝。
12.权利要求1～6中任何一项所述的4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物或权利要求7所述的可药用的盐及其水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| WO2004106312A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規２－アミノセレナゾリン誘導体およびその使用 |
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