CN103483202B - 一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：1）将对硝基苄醇与丙二酸加入溶剂中，在低温和催化剂存在的情况下进行酯化反应；2）将反应体系的温度升至60～80℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；3）将步骤1）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁加入水中进行反应，反应产物经重结晶、离心分离后干燥，即得。本发明的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，所得中间产物单酸酯的纯度高，可达95%以上；所得对硝基苄醇丙二酸单酯镁收率高，达80%以上，产品溶清度好；原料易得，反应条件温和，操作简便；制备过程中副产物少，生产成本低，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法。
背景技术
随着青霉素和头孢菌素β-内酰胺类抗生素的广泛使用，人体内逐渐产生了此类抗生素的抗体；菌株耐药性也逐渐增强，导致临床用药量不断增大，各种副反应突显。近年来，人们研究的新的β-内酰胺类抗生素多为侧链修饰，该类抗生素虽然对革兰氏阳性菌（包括绿脓肝菌的革兰阴性菌）具有杀菌作用，但是，为避免其在体内被肾脏中的酶分解，该类抗生素和该酶的抑制剂合用时，就会产生影响肾和中枢神经的毒性。
碳青霉烯类抗生素是在头孢菌素类抗生素的基础上开发出的一类新型抗生素。它具有抗菌谱广，不宜产生耐药性，易吸收，效果显著，毒性小等特点。其中具有代表性的美洛培南，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有很好的抗菌作用，包括对青霉素产生耐药性的金黄色葡萄球菌和流感嗜血菌以及经常对其他β-酰胺类抗生素耐药性的细菌，因此，碳青霉烯类抗生素目前已经在临床中得到广泛的应用。但是，目前碳青霉烯类抗生素的制备工艺复杂，所需原料及中间体制备成本较高，产品收率较低，不能满足人们对该种抗生素的需求。镁试剂是碳青霉烯类抗生素生产工艺中不可替代的中间体，提高镁试剂的产品收率，降低镁试剂的生产成本及进行规模化生产，将是解决问题的途径之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，解决了镁试剂制备过程中副产物多、产品收率低、生产成本高的问题。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:1～3的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入溶剂中，在-20～-10℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至60～80℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.5～1:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经重结晶、离心分离后干燥，即得。
步骤1）中所述溶剂为丙酮或苯。
步骤1）中所述催化剂为硫酸和磷酸的混酸。
所述混酸中硫酸与磷酸的摩尔比为1:1。
所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的0.5%～4%。
步骤1）中所述酯化反应的时间为20～60min。酯化反应的时间低于20min，反应不能充分进行，会降低酯化产物的收率；酯化时间超过60min，容易产生副产物，降低酯化产物的纯度。
步骤3）中所述重结晶的温度为75～100℃。室温合成的对硝基苄醇丙二酸单酯镁晶粒比较小，不容易与溶剂分离，加热重结晶使对硝基苄醇丙二酸单酯镁的晶粒变大，既提高了产品的纯度，又降低了分离的难度，有利于工业化生产。如果重结晶的温度低于75℃，晶体不能彻底转化；重结晶的温度升高，产品的溶清度变好，但是温度超过100℃，产率收率会下降，这是因为温度升高造成了羧酸脱解，影响了产品收率。
步骤3）中所述离心分离的转速为20000～25000rpm；所述干燥的温度为110～125℃。
步骤3）中离心分离后还可进行精制。所述精制是对离心分离后的产品进行蒸馏，再对蒸馏所得产物依次进行第二次重结晶和第二次离心分离。精制的目的是减少水分和杂质，进一步提高对硝基苄醇丙二酸单酯镁产品的纯度。
所述精制是以乙醇作带水剂。使用乙醇作带水剂，使用过的乙醇经脱水、蒸馏后可循环使用，节约成本；且不会造成环境污染，达到环保要求。
本发明的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，步骤2）中的晶型转变使对硝基苄醇丙二酸单酯的纯度进一步提高；步骤3）中过量的氯化镁可使反应更彻底，同时氯化镁起盐析作用，降低了对硝基苄醇丙二酸单酯镁在水中的溶解度，但是氯化镁过多则会增加生产成本，造成资源的浪费。
对硝基苄醇丙二酸单酯镁（magnesium mono-p-nitrobenzyl malonate）简称镁试剂，是碳青霉烯（carbaoeben）类抗生素母核合成的最重要的单体之一。碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南等具有很强的抗菌活性，超广的抗菌谱，并对β-内酰胺稳定。像美罗培南、比阿培南可单独给药，肾毒性几乎为零，并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作。碳青霉烯类抗生素品种具有相同的母体：手性的1β-甲基碳青霉烯双环体系，而对硝基苄醇丙二酸单酯镁是合成母核最重要的单体之一。
本发明的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，将对硝基苄醇和丙二酸进行低温酯化，酯化产物晶型转变，所得中间产物单酸酯的纯度高，可达95%以上；再与氯化镁进行成盐反应，成盐产物进行重结晶等工艺，所得对硝基苄醇丙二酸单酯镁收率高，达80%以上，产品溶清度好；原料易得，反应条件温和，易于控制，操作简便；制备过程中副产物少，生产成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:1的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入苯中，在-18℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为60min；所述催化剂为硫酸和磷酸的摩尔比为1:1的混酸，所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的0.5%；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至70℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.6:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经85℃重结晶、24000rpm离心分离后，以乙醇作带水剂进行精制，125℃干燥，即得。
实施例2
本实施例的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:1.5的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入丙酮中，在-10℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为50min；所述催化剂为硫酸和磷酸的摩尔比为1:1的混酸，所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的1.5%；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至60℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.5:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经80℃重结晶、20000rpm离心分离后，以乙醇作带水剂进行精制，115℃干燥，即得。
实施例3
本实施例的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:2的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入丙酮中，在-15℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为40min；所述催化剂为硫酸和磷酸的摩尔比为1:1的混酸，所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的2%；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至75℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.8:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经75℃重结晶、23000rpm离心分离后，以乙醇作带水剂进行精制，120℃干燥，即得。
实施例4
本实施例的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:2.5的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入苯中，在-20℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为30min；所述催化剂为硫酸和磷酸的摩尔比为1:1的混酸，所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的3%；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至80℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.9:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经100℃重结晶、25000rpm离心分离后，以乙醇作带水剂进行精制，110℃干燥，即得。
实施例5
本实施例的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:3的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入丙酮中，在-12℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为20min；所述催化剂为硫酸和磷酸的摩尔比为1:1的混酸，所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的4%；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至65℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照1:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经90℃重结晶、22000rpm离心分离后，以乙醇作带水剂进行精制，125℃干燥，即得。
实施例1～5的制备方法的产品收率、纯度和溶清度数据如表1所示。
其中，对比例的制备方法为：按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:1.2的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入甲苯中，在100℃条件和催化剂对甲苯磺酸存在的情况下进行酯化反应，酯化反应的时间为2.5h，得对硝基苄醇丙二酸单酯；将所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照1:1的摩尔比加入四氢呋喃中进行反应，反应产物经离心分离后干燥，即得。
表1实施例1～5的制备方法的产品收率、纯度和溶清度
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例 | |
| 单酸酯纯度（%） | 95 | 96 | 96.5 | 97 | 97 | 65 |
| 镁试剂收率（%） | 82 | 83 | 83 | 80 | 82 | 50 |
| 镁试剂纯度（%） | ≥98 | ≥98 | ≥98 | ≥98 | ≥98 | 75 |
| 镁试剂溶清度 | 溶清 | 溶清 | 溶清 | 溶清 | 溶清 | 浑浊 |
Claims (8)
1.一种对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1）按照对硝基苄醇与丙二酸的摩尔比为1:1～3的比例，将对硝基苄醇与丙二酸加入溶剂中，在-20～-10℃条件和催化剂存在的情况下进行酯化反应，反应时间为20～60min；
2）酯化反应结束后，将反应体系的温度升至60～80℃，使反应产物进行晶型转变，得对硝基苄醇丙二酸单酯；
3）将步骤2）所得对硝基苄醇丙二酸单酯与氯化镁按照0.5～1:1的摩尔比加入水中进行反应，反应产物经重结晶、离心分离后干燥，即得；
步骤1）中所述溶剂为丙酮或苯；
步骤1）中所述酯化反应的时间为20～60min。
2.根据权利要求1所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述催化剂为硫酸和磷酸的混酸。
3.根据权利要求2所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：所述混酸中硫酸与磷酸的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1、2或3所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：所述催化剂的加入量为对硝基苄醇加入质量的0.5%～4%。
5.根据权利要求1所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述重结晶的温度为75～100℃。
6.根据权利要求1所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述离心分离的转速为20000～25000rpm；所述干燥的温度为110～125℃。
7.根据权利要求1所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：步骤3）中离心分离后还可进行精制。
8.根据权利要求7所述的对硝基苄醇丙二酸单酯镁的制备方法，其特征在于：所述精制是以乙醇作带水剂。
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